Desequilíbrio de ligação

Desequilíbrio de ligação
 Associação não aleatória de alelos em loci
diferentes.
 É um indicador sensível das forças da
genética de populações que estruturam o
genoma.
 Crescimento de métodos para avaliar a variação
genética em uma escala menor  explora-se cada vez
mais o desequilíbrio de ligação, a fim de:
 compreender acontecimentos evolutivos,
 compreender acontecimentos demográficos passados,
 para mapear genes que estão associados com
caracteres quantitativos e doenças hereditárias,
 para compreender a evolução conjunta de grupos de
genes ligados.
O
desequilíbrio de ligação (LD)
significa simplesmente uma associação
não aleatória de alelos em dois ou mais
loci.
 LD é importante na biologia evolutiva e genética
humana, porque muitos fatores o afetam e são afetados
por ele.
 LD fornece informações sobre eventos passados e
limita a resposta potencial tanto para a seleção natural
quanto artificial.
 LD em todo o genoma reflete a história
da população, o sistema de cruzamento
e do padrão de subdivisão geográfica.
 LD em cada região genômica reflete a
história da seleção natural, a conversão
gênica, mutação e outras forças que
causam a evolução gênica.
Definições
 A definição de LD entre alelos de 2 loci:
 DAB = PAB – PAPB
 É a diferença entre a frequência de gametas
carregando o par de alelos A e B em 2 loci
(PAB) e o produto das frequências dos 2
alelos (PA e PB).
 O par de alelos AB é chamado de haplótipo e
PAB é a frequência do haplótipo.
 DAB é estimado a partir das frequências de
alelos e de haplótipos numa amostra.
 A quantidade DAB é o coeficiente de
desequilíbrio de ligação.
 Ele é definido para um par específico de
alelos, A e B, e não depende de quantos
outros alelos tem nesses dois loci - cada par
de alelos tem o seu próprio D.
 Se ambos os loci são dialélicos, como é o caso de quase
todos os SNPs, a ligação é forte o suficiente para que
apenas um valor de D é necessário para caracterizar o
LD entre estes loci.
 Na verdade, DAB = -DAb = -DaB = Dab
 em que a e b são os outros alelos.
 Neste caso, o D é utilizado sem um subscrito.
Equilíbrio de ligação
 Se D = 0 há um equilíbrio de ligação (LE),
que tem semelhanças com o equilíbrio de
Hardy-Weinberg (EHW).
 LE é semelhante ao HWE porque implica
que alelos em loci diferentes estão
associados de forma aleatória.
 A frequência do haplótipo AB é o produto
das frequências alélicas (PAPB).
 No entanto, difere do HWE, porque não é
estabelecido
em
uma
geração
de
acasalamento ao acaso.
 Em vez disso, D diminui a uma taxa que depende da
frequência de recombinação, C, entre os dois loci:
 DAB (t + 1) = (1 – c) DAB (t)
 Onde t é o tempo em gerações.
 Mesmo para loci não ligados (c = 0,5), D diminui
somente por um fator de meio cada geração.
 Embora o LE acabará sendo alcançado, ele
irá ocorrer lentamente em loci fortemente
ligados.
 Outras forças da genética de populações,
incluindo a seleção, o fluxo gênico, deriva
genética e mutação, afetam D, de modo LD
substancial persistirá em muitas condições.
LD em mais do que dois loci
 Quando mais de dois loci
são considerados em
conjunto, uma prática
comum
é
distinguir
graficamente os pares
que têm altos níveis de
LD daqueles que não o
fazem.
 Formam-se grupos, denominados "blocos de
haplótipos”e os limites são pontos quentes de
recombinação.
Blocos de haplótipos em
seres humanos variam em
tamanho desde alguns kb
a mais do que 100 kb.
 Blocos
de haplótipos foram uma
descoberta de grande importância
prática para o mapeamento de doenças
hereditárias.
Origem dos haplótipos
 A  variante de risco para
uma doença.
 Os 2 indivíduos da geração
atual que herdaram o alelo
tem risco aumentado.
 Próximos a A tem muitos
SNPs que podem ser
utilizados para identificar a
localização da variante A.
 A descoberta de blocos de haplótipos mostraram que o
DL é normalmente estendido sobre grandes distâncias
cromossômicas.
 Isso sugere que se testar um SNP dentro de cada bloco
com associação significativa com uma doença pode ser
suficiente para indicar associação com cada SNP no
referido bloco, reduzindo assim o número de SNPs que
precisam ser testados em estudos de associação casocontrole.
 No entanto, a situação é mais complexa,
porque algumas regiões genômicas não tem
uma estrutura de bloco.
 Também porque as diferentes maneiras de
definir blocos de haplótipos resultam em
diferentes limites do bloco.
 Blocos de haplótipos variam entre as populações
humanas - eles tendem a ser um pouco mais curto
em populações africanas.
 Blocos de haplótipos foram estudadas em outras
espécies, bem como, os dois organismos modelo,
incluindo o camundongo e o rato, e as espécies
domesticadas, como vacas e cães.
Projeto de HapMap
 Em sua primeira fase genotipou mais de 1 milhão de SNPs em
seres humanos e caracterizou o LD em 270 indivíduos de quatro
populações etnicamente diferentes (europeus, chineses,
japoneses e africanos.
 A segunda fase caracterizou 3,1 milhões de SNPs no mesmo
grupo de indivíduos.
 Na fase III, 11 grupos de ascendência globais foram montados:
ASW (ascendência Africana no sudoeste EUA); (Residentes de
Utah com ascendência do Norte e Leste da Europa) CEU; HBC
(chineses han em Pequim, China); CHD (chineses de Denver,
Colorado); GIH (índios Gujarati em Houston, Texas); JPT
(japoneses de Tóquio, Japão); LWK (Luhya no Webuye, Quênia);
MEX (ascendência mexicana em Los Angeles, Califórnia); MKK
(Maasai em Kinyawa, Quênia); ETI (Toscanos da Itália); YRI
(Yoruba em Ibadan, Nigéria).
Projeto de HapMap
 https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov
Projeto 1000 genomas
http://www.internationalgenome.org/
Projeto 1000 genomas
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/tools/1000genomes/
 Slatkin, M. Linkage disequilibrium — understanding
the evolutionary past and mapping the medical future.
Nature reviews – Genetics, 9:477-485, 2008.