Um olhar sobre as doenças genéticas Submitted by rau on 26 April

Um olhar sobre as doenças genéticas
Submitted by rau on 26 April 2010
Traduzido por Ana Luísa Carvalho
Sabine Hentze e Martina Muckenthaler descrevem a Lucy Patterson o seu
trabalho – a detecção de doenças genéticas e o aconselhamento de
pacientes potencialmente afectados.
No âmbito da recente série de conferências SET-routesw1 Insight
Lecturesw2, duas cientistas de Heidelberg, na Alemanha, falam do seu
trabalho e experiência na área das doenças genéticas: Sabine Hentze, uma
médica especialista em genética humana e aconselhamento genético, e
Martina Muckenthaler, professora no Centro de Medicina Pediátrica do
Hospital da Universidade de Heidelberg e cujo trabalho incide na
hemocromatose, uma doença hereditária caracterizada pela deposição
excessiva de ferro em vários tecidos.
Imagem cortesia de alex-mit /Stockphoto
As doenças genéticas são causadas por anomalias no ADN de um indivíduo. Estas anomalias podem ser
simples, no caso de uma mutação de um nucleotídeo, ou mais complexas, no caso de remoções ou rearranjos
de parte de um cromossomo ou mesmo cromossomos inteiros.
O nosso ADN está sob influência constante de fatores que podem causar mutações, tais como radiação de
ocorrência natural (para experiências de ensino sobre radiação). Além disso, a cópia de uma sequência
completa de ADN de uma célula durante cada mitose, é um processo que não está isento de erros. Como
resposta, cada célula no nosso corpo mantém um exército de enzimas reparadoras de ADN que
constantemente reparam os danos. No entanto, de vez em quando, algumas mutações escapam ao processo
de reparação e permanecem no ADN.
Se estas mutações ocorrerem em genes importantes podem provocar doenças graves. Uma vez que temos
duas cópias de cada gene (uma proveniente da nossa mãe e outra do nosso pai), as mutações que danificam
apenas uma cópia do gene podem não causar problemas imediatos, pois existe uma cópia saudável.
Na realidade, sem nos apercebermos, todos nós somos portadores de entre cinco e dez genes recessivos
mutados. Apenas as mutações dominantes se manifestarão sob a forma de doença, mesmo que só uma cópia
do gene esteja alterada. No entanto, as mutações recessivas podem tornar-se problemáticas, no caso de tanto
a mãe quanto o pai forem portadores de uma cópia mutante do mesmo gene: existe o risco de herdar ambas
as cópias. Isto pode causar doenças como a fibrose cística ou anemia falciforme.
Quando secções inteiras de cromossomas desaparecem ou são trocadas, ou quando cromossomas inteiros
são duplicados ou removidos, estas aberrações são frequentemente letais e a criança morre antes do
nascimento, ou levam a atraso mental e malformações, em síndromes como o síndrome de Down.
É também possível herdar susceptibilidade aumentada para doenças. Algumas mutações, embora não
causem doenças, podem aumentar dramaticamente o risco de um indivíduo desenvolver uma condição
particular: por exemplo, as mutações herdadas nos genes BRCA1 e BRCA2 levam a um risco aumentado
de cancro da mama.
Análise cromossomal de um indivíduo de sexo feminino. Um dos cromossomas X forma o que se designa de cromossoma em
anel, causando o síndrome de Turner. Imagem cortesia de Sabine Hentze
Parte do trabalho da Sabine é investigar e diagnosticar este tipo de doenças nos seus pacientes: “Uma
situação típica ocorre quando os pais apresentam um filho, dizendo ‘Ele não tem um desenvolvimento
adequado à sua idade. O filho do nosso vizinho, que tem a mesma idade, é muito mais alto e já gatinha. O
nosso não consegue fazer isso’.” Existem várias ferramentas e testes disponíveis, mas no que respeita a um
diagnóstico, a Sabine afirma: “Principalmente, e no centro de tudo estamos nós, os médicos, cuja missão é
observar, ouvir, examinar e avaliar.” Após um cuidado exame clínico, e informados sobre o historial
familiar, a Sabine pode ser já capaz de adivinhar qual será a causa da doença do paciente. O próximo passo é
descobrir qual a mutação, responsável pela doença.
A análise cromossomal foi usada, pela primeira vez, pelo geneticista e pediatra Jérôme Lejeune, que, em
1959, descobriu que as crianças que padeciam de síndrome de Down possuíam uma cópia extra do
cromossomo 21. Mesmo hoje em dia, existem muitas questões que podem ser respondidas usando esta
técnica, mais do que com um teste genético: células extraídas de um paciente são cultivadas em laboratório,
fixadas, preparadas e coradas para que os cromossomas possam ser estudados ao microscópio.
No entanto, algumas doenças são causadas por rearranjos ou omissões
demasiado pequenos para serem detectados por análise cromossomal
convencional, pelo que, em alternativa, é usada uma técnica designada
FISH (fluorescent in situhybridisation; hibridação in situ com sondas
fluorescentes). Pequenas sondas de ADN, marcadas para fluorescência, são
“desenhadas” para hibridarem com sequências específicas na região do
cromossoma que se supõe estar afectado, e, numa amostra dos cromossomas
do paciente, os médicos verificam se e onde ocorre hibridação.
Então, quando é que recorremos a um teste genético? “Eu escolho um, se
suspeitar de uma doença específica, para a qual conhecemos o gene e a
possível mutação”, diz a Sabine.
Técnica de FISH com sondas que
ligam a sequências específicas de
ADN. De notar, a omissão no
cromossoma 22 na amostra à direita.
Esta causa Síndrome de DiGeorge,
caracterizado pela ausência das
glândulas do timo e paratiróides,
resultando em deficiência imunitária,
pequena estatura e malformações na
cara, coração e grandes vasos
Imagem cortesia de John Crolla,
Wellcome Images
A Hemocromatose, a doença na qual a Martina se especializou, é a doença hereditária mais comum no
mundo ocidental, e, em 85-90% dos casos na Europa central, é causada por uma mutação específica no
gene HFE (ver caixa abaixo). Se os pacientes parecem padecer desta doença ou se suspeitam que a sua
família seja portadora, é possível fazer um teste genético, em busca de mutações HFE. O ADN do paciente é
isolado, normalmente a partir de uma amostra de sangue, e os nucleótidos do gene HFE, no qual ocorrem as
mutações pontuais mais comuns, são sequenciados e esta sequência é comparada com a sequência
encontrada em indivíduos saudáveis.
Hemocromatose
A Hemocromatose é a doença hereditária mais comum no mundo ocidental. É uma condição que faz com
que o organismo absorva e armazene no fígado, coração, pâncreas e outros tecidos, quantidades
perigosamente elevadas de ferro da alimentação. Para além de uma pigmentação bronze da pele, esta
condição pode causar falência do fígado, ou coração, ou diabetes, uma vez que os humanos, como quase
todos os animais, não conseguem eliminar o excesso de ferro.
A síntese de novos glóbulos vermelhos ajuda a reduzir o excesso de ferro. Inicialmente, pensava-se que a
doença afectava apenas os homens, tornando-se evidente apenas aos 40-50 anos de idade. No entanto,
sabemos agora que as mulheres também podem ter a doença, mas a perda de sangue devida à menstruação
e gravidez ajuda a aliviar os sintomas, de uma forma natural.
Em 85-90% dos casos na Europa central, a hemocromatose é causada por uma mutação específica no gene
HFE, localizado no cromossoma 6. Pensa-se que surgiu espontaneamente cerca do ano 500 AC num
indivíduo de uma tribo céltica, que habitava o vale do Danúbio, e a partir daí ter-se-á espalhado pela
Europa, e, com os emigrantes, pela América e Austrália. Na Austrália, todos os pacientes são relacionados
com um só emigrante portador da mutação. Uma em cada oito pessoas no mundo ocidental são portadoras
desta mutação, mas uma vez que é recessiva, apenas uma em cada 250 pessoas desenvolverá sintomas de
hemocromatose.
O ferro é um componente essencial da hemoglobina, a molécula
responsável pelo transporte de oxigénio nos glóbulos vermelhos.
Além disso, é um co-factor dos citocromos, proteínas importantes
na obtenção de energia na cadeia respiratória de cada célula. No
passado, verificou-se que a prática de então de usar sanguessugas
para sangramento, aliviava os sintomas da hemocromatose. Na
realidade, esta é a base do tratamento da hemocromatose
atualmente, embora sem as sanguessugas.
Um fígado afectado por hemocromatose (à
direita), comparado com um fígado saudável (à
esquerda). De notar, o excesso de ferro (corado
com azul da Prússia)
Imagens cortesia de Martina Muckenthaler
Investigadores como Martina Muckenthaler pensam que é provável que a mutação HFE se tenha
disseminado tanto porque conferia uma vantagem selectiva: “Historicamente, as mulheres tinham muitos
filhos. As crianças em crescimento e os nascimentos, que causavam grandes perdas de sangue, esgotavam as
reservas de ferro. Além disso, comia-se pouca carne e, uma vez que é aí que se encontra a maior parte do
ferro da nossa dieta, era muito difícil repor as reservas de ferro. E também, no passado, os humanos não
viviam muito tempo, pelo que os sintomas da doença não chegavam a surgir. Isto significa que a mutação no
gene HFE era uma grande vantagem em termos de selecção natural: as pessoas com esta mutação
reproduziam-se com mais sucesso do que as que não tinham a mutação.”
Como é que esta mutação causa acumulação excessiva de ferro? O organismo absorve o ferro no intestino
via uma proteína transportadora especializada. O ferro é então armazenado nas células do fígado ligado a
uma proteína de armazenamento de ferro, a ferritina, até que o organismo dele necessite. Ferro em excesso
pode levar à produção de radicais de oxigénio, danificando as células e levando à sua morte.
Para assegurar que nenhum ferro está em excesso, o fígado detecta quanto ferro está disponível e traduz
esta informação na produção de uma hormona designada hepcidina – quanto mais ferro, mais hepcidina.
No intestino, a hepcidina destrói as proteínas transportadoras de ferro, para que estas não recolham mais
ferro.
A Martina desenvolveu um microarray especial, contendo 500 genes
relacionados com o metabolismo do ferro, usando o ratinho como
organismo modelo. Com este método, o seu grupo de investigação
comparou a actividade genética das células de fígado de ratinhos
saudáveis com as células de fígado de ratinhos modificados para
transportarem a mutação HFE, causadora de hemocromatose em
humanos. Descobriram que com a mutação HFE, a hepcidina não é
A regulação da hepcidina é deficiente nas regulada de forma eficiente, mesmo quando existe ferro suficiente,
pessoas com hemocromatose, causando
levando a uma acumulação de ferro. Através da sua investigação, a
uma acumulação excessiva de ferro nos
Martina e outros procuram agora uma compreensão mais detalhada deste
intestinos e armazenamento igualmente
processo.
excessivo no fígado
Imagem cortesia de Martina
Muckenthaler
Muitas vezes, as crianças sofrem de uma doença física ou mental não específica, causada por mutações
numa série de genes em diferentes cromossomas. Aqui, as técnicas de coloração dos cromossomas não
permitem a obtenção de resolução suficiente para a identificação do gene defeituoso – mas a sequenciação
individual de todos os genes potencialmente afectados seria, no entanto, uma árdua tarefa. Nestes casos, os
geneticistas como a Sabine usam uma nova tecnologia: os microarrays (para uma explicação detalhada sobre
microarrays e uma sugestão de apresentação numa aula, ver Koutsos et al., 2009). Os microarrays aceleram
largamente o processo de teste genético; uma vez que dezenas ou centenas de milhar de regiões do genoma
podem ser testados simultaneamente, é possível efectuar testes para várias desordens. No futuro, os
cientistas esperam que venha a ser possível desenvolver um microarray capaz de, de uma forma simples e
rápida, testar todas as doenças genéticas e predisposições.
Nenhum pai ou mãe desejam que um seu filho nasça com uma doença genética. Até há pouco tempo, os
testes pré-natais eram a única opção disponível para determinar se um bebé nasceria com uma doença grave.
No entanto, desde o aparecimento da fertilização in vitro, tornou-se possível analisar as características
genéticas de um embrião antes da sua implantação no útero, uma técnica designada diagnóstico genético
pré-implantatório.
Atualmente, estão disponíveis muitos testes para doenças genéticas bem
caracterizadas, que permitem aos pais, em risco de transmitirem uma
doença genética, a selecção de um embrião saudável para implantação. Em
muitos aspectos, isto é excelente, uma vez que significa que os progenitores
não terão que passar pelo processo de análise do embrião no útero
(amniocentese, que traz algum risco para o bebé), esperar pelos resultados, e
tomar a decisão de interromper a gravidez, se o resultado for desfavorável.
Fertilização in vitro
Imagem cortesia de ktsimage /
iStockphoto
Quanto mais sabemos sobre a base genética das várias doenças e características, e quanto mais sofisticados
se tornam os métodos de análise, mais análises podemos realizar. Obviamente, nenhum progenitor quereria
que um filho sofresse de uma doença grave – mas e quanto a doenças menos graves, como a
hemocromatose, a surdez congénita ou mesmo a miopia? Quem pode dizer que uma criança com estas
características não viveria uma vida tão preenchida quanto a de uma pessoa saudável? Essencialmente, esta
questão traz à luz o assunto sobre o que é ser normal. Onde estabelecemos a fronteira que separa as
características genéticas aceitáveis das que não o são? Além disso, será aceitável permitir aos progenitores
escolher o sexo do seu filho, a sua altura ou beleza ou inteligência?
Outra questão importante é se realmente queremos saber o que os nossos genes nos reservam. E se
descobrisse que possui um elevado risco de desenvolver uma doença grave? Poderia alterar o seu estilo
de vida para adiar o aparecimento da doença ou reduzir os seus sintomas, mas como se sentiria sabendo o
risco que corre? E se as companhias de seguros ou potenciais empregadores tivessem acesso a essa
informação? E se houvesse o risco de transmitir essa doença aos seus filhos? Não gostaria o seu
companheiro de saber? Será que isso alteraria os sentimentos dele/dela por si?
É nesta fase que o trabalho de consultores genéticos como a Sabine Hentze é realmente essencial: “Para
além do meu trabalho de laboratório, passo muito do meu tempo no aconselhamento de pacientes, por outras
palavras, em comunicação: o que significa este resultado? O que significa para mim, para o nosso filho, para
a nossa família, para o nosso futuro?”
E é através do trabalho de consultores genéticos que nos apercebemos que uma das mais importantes
considerações a ter em análise genética é o direito que as pessoas têm de não saber.
Atividade:
1. Numa tabela, lista as técnicas descritas e a sua empregabilidade na determinação de síndromes ou
doenças hereditárias.
2. Discute as características de cada técnica no que respeita à sua validade para o paciente.
3. Discute o “direito de saber” ou “não saber” e o dilema ético que os médicos enfrentam quando
descobrem mutações genéticas graves.
4. Ilustra a assimilação de ferro e a sua regulação em humanos, usando um gráfico ou figuras.
5. Desenha um diagrama do padrão de hereditariedade da mutação no gene HFE, usando genética
mendeliana.
Referências
Koutsos A, Manaia A, Willingale-Theune J (2009) Fishing for genes: DNA microarrays in the classroom. Science in
School 12: 44-49.www.scienceinschool.org/2009/issue12/microarray
Peralta L, Oliveira C (2009) Radioactividade na sala de aula. Science in School12: 5761. www.scienceinschool.org/2009/issue12/radioactivity/portuguese
Strieth L et al. (2008) Meet the Gene Machine: stimulating bioethical discussions at school. Science in School 9: 3438.www.scienceinschool.org/2008/issue9/genemachine
Referências da Internet
w1 – Para mais informação sobre a organização das SET-routes, promovendo as mulheres na ciência,
consultar www.set-routes.org
w2 – As SET-routes Insight Lectures consistem numa série de palestras científicas interactivas para uso nas escolas.
Apresentadas por mulheres cientistas notáveis, as palestras revelam o excitante mundo da ciência, engenharia e
tecnologia (SET de Science, Engineering and Technology), abordando temas tão diversos como ciência espacial;
alterações climáticas, aconselhamento genético; hemocromatose e chips de ADN; malária, células estaminais e
regeneração; arqueologia do Universo; e cosmologia. Ver: www.set-routes.org/lectures
Fontes
Os jogos de cartas Democs para debate de tópicos sobre diagnóstico pré-implantatório e testes genéticos sem
prescrição médica podem ser obtidos aqui:www.neweconomics.org/gen/democs.aspx
Para um artigo Science in School sobre Democs, consultar:
Smith K (2007) Democs: a conversation card activity for teaching science and citizenship. Science in School 4: 2719.www.scienceinschool.org/2007/issue4/democs
O site Genes are Us disponibiliza pequenos filmes e atividades sobre doenças genéticas, ver em: www.genesareus.org
Para uma introdução a várias das doenças genéticas mais comuns, consultar Genetic Disorders Library (Biblioteca de
Doenças Genéticas) (http://learn.genetics.utah.edu/content/disorders/whataregd) secção
daLearn.Genetics (http://learn.genetics.utah.edu), o Centro de Aprendizagem de Ciência Genética (Genetic Science
Learning Center) da Universidade do Utah, EUA.
Para saberes mais sobre radicais de oxigénio no teu corpo e como combatê-los, lê: Farusi G (2009) Looking for
antioxidant food. Science in School 13: 39-43.www.scienceinschool.org/2009/issue13/antioxidants
Se este artigo te abriu o apetite, podes encontrar literatura adicional sobre os últimos avanços e opinião em análise
genética e genômica individual no blog de ciência de Daniel MacArthur, Genetic Future (Futuro
Genético):http://scienceblogs.com/geneticfuture
Se consideraste este artigo interessante e útil, talvez queiras “navegar” por todos os artigos relacionados com medicina
e publicados na Science in School. Ver: www.scienceinschool.org/medicine
Lucy Patterson terminou o seu doutoramento na Universidade de Nottingham, Reino Unido, em 2005, e trabalha
desde então como investigadora pós-doutorada, inicialmente em Oxford, Reino Unido, e posteriormente em Freiburg
e Colónia, na Alemanha. Durante este período, trabalhou em diferentes questões de biologia do desenvolvimento, o
estudo de como os organismos crescem e se desenvolvem desde um ovo fertilizado até à maturidade, utilizando
embriões de peixe-zebra. Possui grande interesse e entusiasmo pela ciência e encontra-se no início da sua carreira
como comunicadora de ciência.
Friedlinde Krotscheck, Áustria
Opinião
As doenças hereditárias e as síndromes são fundamentais em qualquer aula de genética: o tópico é relevante para
todos os estudantes e encorajá-los-á a envolver a família numa “investigação de árvore genealógica”. Gerará ainda
maior discussão na aula se os estudantes estiverem dispostos a falar de doenças raras ou aberrações cromossomais
familiares. O tema da hemocromatose não necessita ser evitado, uma vez que tem tratamento, quando diagnosticado.
É igualmente um bom exemplo de uma vantagem evolutiva que pode levar a um beco sem saída, quando o ambiente se
altera. Isto promete gerar muitas discussões interessantes.
Adicionalmente, o artigo descreve as principais técnicas usadas atualmente na análise de anomalias herdadas,
incluindo uma tecnologia de ponta, os microarrays.
Possíveis tópicos de discussão incluem: ética genética em geral; fertilização in vitro; genética pré-implantatória;
planeamento familiar em casos de doenças genéticas conhecidas; e a questão de quando começa a vida. Todos estes
são tópicos relacionados com ética e religião.
Aqui estão algumas sugestões propostas como tarefa para os alunos, usando este artigo: