farmacologia básica dos colinérgicos e anticolinérgicos aplicados à

FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
COLINÉRGICOS E
ANTICOLINÉRGICOS APLICADOS
À CLÍNICA
Profa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello
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SNP Motor
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Sinapse colinérgica
nicotínica
SNC
SNP
ü Somático – Junção
Neuromuscular
ü Autônomo – gânglios
simpáticos e parassimpáticos
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Sinapse colinérgica
muscarínica
AGONISTAS ou
ANTAGONISTAS
AGONISTAS ou
ANTAGONISTAS
SNC
(M1, M4, M5)
SNA
Ach
ü Simpático
Glândulas sudoríparas (M3)
(+)
ü Parassimpático
Exemplos:
Célula parietal e enterocromafim (M1)
(-)
Coração – nodos e átrios (M2)
Olho – músculo ciliar, pupila (M3)
Músculo liso não vascular (M3)
Glândulas exócrinas (M3)
Endotélio (M3)
ATP
AC
Gi
Ach
(+)
(+)
(+)
Gi
M2/M4
AMPc
Gq
K
M1/M3/
M5
+
PKA
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PLC
IP3 + DAG
PIP2
Ca2+
RE/RS
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Sinalização
celular
NO
no vaso
sanguíneo
_
PDEs 2,3,5
Miosina-P
Actina
_
MLCP
CaM
+
Ca2+
_
Miosina
MLCK
+
PKG
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PA = Dc x RVP
Tônus arteriolar
Pressão sistólica
Fc
SNS, AII, endotélio
(SNA)
Pressão diastólica
Ds
Fatores intrínsecos – Inotropismo cardíaco (SNS)
Fatores extrínsecos – Hemodinâmicos
Volume sanguíneo, viscosidade, capacitância venosa
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COLINOMIMÉTICOS
ü DE
AÇÃO
DIRETA
–
AGONISTAS
(PARASSIMPATOMIMÉTICOS)
ü DE AÇÃO INDIRETA – ANTICOLINESTERÁSICOS
PARASSIMPATOLÍTICOS
ü ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
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MUSCARÍNICOS
ANTICOLINESTERÁSICOS
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AGONISTAS MUSCARÍNICOS
AGONISTAS
Susceptibilidade
AchE
Atividade muscarínica
Atividade
nicotínica
CV TGI TU Olho Antagonismo
atropina
Ach
Metacolina
Carbacol
Betanecol
Muscarina
Pilocarpina
+++
+
-
++
+++
+
±
++
+
++
++
+++
+++
+++
+++
++
++
+++
+++
+++
+++
+
+
++
++
++
++
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+++
+++
+
+++
+++
+++
++
+
+++
-
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
ATENÇÃO: Não há agonistas nem antagonistas seletivos para os subtipos de
receptores!
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ANTAGONISTAS
Protótipo do grupo: Atropina
As ações dos outros antagonistas diferem apenas quantitativamente.
Dose (mg)
Hierarquia da sensibilidade relativa a atropina
0,5
Pouca lentificação cardíaca (bradicardia paradoxal – efeito vagal)
Redução das secreções: suor, saliva, secreção brônquica
1,0
Taquicardia
Midríase leve
2,0
Taquicardia +++, boca seca +++, visão borrada (cicloplegia)
5,0
Agitação, fadiga, dificuldade de urinar e redução do peristaltismo
≥10,0
Ataxia, alucinação ou delírio, coma
Esta hierarquização pode dever-se ao grau o qual a função dos diversos órgãos é
regulada pelo tônus parassimpático.
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EFEITOS FARMACOLÓGICOS
DESEJADOS
USOS CLÍNICOS
INDESEJADOS
CONTRA-INDICAÇÕES
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ANTICOLINESTERÁSICOS
(+)
(+)
AÇÕES NICOTÍNICAS
(+)
AÇÕES MUSCARÍNICAS
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
(-)
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
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ANTICOLINESTERÁSICOS
AÇÕES NICOTÍNICAS
ü Estimulação,
seguida de depressão
ou paralisia, dos gânglios
autonômicos e da junção neuromuscular (JNM)
ü JNM:
•
Excitação dissincronizada e fibrilação muscular seguida de
bloqueio de despolarização
•
Reversão
do
antagonismo
causado
por
bloqueadores
neuromusculares (BNM) não despolarizantes (antagonistas competitivos
do receptor nicotínico)
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ANTICOLINESTERÁSICOS
USOS CLÍNICOS BASEADOS NAS AÇÕES NICOTÍNICAS
ü Reversão do efeito de BNM competitivos
Neostigmina
ü Miastenia grave
Diagnóstico – Edrofônio (ou detecção de anticorpos)
Tratamento – causa x sintoma
Imunossupressores, tireoctomia, plasmaferesis, terapia imune
X
Piridostigmina, Neostigmina, Ambemonium
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ANTICOLINESTERÁSICOS & AGONISTAS MUSCARÍNICOS
AÇÕES MUSCARÍNICAS
(IMPEDIDAS, DIMINUÍDAS POR ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS)
TGI
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Efeitos
Diarréia
Constipação
Aumento do tônus e motilidade
Redução do tônus e
(espasmos com altas doses)
motilidade
Carbacol, betanecol e pilocarpina
Pode lentificar a
estimulam TGI sem efeito
absorção de fármacos
cardiovascular significativo
administrados VO
OBS
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ANTICOLINESTERÁSICOS & AGONISTAS MUSCARÍNICOS
AÇÕES MUSCARÍNICAS
(IMPEDIDAS, DIMINUÍDAS POR ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS)
Trato
Parassimpatomiméticos
Antagonista
urinário
Efeitos Aumento da micção
Retenção urinária
•Contração do músculo detrusor
•Relaxamento (?ðpressão)
•Aumento da pressão de esvaziamento
•Aumento da capacidade
•Diminuição da capacidade da bexiga
•Eliminação do peristaltismo
•Aumento do peristaltismo uretral
uretral
•Relaxamento do esfíncter
fármacos
induzido
•Contração do esfíncter
OBS
Betanecol estimula TU sem efeito
cardiovascular significativo
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por
ANTICOLINESTERÁSICOS & AGONISTAS MUSCARÍNICOS
AÇÕES MUSCARÍNICAS
(IMPEDIDAS, DIMINUÍDAS POR ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS)
Glândulas
Parassimpatomiméticos
Antagonista
exócrinas
Efeitos
Aumento da secreção de glândulas Redução
da
secreção
de
Aumento de: lágrimas, saliva, suco glândulas
gástrico, suor, secreção brônquica Redução
gástrico,
de:
lágrimas,
suor,
suco
secreção
brônquica, saliva
OBS
Pilocarpina aumenta principalmente
Ipratrópio e tiotrópio não
o suor
diminuem depuração mucociliar
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ANTICOLINESTERÁSICOS & AGONISTAS MUSCARÍNICOS
AÇÕES MUSCARÍNICAS
(IMPEDIDAS, DIMINUÍDAS POR ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS)
Ac-Ag
Mastócito
Histamina e outros
mediadores
químicos
Estímulo vagal
Liberação de Ach
T. respirtório
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Efeitos
Broncoconstrição
Impede a broncoconstrição
?£capacidade vital de asmáticos
Observações
?£capacidade vital de asmáticos
Ipratrópio e tiotrópio não diminuem
depuração mucociliar
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ANTICOLINESTERÁSICOS & AGONISTAS MUSCARÍNICOS
AÇÕES MUSCARÍNICAS
(IMPEDIDAS, DIMINUÍDAS POR ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS)
SCV
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Efeitos
Hipotensão e bradicardia
Taquicardia após bradicardia com
Redução
fc
e
Dc
(não
altera
contração do ventrículo!)
Redução RVP
baixas doses
Impede a vasodilatação e
hipotensão causada por agonistas
muscarínicos
OBS
A intensidade do efeito depende do
Rubor por dilatação dos vasos
grau de atividade do composto no sanguíneos cutâneos em resposta
sistema cardiovascular:
ao aumento da temperatura
Metacolina > Ach = muscarina >
decorrente da menor secreção de
Carbacol = Pilocarpina > Betanecol
suor (pele quente e seca)
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Experimento de Dale
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ANTICOLINESTERÁSICOS & AGONISTAS MUSCARÍNICOS
AÇÕES MUSCARÍNICAS
(IMPEDIDAS, DIMINUÍDAS POR ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS)
Olho
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Efeitos
Miose, perda da acomodação da
Midríase, paralisia da
visão de perto, redução da
acomodação (cicloplegia),
pressão intraocular
aumento da pressão intraocular
Contrição da pupila e do músculo
Dilatação da pupila e do músculo
ciliar
ciliar
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ANTICOLINESTERÁSICOS & AGONISTAS MUSCARÍNICOS
AÇÕES MUSCARÍNICAS
(IMPEDIDAS, DIMINUÍDAS POR ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS)
SNC
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Efeitos
Estímulo cortical: Melhora da
Redução da atividade motora e
cognição, aumento da atividade tremor
motora, hipotermia e tremor
OBS
Pilocarpina e areocolina
Fármacos mais lipossolúveis
(aminas 3as)
Benztropina, escopolamina,
atropina
Trato biliar
Antagonistas: Efeito antiespasmódico brando na vesícula biliar e no ducto biliar
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USOS CLÍNICOS DE
AGONISTAS & ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Maior limitação:
ü
Efeitos adversos desagradáveis concomitantes ao terapêutico
ü
Fármacos seletivos aos subtipos de receptores ainda em estudos clínicos
Seletividade:
ü
Obtida pela via de administração
ü
Modificação química que limita absorção (efeitos locais)
Antagonistas: Uso predominantemente para inibir os efeitos do sistema
parassimpático.
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ANTICOLINESTERÁSICOS, AGONISTAS E ANTAGONISTAS
MUSCARÍNICOS
USOS CLÍNICOS BASEADOS NAS AÇÕES MUSCARÍNICAS
TGI
Parassimpatomiméticos
Fármacos
Betanecol (menor sudorese)
Antagonista
Diciclomina, Propantelina
Pilocarpina e Cevemilina
Pirenzepina (não é fármaco de 1a escolha)
Neostigmina
Maior seletividade para M1 (e M4) em
relação a M2 e M3
Indicações Distensão abdominal pós-operatória
Atonia gástrica
Cólon irritável, espasmos
Diarréia
ou
desinteria
branda
ou
Gastroparesis (substituição por pró- diverticulite
cinéticos ou antagonistas 5HT)
Salivação excessiva por envenenamento
Xerostomia (Associada a Síndrome com
de SjÖgren (doença autoimune)
metais
pesados,
fármacos
parkinsonismo
Úlcera péptica e gástrica
Profilaxia da recorrência da úlcera
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e
ANTICOLINESTERÁSICOS, AGONISTAS E ANTAGONISTAS
MUSCARÍNICOS
USOS CLÍNICOS BASEADOS NAS AÇÕES MUSCARÍNICAS
TU
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Fármacos
Betanecol
Tolterodina
Neostigmina
(tropismo pela bexiga)
Atropina
Indicações
Retenção urinária
Enurese
infantil
e
paraplegia
Bexiga hipotônica neurogênica espástica
ou miogênica
Associado a fármacos analgésicos
na
cólica
contribuição)
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renal
(pouca
ANTICOLINESTERÁSICOS, AGONISTAS E ANTAGONISTAS
MUSCARÍNICOS
USOS CLÍNICOS BASEADOS NAS AÇÕES MUSCARÍNICAS
Oftalmologia
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Fármacos
Pilocarpina
Tropicamida, ciclopentolato
(melhor que agentes indiretos)
(fármacos com efeito menos duradouro)
Diflos, ecotiopato
Atropina, escopolamina
Indicações
Tratamento do glaucoma de ângulo Para produzir midríase
aberto
Crise
Prevenção da adesão da lente com a íris
do
glaucoma
de
ângulo quando associado a mióticos
fechado
Terapia da iridociclite e queralite,
Reversão da adesão da íris com a exame da retina e disco óptico
lente
quando
midriáticos
associado
a Para produzir cicloplegia
Tratamento da iridociclite e coroiditis
Medida acurada do erro refrativo
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ANTICOLINESTERÁSICOS, AGONISTAS E ANTAGONISTAS
MUSCARÍNICOS
USOS CLÍNICOS BASEADOS NAS AÇÕES MUSCARÍNICAS
SNC
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Fármacos
Agonistas M1
Escopolamina
Tacrina, Donepezil, Rivastigmina,
Benztropina
Galantamina
Indicações
Promessa para Mal de Alzheimer
Profilaxia da cinetose
Parkinsonismo
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ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
USOS CLÍNICOS BASEADOS NAS AÇÕES MUSCARÍNICAS
ü Trato respiratório
Ipratrópio e Tiotrópio inalatórios
Rinite aguda com coriza
Doença pulmonar obstrutiva crônica e asma brônquica
ü Sistema cardiovascular
Aplicação limitada: Atropina
Cuidados para evitar bradicardia paradoxal ou taquicardia excessiva
Assístole , bradicardia sinusal ou nodal, p. ex. IAM (tônus vagal excessivo), bloqueio
AV, p. ex. uso digitálico
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ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
USOS CLÍNICOS BASEADOS NAS AÇÕES MUSCARÍNICAS
ü Envenenamento
•Com anticolinesterásicos – acidental com inseticidas organofosforados, para
descurarização e no tratamento da miastenia grave
•Com
cogumelos
Inocybe
ou
Clytocybe
que
possuem
alcalóides
parassimpatomiméticos como muscarina, pilocarpina e areocolina
ü Anestesia
•Prevenção da resposta vagal na manipulação cirúrgica de vísceras
•Reversão do efeito de BNM junto com anticolinesterásicos – Atropina,
Glicopirrolato
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ANTICOLINESTERÁSICOS, AGONISTAS E ANTAGONISTAS
MUSCARÍNICOS
EFEITOS INDESEJADOS BASEADOS NAS AÇÕES MUSCARÍNICAS
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Broncoespasmo
Boca, pele e olhos secos
Hipotensão
Taquicardia
Ativação da úlcera péptica
Constipação
Cólica abdominal
Retenção urinária
Rubor
Diminuição da acuidade visual
Sudorese / salivação
Dificuldade de acomodação visual
Aperto na bexiga
Dor de cabeça
Vômitos / arrotos
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ANTICOLINESTERÁSICOS
TOXICOLOGIA
ü Exposição ocupacional (dérmica, pulmonar) X Não-ocupacional (ingestão)
ü Intoxicação acidental com inseticidas organofosforados (suicídios e homicídios)
TRATAMENTO: Específico e efetivo
ü Antagonista muscarínico: Atropina, Escopolamina, Benztropina
Até desaparecer sintomas muscarínicos ou intoxicação atropínica
ü Reativador da chE: Pralidoxima (apenas no caso de organofosforados)
Administração precoce, antes do “envelhecimento da enzima”
ü Outras medidas:
•Máscara de O2, remoção de roupas, lavagem de pele ou mucosas, lavagem gástrica
•Aspiração endotraqueal
•Respiração artificial
•Anticonvulsivante - Diazepam
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ANTICOLINESTERÁSICOS, AGONISTAS E ANTAGONISTAS
MUSCARÍNICOS
CONTRA INDICAÇÕES BASEADOS NAS AÇÕES MUSCARÍNICAS
Parassimpatomiméticos
Antagonista
Asma
Taquicardia
Bradicardia
Hiperplasia prostática
Úlcera péptica
Constipação
Arritmia
Glaucoma
Fibrilação atrial
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AGONISTAS E ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
FARMACOCINÉTICA
Agonista
Absorção
Excreção
Aminas 4as (Ésteres da colina)
Pouca VO e SC
Renal
Boa por via tópica
Renal
Antagonista
Absorção
Excreção
Aminas 4as
Pouca VO, SC e
Fezes
Ipratrópio, Tiotrópio
inalatória
Metacolina, Carbacol, Betanecol
Aminas 3as
Pilocarpina
Lenta pela conjuntiva
Aminas 3as
Rápida TGI
Atropina, Escopolamina
Boa pela região pósauricular
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Renal
ANTICOLINESTERÁSICOS
FARMACOCINÉTICA
Fármacos
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Eliminação
Esterases
Renal
plasmáticas
(minoritário)
Esterases
Renal
SNC
Fisostigmina
Boa VO, SC e
Sim
mucosas
Piridostigmina
Pouca VO
Não
plasmáticas
Neostigmina
Pouca VO
Não
Esterases
Renal
plasmáticas
Organofosforados Rápida por todas
Sim
Esterases
as vias (pele,
plasmáticas,
TGI, pulmão)
hepáticas e
teciduais
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Renal