FARMACOLOGIA DA ISQUEMIA MIOCÁRDICA

FARMACOLOGIA
DA ISQUEMIA
MIOCÁRDICA
Profa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello
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ISQUEMIA MIOCÁRDICA
Sintoma primário: ANGINA
ü Estável (esforço)
ü Instável (repouso)
ü Prinzmetal (primária)
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ANGINA:
Consumo O2 > Oferta O2
Força de
contração
Cardíaca
Pré-carga
Retorno venoso
Demanda de
oxigênio
Tensão da parede
miocárdica
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Frequência
Cardíaca
Pós-carga
Resistência Vascular
Periférica
ANGINA:
Consumo O2 > Oferta O2
Fatores mecânicos que afetam o fluxo coronariano: (1) Encurtamento da diástole por ?™
fc;
(2) ?ÌPDVF; (3) ?ÌPD
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ANGINA:
Consumo O2 > Oferta O2
Multifatorial
Diabetes
Dislipidemia
Hipertensão
Aterosclerose
Sedentarismo
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Tabagismo
Obesidade
ANGINA:
Consumo O2 > Oferta O2
Trombose
Artéria
Necrose Isquêmia
TOMBOGÊNESE
≠ HEMOSTASE
Trombogênese
Formação indesejada de um tampão hemostático
(condição patológica resultante de hipercoagulação)
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Tratamento
Farmacológico X Não farmacológico
Objetivos:
ü
Alívio dos sintomas
ü Melhora da capacidade funcional
ü ↓ isquemia miocárdica total
ü Prevenção do infarto e morte súbita
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Tratamento não farmacológico
ü Correção do estilo de vida
ü Intervenção sobre fatores de risco
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Tratamento Farmacológico
Correção da causa x controle dos sintomas
Estratégia:
?á
Consumo O
2
=
?á
Oferta O
2
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Tratamento
Farmacológico
Correção da causa
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Antitrombóticos
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Antidislipidêmicos
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Estatinas
Monitorar hepatite, miosite e rabdomiólise → CK ,ALT
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Fibratos
*
* Não associar com estatina
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Tratamento
Farmacológico
Controle dos sintomas
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Sinalização celular em células de resposta rápica e
lentas do coração
Na+
Ca2+
VOCC
++++++++
1
Na+
AC
+PKA
ATP
AMPc
5’AMP
Gs
PDE III
Ca2+
[Ca2+]c
3Na+
Bomba Na+-K+ ATPase
Troponina C
2K+
3Na+
Trocador Na+/Ca2+
Ca2+
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M2
Intervenções farmacológicas para tratamento da
angina
Bloqueadores de canais de
Ca2+ não vasosseletivos
Ex: Verapamil, Diltiazem
Bloqueadores de receptores ßá
1
adrenérgicos
Ex: Propranolol, Atenolol
Ca2+
VOCC
1
AC
+PKA
ATP
AMPc
5’AMP
Gs
PDE III
Ca2+
[Ca2+]c
3Na+
Bomba Na+-K+ ATPase
Troponina C
2K+
3Na+
Trocador Na+/Ca2+
Ca2+
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M2
Sinalização celular em células vasculares
Ca+2
α1
2
Músculo liso
Vasodilatação
Vasoconstrição
A II
K+
Endotélio
PGI2, PGE2
Endotelina
ACE
NO, ANP
ATP
Estresse
AI
Histamina
Acetilcolina
Vasodilatação
Bradicinina
Normal
Vasocontrição
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Sinalização
celular
Ca2+ e NO
no vaso
sanguíneo
_
PDEs 2,3,5
Miosina-P
Actina
_
MLCP
CaM
+
Ca2+
_
Miosina
MLCK
+
PKG
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Intervenções farmacológicas para tratamento da
angina
Bloqueadores de canais de
Ca2+ vasosseletivos e
não vasosseletivos
Ex: Diidropiridinas
Verapamil, Diltiazem
Ca+2
α1
2
Músculo liso
Vasodilatação
Vasoconstrição
(+)
Doadores NO
Ex: Nitroglicerina,
A II
K+
Endotélio
PGI2, PGE2
Endotelina
NO, ANP
ATP
Estresse
Histamina
Acetilcolina
Bradicinina
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ACE
AI
Efeito de vasodilatadores na circulação coronariana
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Bloqueadores de
receptores ߬
1
adrenérgicos
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NA
(+)
(+)
(+)
α
2
NA
(+)
1
2
NA
2
NA
1
Antagonista
NA
(+)
2
não seletivo
2
α
α
(+)
(+)
(+)
NA
1
(+)
2
Antagonista 1 seletivo
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Características farmacológicas dos antagonistas
Fármaco
Bloqueio
ASI
C.P. L/A
F (VO)
t1/2 (h)
Propranolol
1 e 2
0
3,65
0,25
3 - 5
Nadolol
1 e 2
0
0,7
0,35
10 – 20
Timolol
1 e 2
0
2,1
0,50
3 – 5
Pindolol
1 e 2
++
1,75
0,75
3 – 4
Labetalol α1, 1 e
-
-
0,20
4 – 6
-
-
0,30
2
2
Carvedilol α1, 1 e
2
Celiprolol
1
2
Metoprolol
1
0
2,15
0,40
3 – 4
Atenolol
1
0
0,23
0,50
5 – 8
Esmolol
1
0
-
Acebutolol
1
+
1,9
0,13
0,40
2 - 4
Legenda: ASI = Atividade simpatomimética intrínseca; C.P L/A = coeficiente de partição lipídeo / água; F (VO) = Fator de biodisponibilidade oral
Biodisponibilidade pode aumentar com o uso prolongado, ingestão de alimentos ou com aumento da dose.
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Propriedades farmacológicas
Bloqueio 1
•Sistema cardiovascular (principal efeito terapêutico)
Redução inotropismo, cronotropismo e dromotropismo
Redução Dc
Melhora relação entre oferta e consumo de O2
Aumento RVP (reflexo ao aumento da PA)
• Redução da liberação de renina plasmática pelas células justaglomerulares
Bloqueio 2
• Redução da performance no exercício por redução do fluxo sanguíneo para o
músculo esquelético
• Redução do metabolismo da glicose e lipólise
• Aumento da atividade pressora da adrenalina
• Broncoconstrição (relevante em pacientes com asma ou doença pulmonar
obstrutiva crônica)
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Usos terapêuticos
Doenças cardiovasculares
• Angina
•Hipertensão
•Síndromes coronarianas agudas
•Cardiomiopatia hipertrófica
•ICC
ou infarto do miocárdio (apenas tratamento a longo prazo por diminuir a
mortalidade)
Outros usos
• Hipertireoidismo
• Redução da ação resultante do aumento dos receptores
• Inibição da conversão de tiroxina em triiodotironina
• Profilaxia da enxaqueca (mecanismo desconhecido)
• Redução dos sintomas de pânico agudo e Síndrome de abstinência ao álcool
• Glaucoma
• Prevenção primária da hemorragia em pacientes com hipertensão portal
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Características farmacodinâmicas e farmacocinéticas dos ß”bloqueadores
*
*
*
*
CARVEDILOL
_
6-7h
++
H
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12,5 - 50
24
Efeitos indesejados
Pelo bloqueio 1
• ICC em pacientes susceptíveis
• Bradicardia
• Redução dos sintomas associados a hipoglicemia
Pelo bloqueio 2
•Aumento da resistência das vias aéreas em pacientes com doença broncoespástica
• Hipoglicemia
•Atraso da recuperação da hipoglicemia induzida pela insulina
Não resultantes de bloqueio
• Pesadelos
• Insônia
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Interações medicamentosas
Farmacocinéticas Farmacodinâmicas
1) Colestiramina,
sais
de
alumínio, 1) Bloqueadores de canais de Ca2+,
colestipol:
digoxina e amiodarona:
Redução da absorção
2)
Cimetidina,
Sinergismo na depressão nodal
furosemida, 2) Antihipertensivos:
clorpromazina:
Sinergismo
Inibição da enzimas hepáticas
3) AINEs:
3) Barbitúricos, fenitoína, rifampicina:
Antagonismo ao efeito antihipertensivo
Indução das enzimas hepáticas
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Bloqueadores de
canais de
2+
Ca
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Características dos canais de Ca2+
Tipo de
canal
L
Localização
T
Neurônios
N
Neurônios
P
Neurônios de
Purkinje
cerebelares
Músculos,
neurônios
Corrente de
Ca2+
Longa,
grande, alto
limiar
Curta,
pequena,
baixo limiar
Curta, alto
limiar
Longa, alto
limiar
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Bloqueadores
Verapamil,
Diltiazem,
diidropiridinas
Succimidas
Flunarizina
Conotoxina de
lesmas
marinhas
Músculo cardíaco
Músculo liso vascular
Fenilalquilamina: Verapamil *
Diidropiridinas: Nifedipina, anlodipina,
Benzotiazepina: Diltiazem *
felodipina, nicardipina, nimodipina
Fenilalquilamina: Verapamil *
Benzotiazepina: Diltiazem *
Diarilaminopropilamina: Bepridil
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Propriedades farmacológicas
Bloqueador
Nifedipina
Vasodilatação
Inotropismo
Supressão do
Supressão da
fc
arteriolar
negativo
automatismo
condução
5
1
1
0
?‚
5
1
1
0
?
3
2
5
4
?
4
4
5
5
?
(Adalat)
Nimodipina
(Nimotop)
Diltiazem
(Cardizem)
Verapamil
(Dilacoron)
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Usos terapêuticos
• Angina de Prinzmetal – dilatação coronariana
• Angina de esforço
• Angina instável
• Antiarrítmico (verapamil)
• Antihipertensivo (diidropiridinas)
• Angina refratária (bepridil)
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Características farmacocinéticas dos bloqueadores de
canais de Ca2+
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Efeitos indesejados
• Vasodilatação excessiva e hipotensão
• Constipação (Verapamil)
• Tontura
• Cefaléia e rubor
• Dromo, crono e inotropismo negativos (Verapamil e
diltiazem)
• Taquicardia reflexa (diidropiridinas)
OBS: Verapamil é contra-indicado com -bloqueador
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Nitratos
Orgânicos
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Bradicinina
Histamina
Acetilcolina
ATP
L- arginina
Endotélio
NOS
NO
NO
NO
NO
Nitratos orgânicos
Nitroprussiato
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
Músculo liso
vascular
Guanilato ciclase
cGMP
Relaxamento
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Propriedades farmacológicas
• Relaxamento de veias (?•RV, pressão enchimento, Vs)
• Relaxamento de arteríolas ( ?ÝRVP com pouca taquicardia)
• Aumento e redistribuição do fluxo sanguíneo coronariano
• Redução da demanda de O2
• Modesta inibição da agregação plaquetária
• Relaxamento de outros tipos de músculo liso
• altera farmacocinética da heparina, reduzindo sua ação
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Usos terapêuticos
• Angina – S.L.: crise (cada 5min, até 3x)
prevenção (exercício e estresse)
V.O.: profilaxia de episódios + frequentes
cutânea: angina noturna
• Angina instável (c/rutura de placa) – I.V.: ↓ vasoespasmo
(+ bloqueador canal de Ca2+)
• Angina de Prinzmetal – ↓ vasoespasmo (AP + bloqueador canal de Ca2+)
• Infarto do miocárdio – infusão de nitroglicerina
• ICC – congestão pulmonar (?\capacitância, ↓ pré-carga)
• Emergência hipertensiva - I.V.: nitroprussiato
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Vias de administração, doses e duração de ação dos
nitratos
Efeito de 1ª. Passagem (↓ biodisponibilidade)
Metabolismo hepático importante (exceto mononitrato)
Outros: Propatilnitrato, Tetranitrato de eritritil, Nitrito de amilo (líq.)
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Efeitos Indesejados
• cefaléia pulsátil
• rubor, tontura, palpitação
• hipotensão ortostática
• erupções, distúrbios TGI (VO)
• Tolerância
(administração em intervalos de 8-12h)
• Nitroprussiato: toxicidade com CN- ou SCNCreate PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
Interação medicamentosa
inibidores de PDE5
(?Ñ
GMPc)
sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis)
Hipotensão grave
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Abordagem Terapêutica da Angina Instável
Quadro grave com prognóstico imprevisível:
• ? tônus vascular coronariano
• Agregação plaquetária sobre a placa
• Trombose intraluminal
1. Correção de fatores precipitantes (hipertensão, arritmias, etc)
2. Sedação c/ BDZ (ppal/e se for emocional)
3. Heparina (I.V. 5000UI), seguido 1000U/h, 2 a 4 dias
4. Aspirina (ou clopidogrel) – 12 a 24h antes susp. heparina
5. Nitrato (nitroglicerina I.V.) – (0,4mg/kg dil sôro) a cada 8hs.
→ Nas formas menos graves V.O.
. -Bloqueadores – isquemia persistente ou taquicardia
(metoprolol V.O. 50-100 mg cada 12hs ou I.V. 5mg cada 5min)
7. Se após 12hs não estabilizar- + antagonista de Ca2+ (diltiazem
60mg 3x/dia) , atenção a bradicardia e bloqueios indesejáveis
8. Se não estabilizar em 24h → outros procedimentos (cirúrgicos)
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Terapia Mecanofarmacológica
Stents intracoronário + fármacos
• Terapia antiproliferativa local - ↓ restenose
• Fármacos: paclitaxel, sirolimus
• Stent danifica endotélio → adm. antiagregante
Clopidogrel (6 meses) + AAS (indefinida/e)
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