informativo técnico indisponibilidade de ppd para realização do

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INFORMATIVO TÉCNICO
INDISPONIBILIDADE DE PPD PARA REALIZAÇÃO DO TESTE
TUBERCULÍNICO E ILTB EM CANDIDATOS AO USO DE IMUNOBIOLÓGICOS
Em junho de 2014 o Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT) do
Ministério da Saúde (MS) encaminhou às coordenações dos programas estaduais de
tuberculose um Ofício Circular comunicando a dificuldade de aquisição do PPD. A
razão apresentada pelo PNCT se refere à suspensão da produção do PPD, a nível
internacional, por dois laboratórios que abasteciam, em larga escala, os serviços de
saúde no Brasil.
Devido à dificuldade de aquisição do PPD em todo o país, o PNCT do MS
elaborou uma nota técnica, em agosto deste ano, versando sobre recomendações
para controle de contatos e diagnóstico de tuberculose latente na ausência
transitória do PPD (em anexo).
O Teste Tuberculínico (TT) tem sido usado para diagnóstico de infecção pelo M.
tuberculosis por cerca de 100 anos. Essa longevidade reflete o baixo custo e a
facilidade de uso, além das evidências acumuladas de diversos estudos longitudinais
mostrando uma forte correlação entre o tamanho da reação ao TT e o risco futuro de
desenvolvimento de TB ativa[1]. Adicionalmente, estudos placebo-controlados
forneceram evidências do benefício protetor do uso da Isoniazida em indivíduos com
TT positivo[2-3]. Entretanto, o TT tem muitas limitações, entre elas, a baixa
especificidade devido à reação cruzada com BCG e micobactérias não tuberculosas, o
efeito booster, erros na aplicação e leitura, e a necessidade de duas visitas ao serviço
de saúde para realização do teste.
Atualmente, os testes de detecção de gama-interferon (IGRAs) têm sido
propostos como alterativas para o TT para diagnóstico de ILTB. Os IGRAs examinam in
vitro a liberação de gama interferon quando os linfócitos do paciente são expostos a
dois ou três antígenos relativamente específicos do M. tuberculosis. Esses antígenos
não são encontrados nem no BCG nem na maioria das micobactérias não tuberculosas
(MNT), portanto a possibilidade de falsos-positivos em decorrência de reação cruzada
com BCG e MNT é significantemente menor com os IGRAs do que com o TT. Por outro
lado, para realização dos testes IGRAs é necessária apenas uma visita ao serviço de
saúde para coleta de sangue, mas são mais caros, exigem estrutura laboratorial e
podem apresentar “resultados indeterminados”. Atualmente, dois tipos comerciais de
IGRAs estão disponíveis: o QuantiFERON-TB Gold in-tube e o T-SPOT.TB.
Nos últimos anos, as diretrizes de alguns países incorporaram os IGRAs como
ferramenta de testagem para diagnóstico de ILTB e recomendaram seu uso como teste
confirmatório após TT positivo [5,6] ou como um teste alternativo ao TT [6-8].
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Evidências de moderada a baixa qualidade apontam a similaridade de valores
preditivos dos dois testes (IGRAs e TT)[9,10]. Entreatanto, devido à inexistência de
testes que representem padrão ouro para diagnóstico de ILTB, a comparação real
entre os testes apresenta dificuldade de avaliação. Na verdade, o TT e os IGRAs não
são ferramentas infalíveis para diagnóstico de ILTB e, sim, marcadores de resposta
imune celular à exposição ao M. tuberculosis.
Apesar das vantagens teóricas dos IGRAs, há poucas evidências acumuladas de
que o resultado do IGRA positivo represente um real preditor de desenvolvimento
futuro de TB ativa [12,13]. Esse tipo de evidência é crucial, uma vez o único padrão
ouro para ILTB é o desenvolvimento de futura TB ativa. Por outro lado, os IGRAs
representam atualmente a única ferramenta disponível para diagnóstico de ILTB no
atual cenário de indisponibilidade temporária de PPD.
Nos últimos anos, em decorrência da crescente utilização de imunobiológicos
no tratamento de diversas doenças (artrite reumatoide, doenças inflamatórias do
intestino, espondilite anquilosante e artrite psoriática, entre outras), o consequente
risco aumentado de desenvolvimento de TB ativa nessa população tem representado
foco de interesse da comunidade médica, envolvendo diversas especialidades. Alguns
documentos, quase sempre produzidos em países de baixa carga de TB, foram
elaborados para nortear as condutas e recomendações sobre ILTB nessa população
[13-17]. Nessas situações, como nos candidatos ao uso de imunobiológicos, onde há
indicação precisa de investigar TB ativa e ILTB, quase sempre o pneumologista é
consultado. No texto da Nota Técnica do MS (em anexo) esse grupo de pacientes está
considerado, de forma conjunta, como “grupo em risco aumentado de
desenvolvimento de TB”, que inclui outras situações de imunodepressão.
Portanto, considerando a necessidade de melhor esclarecimento sobre dúvidas,
na prática diária, em relação à conduta de diagnóstico e tratamento de ILTB nessa
população, elaboramos uma relação de respostas aos questionamentos mais
frequentes:
1) A Nota Técnica do MS menciona indicação de tratamento da ILTB para
populações especiais, incluindo nesse grupo os indivíduos candidatos ao uso
de inibidores de TNF alfa. Essa conduta é semelhante no uso de outros
iminobiológicos?
As recomendações são as mesmas para uso de anti-TNF alfa e outros
imunobiológicos. Na verdade, o texto da nota técnica deveria conter o termo
“uso de imunobilógicos”. Na Nota Técnica do MS as condições que, de forma
absoluta ou relativa, determinem risco maior de adoecimento por TB devem
merecer a consideração clínica de tratamento da ILTB durante esse período de
falta de insumo para realização do Teste Tuberculínico, uma vez que a
Tuberculose-doença seja afastada. A utilização do Teste do IGRA para
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diagnóstico da ILTB é uma alternativa recomendada nessa situação de ausência
do PPD.
2) Na Nota Técnica, há referência à adoção conduta individualizada na ausência
temporária de PPD em casos de risco aumentado de adoecimento por TB,
considerando o risco epidemiológico e a relação risco/benefício em cada caso.
Uma pergunta frequente: O que significa risco epidemiológico nesses casos?
O MS considera como epidemiologia positiva, por exemplo, viver em regiões
com elevada incidência de TB, contato conhecido de TB bacilífera. Entretanto,
o foco do MS é a abordagem em relação ao manejo dessas situações em saúde
pública. Mas, em situações individualizadas, como na conduta em relação aos
candidatos ao uso de imunobiológicos, o peso do risco/benefício de cada caso
em particular deve ser considerado. Considerando que o uso da isoniazida para
ILTB é uma ferramenta altamente eficaz para prevenir TB, desde que não haja
outra comorbidade que contra-indique, de forma absoluta, o uso de Isoniazida
– o tratamento da ILTB pode ser considerado antes do uso de imunobiológicos
(mesmo sem prova tuberculínica, desde que TB seja afastada). Entretanto, a
recomendação ideal é a realização do IGRA para diagnóstico de ILTB,
considerando a indisponibilidade temporária do PPD.
3) Quando o paciente candidato ao uso de imunobiológicos está em uso de outro
medicamento com potencial hepatotoxicidade, a ILTB deveria ser tratada?
Sim, a ILTB deve ser tratada. O benefício do uso da Isoniazida é quase sempre
maior que o risco de hepatoxicidade da droga. A monitoração das enzimas
hepáticas em intervalos frequentes e consultas também com intervalos mais
curtos ajudarão a detectar precocemente a possibilidade de hepatite
medicamentosa. Nesse caso, a realização do IGRA (considerando a
indisponibilidade do PPD) está fortemente recomendada para diagnóstico da
ILTB. O benefício da prevenção da TB supera os riscos, em casos de não
disponibilidade de uso de ferramenta de detecção da ILTB na grande maioria
dos pacientes candidatos ao uso de imunobiológicos, em regiões de alta carga
de TB.
4) Em pacientes candidatos ao uso de imunobiológicos, sem história de contato
prévio com TB, qual a conduta?
Em paciente que não tem história de contato, mesmo assim, ele pode ter ILTB,
considerando que em grande número de indivíduos com TB em países de alta
carga como o nosso, a identificação do contato não é tão evidente, ou seja, o
contato pode ter ocorrido na comunidade. Nesse paciente, seria ideal priorizar
a realização do IGRA, devido à ausência de PPD. Entretanto, na vida real, a
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disponibilidade de oferta de IGRA é muito restrita no Brasil, além de seu custo
elevado.
5) Na indisponibilidade de PPD, o IGRA pode ser utilizado no diagnóstico da
ILTB?
Sim. Embora o TT represente uma ferramenta para diagnóstico de ILTB
amplamente utilizado, na rotina clínica, há quase 100 anos, com muitas
evidências documentadas sobre a relação entre TT positivo e o risco futuro de
adoecimento por TB, diante do cenário atual de indisponibilidade temporária
de PPD, o IGRA constitui uma alternativa para diagnóstico de ILTB, estando
recomendado para qualquer paciente com indicação de uso de
imunobiológicos.
6) Seria recomendado repetição o tratamento da ILTB nos pacientes candidatos
ao uso de imunobiológicos?
Não há indicação de tratamento da ILTB em pessoas já anteriormente tratadas,
uma vez que a duração da proteção conferida pelo tratamento com Isoniazida
é muito longa. Entretanto, se a pessoa é reinfectada por M. tuberculosis (nova
infecção) após o tratamento da ILTB, ele deve ser repetido.
7) Qual é o tempo mínimo recomendado para início do uso de imunobiológicos
em tratamento para ILTB?
Essa questão não está muito clara na literatura. Entretanto, baseado em
opinião de experts, o tempo mínimo recomendado é de, no mínimo, quatro
semanas após o início do tratamento da ILTB[17].
8) Resumo
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Todos os pacientes com indicação de uso de imunobiológicos devem ser
submetidos à avaliação de TB ativa e ILTB. Na ausência temporária no
Brasil do insumo para realização de Prova Tuberculínica (PPD), o
diagnóstico da ILTB em candidatos ao uso de imunobiológicos deve ser
realizado, se houver disponibilidade local, pelo IGRA.
O IGRA tem a acurácia semelhante à Prova Tuberculínica no diagnóstico
da ILTB, entretanto é mais caro e demanda infraestrutura laboratorial e
pode fornecer resultados indeterminados.
Considerando o grande benefício do tratamento da ILTB na prevenção
da TB-doença em candidatos ao uso de imunobiológicos, o tratamento
profilático deve ser recomendado aos candidatos ao uso de
imunobiológicos. Na impossibilidade de realização de IGRA
(principalmente devido ao custo e indisponibilidade do exame no local),
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a avaliação individual de cada caso pelo pneumologista deve ser
realizada, considerando principalmente o contexto local de carga da
doença e história de contato prévio com TB. Não havendo contraindicação absoluta (por exemplo, história de hepatite) ao uso da
Isoniazida, o tratamento da ILTB pode ser considerada também nesses
casos, no atual cenário de indisponibilidade temporária de PPD.
Em pacientes em uso concomitante de outros medicamentos de
potencial de hepatotoxicidade, não deve constituir uma contraindicação absoluta para o uso da Isoniazida. Nesses pacientes, controles
quinzenais de enzimas hepáticas e acompanhamento médico mais
frequente dos sintomas devem ser recomendados.
O uso de imunobiológicos deve ser iniciado, preferencialmente, após 4
semanas de início do tratamento da ILTB.
Importante ressaltar a imperiosa necessidade de afastar de forma
decisiva a TB- doença antes do início do tratamento da ILTB.
Referências
1. Watkins RE, Brennan R, Plant AJ. Tuberculin reactivity and the risk of
tuberculosis: a review. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:895–903.
2. Comstock GW, Woolpert SF. Preventive treatment of untreated, nonactive
tuberculosis in an Eskimo population. Arch Environ Health 1972;25(5):333-7.
3. Comstock GW, Woolpert SF, Baum C. Isoniazid prophylaxis among Alaskan
Eskimos: a progress report. Am Rev Respir Dis 1974;110(2):195-7.
4. Comstock GW, Edwards LB, Livesay VT. Tuberculosis morbidity in the US Navy:
its distribution and decline. Am Rev Respir Dis 1974;110:572–580.
5. NIHES. Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and
measures for its prevention and control. Clinical guideline 33: National Institute
for Health and Clinical Excellence 2006; 1–66.
6. Pai M, Gardam M, Haldane D, et al. An Advisory Committee Statement.
Canadian Tuberculosis Committee. Updated recommendations on interferon
gamma release assays for latent tuberculosis infection. CCDR 2008; 34: 1–13.
7. Diel R, Foreßbohm M, Loytved G, et al. Empfehlungen für die
Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose - Deutsches Zentralkomitee zur
Beka¨mpfung der Tuberkulose [Recommendations for background studies in
tuberculosis]. Pneumologie 2007; 61:440–455.
6
8. Mazurek GH, Jereb J, Lobue P, et al. Guidelines for using the QuantiFERON-TB
Gold test for detecting Mycobacterium tuberculosis infection, United States.
MMWR Recomm Rep 2005; 54: 49–55.
9. Pai M, Denkinger CM, Kik SV, Rangaka MX, Zwerling A, Oxlade O, et al. Gamma
interferon release assays for detection of Mycobacterium tuberculosis
infection. Clin Microbiol Rev. 2014;27(1):3-20.
10. Chee CB, Sester M, Zhang W, Lange C. Diagnosis and treatment of latent
infection with Mycobacterium tuberculosis. Respirology. 2013;18(2):205-16.
11. Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Niemann S, Nienhaus A. Predictive
value of a whole-blood IFN-g assay for the development of active tuberculosis
disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir
Crit Care Med 2008;177:1164–1170.
12. Kik SV, Fnken WP, Mensen M, et al. Predictive value for progression to
tuberculosis by IGRA and TST in immigrant contacts. Eur Respir J.
2010;35(6):1346-53.
13. Mariette X, Salmon D. French guidelines for diagnosis and treating latent and
active tuberculosis in patients with RA treated with TNF blockers. Ann Rheum
Dis 2003;62:791.
14. British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS recommendations
for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and
disease in patients due to start anti-TNF-alpha treatment. Thorax 2005; 60:
800–805.
15. Centers for Disease Control and Prevention. Tuberculosis associated with
blocking agents against tumor necrosis factoralpha: California, 2002–2003.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53: 683–686.
16. Kavanagh PM, Gilmartin JJ, O’Donnell J, et al. Tumour necrosis factor-alpha and
tuberculosis: guidance from the National TB. Advisory Committee. Ir Med J
2008;101:6–7.
17. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, et al. The risk of tuberculosis related to
tumor necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur
Respir J 2010;36(5):1185-2016.
Eliana Matos
COMISSÂO DE TB DA SBPT