RELAÇÃO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE 25-HIDROXIVITAMINA

RELAÇÃO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE 25-HIDROXIVITAMINA-D E TSH E
CÂNCER DE TIREOIDE
Amanda Wictky Fabri, Débora Lúcia Seguro Danilovic
Universidade de São Paulo/Faculdade de Medicina
[email protected]
Resumo
A vitamina D apresenta funções extra-esqueléticas e a associação de câncer e níveis de 25-hidroxivitaminaD (25OHD) é sugerida em diversos estudos populacionais. Entretanto, sua relação com o câncer de tireoide
é controversa. Por outro lado, a relação com níveis de TSH está mais evidente e diversos estudos indicam
níveis mais elevados nos carcinomas quando comparados às doenças nodulares benignas de tireoide. Os
objetivos deste estudo foram avaliar a prevalência de deficiência de 25OHD, a relação de 25OHD e TSH
com câncer de tireoide e a relação de níveis de TSH com o tamanho dos carcinomas papilíferos. Para isso,
selecionamos 857 pacientes submetidos à tireoidectomia por nódulos suspeitos ou bócios compressivos em
serviço de referência. Analisamos, retrospectivamente, características clínicas, histológicas e níveis séricos
de TSH e 25OHD. Observamos que, apesar da deficiência de vitamina D estar presente em 48,7% da
população, não houve associação entre esta deficiência e o câncer de tireoide (51% vs. 46,8% benignos),
bem como com seu prognóstico. Níveis de TSH>2mU/L foram mais frequentes em pacientes com câncer
(40% vs. 32,8% benignos,p=0,03). No subgrupo de carcinomas papilíferos, os níveis de TSH foram maiores
nos
tumores
>1cm
em
comparação
aos
microcarcinomas (2,2±1,6
vs.
2,0±2,1mU/L,
respectivamente,p=0,04). Concluímos que a deficiência de vitamina D é frequente, entretanto não está
associada a maior risco de carcinoma de tireoide. Níveis de TSH>2mU/L favorecem o diagnóstico de câncer
nas doenças nodulares de tireoide e níveis maiores de TSH favorecem carcinomas >1cm, o que sugere que
o papel do TSH na carcinogênese tireoidiana possa estar relacionado ao crescimento tumoral.
Palavras Chaves: TSH; 25-hidroxivitamina-D, nódulo de tireoide, câncer de tireoide, tireoidectomia
Abstract
Vitamin D has extraskeletal effects and the association of serum levels of 25-hydroxyvitamin D(25OHD) to
cancer was observed in several studies. Nevertheless, its association with thyroid cancer is controversial. On
the other hand, the association of serum TSH with thyroid cancer is evident and several studies observed
higher TSH levels in cancer patients when compared to benign nodular diseases. This study aims to
evaluate the prevalence of 25OHD deficiency, association of TSH and 25OHD with thyroid cancer and
relation of TSH to papillary carcinomas dimensions. We selected 857 patients submitted to thyroidectomy for
suspicious nodules or compressive goiters were selected. We retrospectively analyzed clinical and
histological features and serum levels of TSH and 25OHD. Between the results, we found that, although
vitamin D deficiency was observed in 48.7% of studied population, no association with thyroid cancer was
identified (51% vs. 46.8% benign disease).TSH levels >2mU/L were more frequent in patients with cancer
(40% vs. 32.8% benign cases=0.03). In the subgroup of papillary carcinomas, TSH levels were higher in
cases of tumors >1cm compared to microcarcinomas (2.2±1.6 vs. 2.0±2.1mU/L, respectively=0.04). In
conclusion, vitamin D deficiency is frequent but it is not associated with thyroid cancer. TSH levels >2mU/L
favor malignant thyroid nodular disease and higher TSH levels favor carcinomas > 1cm, which suggests that
TSH role in thyroid carcinogenesis is possibly related to tumoral growth.
Key words: TSH; 25-hydroxyvitmin-D; thyroid nodule; thyroid neoplasms; thyroidectomy
SIICUSP 2014 – 22º Simpósio Internacional de Iniciação Científica e Tecnológica da USP
Introdução
A disponibilidade de vitamina D em alimentos é baixa, sendo sua principal fonte a produção endógena,
dependente de radiação ultravioleta. Dentro do processo de síntese forma-se a 25-hidroxivitamina-D3
(25OHD), principal forma circulante, embora a forma mais ativa seja a 1,25 di-hidroxivitamina-D3
(1)
(1,25OHD), que interage com seu receptor nuclear, VDR . Há evidências da presença de VDR em tecidos
(1)
(2)
não ósseos , além de células cancerígenas . Em células neoplásicas, a 1,25OHD age inibindo a
(3)
proliferação celular , enquanto a 25OHD tem ação direta na inibição de proliferação celular de células
(4)
cancerígenas . Essa associação dos níveis séricos de 25OHD com câncer é sugerida em diversos estudos
(5, 6)
(7)
populacionais
, embora o câncer de tireoide apareça apenas em pequenos estudos. Laney et al.
encontraram maiores taxas de deficiência de 25OHD em 43 indivíduos com nódulos tireoidianos e 79 com
(8)
câncer de tireoide, mas sem diferença entre os grupos, em oposição aos achados de Roskies et al. , que
observaram aumento de risco de malignidade em nódulos de indivíduos com deficiência de vitamina D. Um
estudo mais recente encontrou diferença não significativa nos níveis de 25OHD entre 48 indivíduos com
(9)
câncer de tireoide comparados com 17 com doença benigna de tireoide (-4,7 ng/mL, P=0,089) . Em
relação à associação de níveis séricos de TSH e câncer de tireoide, sugere-se que níveis elevados
(9)
favoreçam o desenvolvimento do câncer. Jonklaas et al. confirmaram a relação de níveis maiores de TSH
(10)
com diagnóstico mais frequente de câncer, já descrito por outros estudos . No entanto, não está clara a
relação causal de níveis mais elevados de TSH e câncer de tireoide. É possível que o TSH induza a
(10)
carcinogênese ou funcione apenas como um promotor do crescimento do tumor .
Objetivos
Os objetivos deste estudo foram avaliar a prevalência de deficiência de 25OHD nos pacientes submetidos à
tireoidectomia, a relação dos níveis séricos de 25OHD e TSH com o câncer de tireoide e a relação entre
níveis de TSH e o tamanho dos carcinomas papilíferos de tireoide.
Materiais e Métodos
Selecionamos 857 pacientes submetidos à tireoidectomia no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo
(ICESP) de 2009 a 2012 por nódulos suspeito de câncer de tireoide ou bócio compressivo. Realizamos
análise retrospectiva de dados clínicos, citológicos e histológicos dos indivíduos operados, além dos níveis
séricos de TSH no pré-operatório e 25OHD no pré-operatório ou pós-operatório (<6 meses). Foram
excluídos das análises referentes aos níveis séricos de 25OHD os pacientes que tiveram avaliação de
25OHD após 6 meses da cirurgia ou que receberam colecalciferol em doses de reposição, superiores a
25000U por semana, anterior à avaliação dos níveis 25OHD. Para avaliação laboratorial, foram dosados os
níveis séricos de TSH por fluoroimunoensaio (AutoDELFIA), com valores de referência de 0,4 a 4,5 mUI/L, e
níveis séricos de 25OHD por imunoensaio quimioluminescente (DiaSorin Liaison 25 OH Vitamin D Total).
Seguindo o consenso da Sociedade Americana de Endocrinologia, consideramos deficiência de vitamina D
valores séricos de 25OH vitamina D  20 ng/mL e insuficiência de vitamina D valores entre 21 e 29 ng/mL.
As análises estatísticas foram realizadas pelo programa PASW Statistics 17.0. Todos os testes empregados
foram bi-caudais e um valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
O estudo foi aprovado pela comissão de ética do hospital.
Resultados
Dentre os 857 pacientes submetidos à tireoidectomia por nódulos suspeitos ou por bócio compressivo,
tiveram diagnóstico histológico de doença nodular benigna 476 pacientes. O diagnóstico histológico de
carcinoma de tireoide, por sua vez, ocorreu em 381 casos, sendo 353 carcinomas papilíferos (49,3% deles
microcarcinomas papilíferos).
A população de pacientes com diagnóstico final de carcinoma teve idade significativamente menor do que
os com doença benigna de tireoide (51,4±14,6 vs. 55,7±13,8 p<0,001). Além disso, existiu tendência a
maior frequência de indivíduos do sexo masculino nos casos de câncer (p=0,06).
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Quanto à 25OHD, 567 pacientes tiveram avaliação antes do procedimento cirúrgico ou em até 6 meses
depois. A deficiência de vitamina D ocorreu em 48,7% da população estudada, enquanto a insuficiência
esteve presente em 35,6%. Níveis de 25OHD 20 ng/mL foram mais frequentes em indivíduos de maior
idade (56,5±13,2 vs. 52,1±15,3 anos nos casos de 25OHD >20ng/mL, p<0,001).
A análise dos níveis de vitamina D conforme a estação do ano revelou níveis mais baixos de 25OHD nos
meses de inverno e primavera (19,6±8,3ng/mL e 19,3±7,2ng/mL, respectivamente) comparando com meses
de verão e outono (22,1± 7,8ng/mL e 23,6±7,8ng/mL, respectivamente) (p<0,001). Não observamos
diferença significativa nos níveis de 25OHD ou na frequência de deficiência de vitamina D entre casos
benignos e malignos, independente da estação do ano.
Na comparação de 312 pacientes com doença nodular benigna no anatomopatológico e 57
microcarcinomas achados incidentalmente na análise histológica de glândulas operadas por nódulos
benignos, também não observamos diferenças significativas nos níveis de 25OHD (21,7±8,5 vs. 21,6±7,6
ng/mL, p=0,975) ou nos fatores prognósticos. A deficiência de vitamina D esteve presente em 46,8% do
primeiro subgrupo e 50,9% do segundo subgrupo (p=0,321).
Finalmente, avaliamos se existia associação de deficiência de vitamina D com características de pior
prognóstico nos carcinomas papilíferos de tireoide. Não ocorreu associação de deficiência de vitamina D
com presença de multicentricidade (p=0,837), extensão extra-tireoidiana (p=0,568), invasão vascular
(p=0,354) ou linfonodos metastáticos (p=0,488) no exame anatomopatológico dos carcinomas papilífero de
tireoide. A deficiência esteve presente com maior frequência em indivíduos com maior idade (55,0±12,8 vs.
48,4±14,3 anos nos casos com 25OHD>20ng/mL, p<0,001). Entretanto, níveis de 25OHD foram
significativamente inferiores em indivíduos com microcarcinoma papilífero de tireoide em relação aos
carcinomas papilíferos (maiores que 1 cm) (20,0±6,9ng/mL vs. 22,4±7,8ng/mL, respectivamente, p=0,015).
Dessa forma, microcarcinomas papilíferos tiveram maior frequência de deficiência de vitamina D
comparados com carcinomas papilíferos (59,3% vs. 42,7%, p=0,01).
Os níveis séricos de TSH foram, em média, significativamente maiores em pacientes com doença benigna
de tireoide em relação aos de doença maligna (2,15±3,82 vs. 2,13±1,94, p=0,038), mas a avaliação da
frequência de níveis mais elevados de TSH identificou que níveis de TSH>2,0mU/mL foram mais frequentes
nos indivíduos com câncer de tireoide (40% vs. 32,8%, p=0,03). Não identificamos correlação dos níveis de
TSH com idade (p=0,695) ou níveis de 25OHD (p=0,359). Finalmente, os níveis séricos de TSH foram
significativamente maiores nos indivíduos com carcinomas papilíferos maiores que 1 cm (2,2±1,6mU/mL)
em comparação aos microcarcinomas papilíferos de tireoide (2,0±2,1mU/mL, p=0,04), com níveis de
TSH>1,0mU/mL mais frequentes em tumores >1cm (76,9% vs. 67,5% em microcarcinomas, p=0,052).
Conclusões
Deficiência e insuficiência de vitamina D são frequentes na população com doença nodular de tireoide
submetida à tireoidectomia na cidade de São Paulo (84,3%). Como níveis de 25OHD dependem do grau de
(11)
exposição solar e esta exposição varia com a estação do ano , verificamos níveis séricos menores nos
meses de inverno e primavera.
A relação da hipovitaminose D com maior risco de câncer foi demonstrada em diversos tipos de neoplasias
(5)
(6)
como câncer de mama e próstata . Além disso, a deficiência de vitamina D esteve relacionada também a
(5, 6)
(12)
fatores de pior prognóstico
e à mortalidade relacionada ao câncer . Nos casos de doença nodular de
tireoide, nosso estudo não conseguiu demonstrar associação da deficiência de vitamina D com maior risco
de câncer ou com o prognóstico. Além disso, exceto pela idade, não houve relação entre baixos níveis de
25OHD com fatores de pior prognóstico do carcinoma papilífero de tireoide. Ao contrário, microcarcinomas
papilíferos, que usualmente têm melhor evolução, tiveram níveis menores de 25OHD. Como os efeitos antiproliferativo e anti-apoptótico da vitamina D nas células neoplásicas tireoidianas estão relacionados com o
(13)
efeito direto da 1,25OHD , que não foi avaliada no presente estudo, não podemos descartar a associação
de 1,25OHD com câncer de tireoide. Diante de menores níveis de 25OHD espera-se que ocorra
compensação com maior hidroxilação renal de 25OHD a fim de gerar 1,25OHD suficiente. Além disso, a
proliferação e progressão do câncer de tireoide são mais lentas que outros tipos de câncer e, portanto, a
interferência da deficiência de 25OHD fica menos evidente.
(9, 10, 14)
A relação de níveis elevados de TSH com risco de câncer de tireoide já é mais bem estabelecida
e
confirmamos que níveis de TSH> 2mU/mL são mais frequentes em cânceres de tireoide em relação aos
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casos de doença nodular benigna. A demonstração de que níveis mais baixos, <1mU/mL, são mais
frequentes nos microcarcinomas papilíferos, sugere a importância do TSH na promoção do crescimento
tumoral. Além disso, reforça-se a necessidade de manter níveis séricos de TSH dentro dos limites inferiores
da normalidade a fim de conter crescimento de micronódulos de tireoide.
Portanto, a deficiência de vitamina D é bastante prevalente nos pacientes submetidos a tireoidectomia por
doença nodular de tireoide. Entretanto, ela não parece aumentar o risco de câncer de tireoide. Por outro
lado, níveis mais elevados de TSH favorecem o diagnóstico de câncer e estão relacionados com
carcinomas papilíferos de maiores dimensões.
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