BIE em crianças - Luzimar Teixeira

Texto de apoio ao curso de Especialização
Atividade física adaptada e saúde
Prof. Dr. Luzimar Teixeira
ASMA INDUZIDA PELO EXERCICIO EM CRIANÇAS
Dirceu Solé, Flávio Sano, Raul Emrich de Melo
Fisiopatologia
Ainda existem vários pontos controversos sobre a fisiopatologia da AIE. Qual seria o estímulo
desencadeante: perda de calor, ou perda de água pela mucosa do trato respiratório decorrente da
hiperventilação provocada pelo exercício, ou a combinação de ambos?. Até recentemente, o
resfriamento das vias aéreas intratorácicas era geralmente aceito como estímulo tanto para a AIE,
como para a asma induzida por hiperpnéia.
Avaliando a perda de calor do epitélio brônquico para o ar inspirado, DEAL Jr et al. (11) e GILBERT
et al. (12) observaram correlação positiva entre a transferência de calor para o ar inspirado e
consequente resfriamento da mucosa brônquica, ocasionando assim o broncoespasmo. Este foi
proporcional à quantidade de calor necessária para aquecer o ar a 37
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C, nas diversas
temperaturas sub-frígidas de ar inspirado, utilizadas neste experimento.
Atualmente, acredita-se que as mudanças osmóticas no epitélio do trato respiratório, resultantes da
evaporação de água das vias aéreas, atuariam como estímulo mais potente do que o resfriamento
da árvore brônquica (13). Esta hipótese, onde a perda de água seria mais importante do que a
perda de calor é resultante de estudos realizados na Austrália (13,14) e também da re-análise de
alguns trabalhos sobre perda de calor pela respiração (14).
Quando o ar é inspirado, tanto calor como água são necessários para fazer com que este, alcance
a temperatura corpórea e a umidade adequadas. Em condições normais de laboratório, o ar
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inspirado está a 20 - 23 0C e seu conteúdo líquido entre 6 - 12 mg/litro (30% - 60% de umidade
relativa). A temperatura do ar alveolar é de 37 0C e cada litro contém 44 mg de água. A mucosa
brônquica perde calor e água durante a inspiração. Durante a expiração, este calor e a água são
transferidos de volta à mucosa; porém este ar ainda contém 33 mg de água/litro de ar (15). Como
balanço final da respiração, ocorre perda de água e calor da mucosa do trato respiratório. A
quantidade de perdas irá depender da quantidade da ventilação exigida durante o exercício ou
hiperventilação e da temperatura e quantidade de água do ar inspirado.
McFADDEN (16) agregou um fenômeno vascular à teoria da perda de calor como estímulo ao
broncoespasmo decorrente do exercício. Esta teoria sugere hiperemia e edema acentuados,
subsequentes ao resfriamento e vasoconstricção da microcirculação peri-brônquica, após estímulo
hiperpneico, ocasionando deste modo, o aparecimento de broncoespasmo. Este fenômeno
ocorreria por alterações morfológicas e funcionais na microcirculação peri-brônquica nos pulmões
dos pacientes asmáticos, decorrente da inflamação crônica local.
Acredita-se que o resfriamento das vias aéreas e o aumento da osmolaridade do fluído epitelial
levem ao broncoespasmo pela liberação de mediadores pelos mastócitos de superfície, em
resposta ao estímulo hipertônico (13,17). Esses mediadores liberados agem diretamente sobre a
musculatura lisa brônquica e induzem a contração; estimulando diretamente os receptores
irritantes, por indução de broncoespasmo reflexo, via nervo vago (18) ou atraem células circulantes
como os neutrófilos. Estas, por sua vez, participariam da resposta inflamatória gerando e liberando
novos mediadores.
A fase tardia da asma, fenômeno não específico da asma induzida por antígeno (Ag), pode ocorrer
também na AIE e está relacionada com a inflamação que ocorre nas vias aéreas. A estreita relação
entre o broncoespasmo após o exercício, tanto para a fase imediata, quanto para a fase tardia e a
elevação dos níveis séricos de histamina e de fator quimiotático para neutrófilo, são evidências que
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apontam neste sentido (6). CRIMI et al. (19), compararam o lavado broncoalveolar de pacientes
submetidos a desencadeamento por exercício e por metacolina e observaram um número
aumentado de eosinófilos presentes nos pulmões de pacientes com AIE. O mesmo ocorreu com os
mastócitos degranulados observados no lavado brônquico. Já, os níveis de histamina e de
leucotrienos não diferiu entre os dois grupos.
Outros estudos tentaram correlacionar os diversos tipos de protocolos utilizados no diagnóstico da
AIE, com os mecanismos fisiopatológicos envolvidos. Há mais de uma década CHEN & HORTON
(20) sugeriram que tanto o resfriamento, quanto a hiperosmolaridade da mucosa respiratória
iniciariam a AIE. Avaliaram oito pacientes asmcondições: 230C e áticos submetidos a
desencadeamento em esteira ergométrica, e respirando ar sob duas 15desencadeamento em ar
úmido % de umidade relativa e a 37 0C e 100% de umidade. Constataram que o reduzia, mas na
AIE deveria ser tanto a perda ão prevenia a AIE. Concluíram assim, que o estímulo primário para
de
calor,
quanto
a
perda
de
água
das
vias
respiratórias,
durante
o
exercício.
TABKA et al. (21) avaliando crianças asmáticas e saudáveis, verificaram que elas quando
praticavam exercício, perdiam água e desidratavam a mucosa respiratória. Os asmáticos
apresentavam perda de água ligeiramente maior que os normais. Entretanto, as asmáticas não
conseguiam re-hidratar a mucosa normalmente, durante o período de recuperação logo após o
exercício; o que tornava esta mucosa desidratada e hiperosmótica e criava condições favoráveis ao
desencadeamento do broncoespasmo. O estado inflamatório crônico da mucosa e a liberação de
mediadores durante o exercício seriam, segundo estes autores, fatores predisponentes a estes
fenômenos.
Alguns investigadores acreditam que o resfriamento das vias aéreas iniciaria a AIE e o seu
reaquecimento rápido, induziria hiperemia local e consequente obstrução brônquica. Esta hipótese
foi postulada pelo estudo do período de recuperação do desencadeamento por exercício, em
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diversos graus de temperatura do ar inspirado. Ficou demonstrado, que o broncoespasmo ocorre
mais rápida e intensamente, quando o paciente inspira ar quente após o exercício. Por outro lado,
a inspiração de ar frio após o mesmo, atenua e retarda o aparecimento de broncoespasmo
(12,16,22).
Outros estudos têm sugerido que mudanças na osmolaridade do epitélio brônquico, resultantes da
evaporação de água, iniciariam a liberação de mediadores e desencadeariam a AIE. ANDERSON
et al., (14) desencadearam 24 pacientes em diversas situações de temperatura e conteúdo hídrico
do ar inspirado. A AIE foi mais intensa quando o conteúdo hidrico do ar inspirado foi reduzido. No
desencadeamento com ar inspirado em temperatura corpórea e saturado de água, a AIE foi
significantemente reduzida. Porém, em metade destes pacientes, apesar de não terem sido
constatados perda de água e de calor das vias aéreas de modo significante, ainda apresentavam
broncoespasmo.
BOULET et al. (23), avaliaram a influência do conteúdo hídrico do ar inspirado durante e após o
exercício, sobre a indução do broncoespasmo. Demonstraram que a broncoconstricção é mínima
se o exercício for realizado com o paciente respirando ar úmido e a recuperação em ar seco; e
máxima se o exercício for realizado com o paciente respirando ar seco e sua recuperação
acontecer em ar úmido.
Seguindo o mesmo raciocínio, LEE et al. (6) demonstraram a elevação dos níveis séricos de
histamina, de fator quimiotático para neutrófilos e ativação do complemento concomitantes ao
broncoespasmo induzido pelo exercício, sugerindo a participação destes mediadores na
fisiopatologia da AIE, a partir de estímulo de perda de calor e hiperosmolaridade do epitélio
brônquico.
Apesar das dificuldades em se medir a osmolaridade no brônquio, vários estudos fornecem
argumentos indiretos para a comprovaçäo desta hipótese, como por exermplo; a técnica de
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broncoespasmo induzido pela inalaçäo de solução hipertônica, que relaciona-se diretamente com a
AIE. Desencadeando pacientes asmáticos com nebulização ultrassônica de salina hipertônica,
BELCHER et al. (24), obtiveram resposta muito semelhante nestes pacientes, quando comparados
ao desencadeamento pelo exercício. Em estudo sobre a liberação de mediadores por este método,
demonstrou-se que também há liberação de fator quimiotático para neutrófilos, à semelhança do
que ocorre no desencadeamento pelo exercício.
Por outro lado, os níveis séricos de histamina não se elevam com este desencadeamento, bem
como o número de basófilos no sangue periférico. Entretanto, esse desencadeamento é capaz de
aumentar a hiperresponsividade brônquica (HB) à metacolina e alguns pacientes podem apresentar
fase tardia da asma (25). MAKKER et al. (26) documentaram alterações significantes nos níveis de
histamina em lavado broncoalveolar e extenso dano epitelial em biópsias brônquicas em pacientes
asmáticos após desencadeamento com solução hipertônica.
Os leucotrienos (LT) C4, LTD4 e LTE4 são liberados por mastócitos após broncoprovocação por
Ag, em pacientes asmáticos. FINNERTY et al. (27) estudaram a participação destes mediadores na
AIE e avaliaram, em estudo randomizado, controlado por placebo e cruzado, os efeitos de um
potente antagonista dos receptores de LTD4 em pacientes com AIE, administrando-o duas horas
antes do desencadeamento pelo exercício. Demonstraram inibição parcial do broncoespasmo
induzido pelo exercício, com o uso desta droga, reforçando a participação dos LTs na patofisiologia
da AIE. Estudos recentes têm confirmado de modo efetivo o bloqueio da AIE pelo pré-tratamento
com montelucaste e zafirlucaste, novos antagonistas de receptores de LT.
Em relação aos tromboxanos, a utilização do GR32191, um antagonista de seus receptores não
conseguiu prevenir a AIE, sugerindo que tanto eles como a prostaglandina D2, que atua no mesmo
receptor, não têm papel importante na fisiopatologia da AIE (28). A participação do fator ativador de
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plaquetas (PAF) na AIE é contraditória. Níveis muito elevados de C3a após a prática de exercício
extenuante foram documentados em asmáticos, sugerindo a sua participação na gênese da AIE.
A fase tardia da AIE A possibilidade de que o exercício pudesse ocasionar uma resposta asmática
bifásica, similar à observada após o desencadeamento por Ag, foi primeiramente sugerida por
BIERMAN et al. (8). Eles documentaram o desenvolvimento de uma resposta imediata e outra
tardia em 8/9 adultos jovens com AIE, após desencadeamento em esteira ergométrica. Em estudo
posterior, LEE et al (29) confirmaram essas observações iniciais ao demonstrar que a fase tardia
ocorria 3 a 6 horas após o exercício e estaria associada a aumento da atividade quimiotática sérica
para neutrófilos.
Nos pacientes com resposta bifásica, observa-se correlação entre a magnitude da resposta
imediata e a tardia, sugerindo ser a fase tardia dependente da resposta asmática imediata
precedente. A velocidade de recuperação espontânea da resposta imediata é menor nos pacientes
que apresentam a resposta tardia, quando comparada aos que não a apresentam (30).
A prevalência exata da resposta tardia induzida pelo exercício ainda é incerta. A obrigatoriedade de
um dia controle em que o paciente não execute qualquer exercício físico e esteja sem medicação
de controle é essencial para que se elimine as possíveis variações circadianas do calibre do
brônquio (29).
Em estudo recente, SANO et al (4) submeteram 71 crianças e adolescentes com asma a protocolo
padronizado de AIE tendo um dia controle em que não foi realizado exercício. O desencadeamento
foi positivo em 32/71 (45,0%) deles. Destes 23/32 (71,9%) pacientes apresentaram apenas a fase
imediata (Figura 1) e no restante a resposta foi dual (Figura 2)
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Figura 1 - Resposta Imediata após desencadeamento por exercício potencializado por
inalação de ar frio e seco e em Dia controle (sem desencadeamento) (% variação do Volume
expiratório no primeiro segundo)
Figura 2 - Resposta dual (Imediata e tardia) após desencadeamento por exercício
potencializado por inalação de ar frio e seco e em Dia controle (sem desencadeamento) (%
variação do Volume expiratório no primeiro segundo)
Período Refratário da AIE
Quando um desencadeamento pelo exercício é seguido por outro, em período de até 30 minutos,
pode-se observar uma diminuição da intensidade da resposta broncoespástica a este segundo
desencadeamento. Esta diminuição de resposta denomina-se de período refratário da AIE (31). Em
geral essa refratariedade pode estender-se ao desencadeamento com Ag ou histamina (32).
A causa do período refratório ainda é desconhecida. Três são os possíveis mecanismos sugeridos:
depleção de mediadores liberados após exercícios repetidos; proteção exercida pelas
catecolaminas sobre as vias aéreas, liberadas após o primeiro desencadeamento, a subsequentes
estímulos broncoconstrictores; e redução da resposta do músculo liso brônquico a estímulos
repetidos de exercícios físicos. NOWAK et al. (33) observaram relação positiva entre o estado de
repouso da musculatura lisa brônquica e o período refratário, o que lhes permitiu concluir que o
grau de refratariedade seria dependente, em parte, da intensidade do broncoespasmo induzido
pelo exercício apresentado previamente. O período refratário, não é fenômeno exclusivo da AIE e
ocorre no desencadeamento pela hiperventilação isocápnica. (34).
WILSON et al. (35) em estudo com 13 pacientes asmáticos com idades entre 12 e 16 anos,
empregaram indometacina durante três dias consecutivos, previamente ao desencadeamento com
exercício e os compararam a outro sem uso da droga. Houve positividade de AIE, de modo
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semelhante nos dois protocolos. Porém, quando utilizou-se a indometacina a resposta espástica ao
segundo teste de exercício foi significantemente maior.
Estes dados sugerem que prostaglandinas inibidoras atuam sobre o período refratário da AIE e que
sua inibição pelo emprego da indometacina, faz com que o broncoespasmo experimentado durante
o período refratário, seja de maior amplitude do que o apresentado comumente, sem o uso da
droga; e também sugerem que a liberação destas prostaglandinas é iniciada pelo exercício.
Fatores de Exacerbação da AIE
Vários fatores podem aumentar a AIE. A gravidade da asma, a presença de obstruções nasais, as
condições de prática e modalidades do exercício realizado, a poluição atmosférica e o uso de
algumas medicações, são alguns exemplos.
Intuitivamente, a AIE, não poderá ser efetivamente controlada, se o paciente estiver com sua
doença
sendo
conduzida
inadequadamente.
Clinicamente,
estes
pacientes
podem
ser
identificados, como aqueles que vinham apresentando provas de função pulmonar anormais, e
história de "necessidade" do uso de broncodilatadores várias vezes ao dia, independente do
estímulo do exercício.
Pacientes nestas condições, não devem ser rotulados simplesmente como tendo asma leve.
Terapias apropriadas devem ser direcionadas no sentido de diminuir a HB, empregando-se
agentes antiinflamatórios como cromoglicato dissódico, nedocromil sódico ou esteróides inalatórios.
Assim, eles terão uma melhora da responsividade dos seus receptores beta 2 adrenérgicos aos
agentes beta 2 agonistas, permitindo que a prevenção da AIE por estas drogas seja mais eficaz,
dando-lhes condições de praticar exercícios e os tornando mais resistentes à AIE (36).
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Virtualmente, qualquer forma de obstrução nasal pode ocasionar predominância da respiração
bucal, o que intensificará a AIE, devido à diminuição da filtração nasal, aquecimento e umidificação
do ar inspirado. As rinopatias alérgicas são as principais causas de respiração bucal.
Considerando a fisiopatologia da AIE, fica claro que os exercícios serão melhores tolerados,
quando praticados em ambientes quentes e úmidos (37); e que a gravidade da AIE correlacionarse-á, diretamente com a intensidade (demanda de oxigênio) e o tipo de exercício realizado.
A natação praticada em ambientes fechados é uma exceção, provavelmente pelas condições
favoráveis do ar inspirado (38). Além disso, a posição do corpo ou sua total imersão dentro da água
(39), parecem ser fatores protetores à AIE.
É sabido que para a mesma carga de exercício praticado, a inalação de ar quente e úmido causa
menos broncoespasmo do que a respiração de ar seco e frio (40). Desta forma os pacientes
asmáticos devem ser orientados a participarem de atividades físicas aquáticas, como natação, polo
aquático e outros exercícios realizados nestes ambientes.
Uma variedade de poluentes aéreos podem exacerbar a AIE. O dióxido de enxofre (SO2) (41) e o
ozônio (41,42) são os principais apontados. Entretanto, WEYMER et al. (43) avaliando 21 adultos
asmáticos, desencadeando-os com exercício, após exposição uma hora antes, a concentrações de
ozônio que variaram de 0,10 a 0,40 ppm e também a ar puro, não conseguiram demonstrar
diferenças na resposta broncoespástica entre estes dois protocolos. Condições climáticas extremas
como a imersão total do corpo a condições subfrígidas, simulando o inverno da Escandinávia,
demonstrou que mesmo pacientes asmáticos estáveis, podem apresentar broncoespasmo intenso,
quando submetidos a exercícios apenas moderados (44).
Hiperresponsividade Brônquica e AIE
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A HB a estímulos não específicos como histamina e metacolina é uma característica do paciente
asmático. É determinada pela quantidade necessária destes agentes, para provocar queda dos
valores de VEF1 na ordem de 20%. Indivíduos normais ou com outras doenças pulmonares
restritivas, podem apresentar variações da função pulmonar após inalação destas substâncias,
porém elas são discretas e raramente provocam sintomas de broncoespasmo (45,46).
O broncoespamo induzido por exercício é uma característica da asma, entretanto, apenas uma
porcentagem dos pacientes asmáticos o apresenta. Segundo GODFREY et al. (46) a
broncoprovocação por exercício é mais específica que a por metacolina, no diagnóstico diferencial
da asma. HOLGATE (47), desencadeando pacientes atópicos e não atópicos com exercício e
metacolina, não conseguiu demonstrar correlação entre os resultados dos dois grupos, sugerindo
que apesar dos dois métodos de desencadeamento serem úteis no diagnóstico de asma, a
associação entre os dois estímulos é complexa, refletindo componentes completamente distintos
da disfunção das vias aéreas de pacientes asmáticos. HABY et al. (48) em estudo epidemiológico,
concluíram ser o desencadeamento por exercício um método simples e de grande utilidade no
diagnóstico da presença de HB.
Apesar de terem mecanismos fisiopatológicos distintos, o desencadeamento com histamina, Ag
específico ou exercício, o grau de broncoespasmo experimentado pelos pacientes é semelhante
em termos de variação de VEF1, ou de sensação subjetiva de "falta de ar" (49).
Durante o desencadeamento por exercício, a HB à metacolina está diminuída, demonstrando uma
proteção do exercício contra a broncoconstrição provocada pela metacolina. Esta proteção é
dependente da intensidade do exercício executado e o seu mecanismo é desconhecido (50). Após
desencadeamentos repetidos por exercício, ocorre discreta diminuição da HB à histamina, porém
não de modo estatisticamente significante (51). Durante as várias estações do ano a HB ao
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exercício e à metacolina, permanecem estáveis, apesar de aumentos transitórios, não significativos
durante o inverno (52).
Após desencadeamento com Ag não ocorrem alterações nas respostas ao desencadeamento por
exercício. A fase tardia da AIE pode ocorrer em alguns pacientes que apresentaram resposta tardia
a Ag; e o aumento da HB que ocorre após desencadeamento por Ag, não é preditivo de ocorrência
da fase tardia ao exercício (52).
O broncoespasmo induzido pela inalação de solução salina hipertônica tem sido associado a
mecanismos fisiopatológicos semelhantes aos da AIE (40). MAKKER et al. (26), avaliaram a
relação entre a broncoprovocação com solução salina hipertônica, com o exercício, metacolina e
histamina. Eles observaram relação positiva entre o por salina hipertônica e o por exercício, mas
não com os com metacolina e histamina, corroborando as hipóteses anteriormente citadas de
mecanismos fisiopatológicos distintos entre a AIE e os desencadeamentos inespecíficos.
Relação entre Exercício e a Criança Asmática
A AIE deve ser abordada como uma parte da asma. Pacientes cujos sinais e sintomas de AIE se
apresentam como relatado na literatura, são na verdade pacientes asmáticos, onde a
broncoconstrição pode ser precipitada por vários outros fatores desencadeantes inclusive o
exercício (53).
Todo paciente asmático pode apresentar uma combinaçäo de sintomas como dispnéia, sibilância,
tosse e opressão torácica, após exercício. O asmático pode também apresentá-los após rir, chorar
ou outras atividades respiratórias vigorosas. Ao contrário do que se relata, a AIE não
necessariamente ocorre em oito a 15 minutos após o exercício. Alguns pacientes podem ter o
desencadeamento de sintomas já nos primeiros minutos após o início da atividade física (53). Do
ponto de vista clínico, a diferenciação entre a AIE e outras formas de desencadeantes inalatórios
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não específicos pode ser encarada como uma distinção meramente acadêmica. Em alguns casos,
a
AIE
seria
melhor
denominada
como
asma
agravada
pelo
exercício
(3).
Estudos que avaliaram a capacidade física de pacientes com asma, demonstraram que eles
quando comparados a indivíduos normais, apresentam um consumo de oxigênio máximo
(VO2max), capacidade anaeróbica e consumo de oxigênio por batimento cardíaco, reduzidos.
Mesmo na ausência de redução dos valores de função respiratória, ou obstrução brônquica. Isto
expressa um baixo nível de condicionamento físico por parte do asmático (54). Esta baixa
capacidade física e não a obstrução das vias aéreas, como é referida pelo paciente e pelos
médicos, é o fator limitante à prática rotineira de exercícios e esportes, o que denota um
desconhecimento por parte do paciente e dos médicos que o assistem, sobre a doença subjacente
(55).
Esta falsa noção, traz como consequência, maior sedentarismo, o que perpetua o baixo
condicionamento físico que o paciente já apresenta para a execução de trabalhos físicos (55). Para
interromper este ciclo, deve-se orientá-lo com relação à importância da prática rotineira de
exercícios físicos. A escolha da atividade física e/ou programa de treinamento desportivo, deve se
adequar ao condicionamento físico primário de cada paciente (56). HAAS et al. (57), demonstraram
que pacientes com AIE, quando submetidos a treinamento aeróbico por 12 semanas, tornam-se
mais resistentes em apresentar o broncoespasmo induzido pelo exercício.
Antes de iniciar qualquer prática desportiva, o paciente asmático deve ser orientado a fazer
aquecimento, por tempo não inferior a vinte ou trinta minutos, visando-se a prevenção da AIE, sem
o uso de medicações (58). Ao avaliar-se um paciente com história clínica comprovada de AIE, não
se deve prescrever apenas medicações broncodilatadoras para aliviar sintomas associados ao
exercício. A grande maioria dos pacientes com AIE necessita de programa total de tratamento para
a sua doença: broncodilatadores, drogas anti-inflamatórias (cromoglicato dissódico, nedocromil)
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