Neovascularização Ocular do Segmento Posterior

Oftalmologia - Vol. 35: pp.297-309
Artigo de Revisão
Neovascularização Ocular do Segmento Posterior:
Tratamento (PARTE II)
Ana Bastos Carvalho1,2,3, Ana Miranda4, Cláudia Loureiro1, António Castanheira Dinis1,2,
Manuel Monteiro Grillo1,2
Departamento de Oftalmologia – Centro Hospitalar Lisboa Norte
Clínica Universitária de Oftalmologia – Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
3
Programa Gulbenkian de Formação Médica Avançada
4
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
1
2
Ana Bastos de Carvalho
Departamento de Oftalmologia – Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE
Av. Professor Egas Moniz 1649-035 Lisboa, Portugal
[email protected]
Resumo
A angiogénese é um fenómeno complexo, que consiste no desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir do endotélio de vasos pré-existentes ou a partir de células derivadas da medula
óssea. Quando ocorre desregulação dos mecanismos que controlam esse processo, verifica-se uma
angiogénese patológica, a que se dá o nome de neovascularização. Uma das moléculas importantes
nesse fenómeno é o Factor de Crescimento Vascular Endotelial (VEGF). Esta revisão teórica pretende expor as terapêuticas aprovadas ou em estudo para as patologias neovascularizantes mais frequentes do segmento posterior. São discutidas também as terapêuticas utilizadas nas patologias que
cursam com edema macular, secundário a exsudação provocada por moléculas pro-angiogénicas.
Palavras-chave
Neovascularização ocular, segmento posterior, terapêuticas antiangiogénicas.
Abstract
Angiogenesis is a complex process, which consists in the development of new blood vessels arising from the endothelium of a pre-existing vasculature. When deregulation of the mechanisms
controlling this process occurs, pathologic angiogenesis, called neovascularization, develops.
One of the most important molecules in this phenomenon is Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF). In this review, we discuss therapies already approved or under study for posterior segment neovascularizing diseases. Therapies for diseases that cause macular edema, as a result of
proangiogenic molecules, are also discussed.
Key-words
Ocular neovascularization, posterior segment, antiangiogenic treatments.
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Ana Bastos Carvalho, Ana Miranda, Cláudia Loureiro, António Castanheira Dinis, Manuel Monteiro Grillo
TRATAMENTO DA NEOVASCULARIZAÇÃO OCULAR
A neovascularização ocular (NVO) pode ser observada
em várias doenças, sendo alguns exemplos a degenerescência macular ligada à idade (DMI), a retinopatia diabética na
sua fase proliferativa (RDP) ou a retinopatia da prematuridade (ROP).
Os conhecimentos da fisiopatologia celular e molecular
da angiogénese, com particular interesse para o papel do
VEGF, levaram ao desenvolvimento de vários fármacos.
Alguns foram aprovados ou são utilizados em off label com
relativo sucesso no tratamento da NVO e, paralelamente,
um crescente número de terapêuticas tem sido alvo de estudos e ensaios clínicos, que fazem deste tema um assunto
actual e entusiasmante em Oftalmologia.
FÁRMACOS ANTI-VEGF
Existem actualmente três agentes farmacológicos anti-VEGF comercialmente disponíveis: pegaptanib, ranibizumab e bevacizumab. A eficácia destas terapêuticas anti-VEGF é maior quando realizadas precocemente e reduz-se à
medida que os vasos se estabelecem, sendo principalmente
indicadas em formas precoces da doença.
1- Pegaptanib
O pegaptanib é um aptâmero de RNA dirigido à isoforma VEGF-165, aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em 2004 para o tratamento da DMI
exsudativa.15 Esta molécula mostrou inibir a actividade mitogénica endotelial do VEGF e os seus efeitos na permeabilidade vascular. O estudo VISION (VEGF Inhibition Study
in Ocular Neovascularization) estabeleceu a sua segurança
e eficácia na DMI. Neste estudo verificou-se uma redução
no risco de perda da acuidade visual (AV) desde a 6ª semana de tratamento, com evidência de aumento do benefício
até à 54ª semana.3,25 Num ensaio clínico de fase II realizado
em doentes com edema macular diabético (EMD), verificou-se uma melhoria da AV bem como uma redução do
risco da sua perda e redução do espessamento retiniano.13
2- Ranibizumab
O ranibizumab é um fragmento recombinante humanizado de anticorpo monoclonal (Fab) anti-VEGF, aprovado
em 2006 para o tratamento de neovascularização coroideia na DMI, que se liga a todas as isoformas do VEGF.15,1
É hoje a terapêutica de primeira linha na DMI exsudativa (Figura 1). Os estudos ANCHOR e MARINA demonstraram que o ranibizumab era eficaz em manter a AV em
95% dos pacientes e melhorá-la em cerca de um terço dos
doentes com NVC subfoveal activa, sendo a sua eficácia
independente das características angiográficas das lesões
neovasculares.3,8,56
O ranibizumab foi aprovado em 2010 pela FDA para o
tratamento do edema macular associado à oclusão venosa
retiniana. O seu uso resultou numa melhoria na AV até
3 meses, recebendo injecções mensais, que não se verificou entre o 3º e o 6º mês de terapêutica, período durante o
qual os doentes não receberam qualquer injecção. Isto sugere que um intervalo de 3 meses entre aplicações possa ser
Fig. 1 | Forma exsudativa de Degenerescência macular ligada à idade. O polo posterior apresenta múltiplos drusens, hemorragia e descolamento do epitélio pigmentado da retina, visualizáveis na retinografia e na imagem de angiografia fluoresceínica.
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Neovascularização Ocular do Segmento Posterior: Tratamento (PARTE II)
demasiado longo.52 Num outro estudo, a terapêutica com
ranibizumab foi utilizada em regime guiado por tomografia
de coerência óptica (OCT) e por observação do fundo. Ao
longo de 12 meses verificou-se melhoria na AV com início na primeira semana e 94% dos doentes apresentaram
melhoria significativa ou estabilização da AV, bem como
redução do espessamento macular.63 Os estudos mais importantes para a aprovação do ranibizumab pela FDA foram
os estudos BRAVO e CRUISE, que demonstraram melhoria estatisticamente significativa da AV e do edema macular
comparativamente ao controlo.7,10
O ranibizumab intravítreo foi também aprovado recentemente pela European Medicines Agency (EMEA), para
utilização no edema macular diabético. Esta aprovação
teve como base os resultados recentes, que evidenciam a
superioridade deste fármaco, quer em monoterapia,38 quer
em combinação com laser em padrão de grelha macular,
comparativamente à monoterapia com laser focal.17,41,44 Em
todos estes estudos, os braços de ranibizumab em monoterapia e de terapia combinada de ranibizumab com laser
mostraram melhor acuidade visual ao fim de 1217,41 ou 24
meses.17,44, Em monoterapia, o ranibizumab possui constrangimentos relativamente à efectividade e, com a afluência elevada de doentes aos serviços de saúde, tem também custos elevados, sendo por isso ineficiente. Por outro
lado, não estão demonstrados os resultados a longo prazo.
É possível que a terapêutica combinada com laser permita
associar a melhoria da acuidade visual a curto prazo com a
manutenção dos efeitos a médio ou longo prazo.
O ranibizumab intravítreo resultou, ainda, numa melhoria da AV e regressão do edema macular cistóide associado a uveíte em doentes refractários ou intolerantes à
terapêutica corticóide.1
3- Bevacizumab
O bevacizumab é um anticorpo recombinante humanizado que também se liga a todas as isoformas do VEGF e que,
embora seja largamente utilizado em oftalmologia pelos seus
bons resultados e baixo custo, especialmente em situações
em que o ranibizumab não esteja disponível ou seja considerado demasiado dispendioso, apenas se encontra aprovado
para uso em doentes com carcinoma colorectal metastizado.15
O uso do bevacizumab na DMI exsudativa teve início
com um crescente número de publicações de casos clínicos
não controlados e séries de casos, que descreviam resultados favoráveis semelhantes em doentes tratados com o fármaco. O bevacizumab encontra-se disponível desde 2004,
tendo a sua utilização crescido exponencialmente desde então. Assim, quando o ranibizumab foi aprovado nos EUA
e na Europa, o bevacizumab estava estabelecido na prática
clínica como uma terapêutica eficaz e aparentemente segura.71 O uso preferencial deste último baseia-se no seu menor
custo em países onde o ranibizumab não é comparticipado.
Até 2011, os dados acerca da sua eficácia baseavam-se em
estudos que são na maioria séries de casos, com reduzido
número de participantes e follow-up incompleto durante
curtos períodos de tempo. Os resultados do estudo CATT
vieram, recentemente, fornecer dados relativamente à eficácia comparada de ambos os fármacos (bevacizumab e ranibizumab) no tratamento da DMI exsudativa.37 Neste estudo
com um período de seguimento de um ano, a eficácia dos
dois fármacos foi semelhante no que diz respeito à acuidade visual final, embora em termos de espessura retiniana
(medida por OCT) os resultados tenham sido ligeiramente
superiores com o ranibizumab. No entanto, este estudo não
apresentou poder suficiente para avaliar e comparar a segurança dos dois fármacos, mantendo-se esta questão ainda
por responder. O estudo IVAN, em curso, assim como o
segundo ano do estudo CATT, poderão clarificar alguns
pontos deixados em aberto até ao momento.
O uso do bevacizumab no edema macular diabético
foi avaliado no estudo DRCR Network. Este estudo sugeriu que esta é uma terapêutica eficaz em olhos que foram
ou não previamente tratados, verificando-se no entanto
uma melhoria mais significativa em olhos não tratados anteriormente. A terapêutica combinada nas fases iniciais do
tratamento laser permite redução do uso do laser na área
macular e melhoria significativa e sustentada da acuidade
visual a longo prazo.
No que diz respeito à retinopatia diabética proliferativa estudos mostraram que a terapêutica combinada de
bevacizumab com fotocoagulação laser tem melhores resultados do que a terapêutica laser isolada. Verificou-se ainda
que o bevacizumab reduz o leakage das lesões neovasculares recentemente diagnosticadas ou em doença refractária à
fotocoagulação laser, tendo, porém, um efeito temporário.
Poderá desta forma, ser usado como adjuvante nas fases
iniciais da terapêutica laser na RDP. Possui ainda efeitos
benéficos na hemorragia vítrea e na neovascularização da
íris como adjuvante temporário a outros procedimentos.56
Assim, o bevacizumab representa um benefício atractivo
para os doentes com RDP, sem outras opções terapêuticas,
sendo no entanto necessário ponderar-se o risco que lhe está
associado de descolamento traccional da retina.42
A utilização deste fármaco encontra-se também em estudo na retinopatia da prematuridade. Esta é causada por
um processo que envolve duas fases: obliteração vascular
induzida pelo oxigénio, com hiperóxia (fase 1), seguida da
produção de citocinas, como o VEGF, induzida pela hipoxia (fase 2), por aumento das necessidades metabólicas,
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redução da suplementação com oxigénio e isquémia retiniana. As moléculas pró-angiogénicas, quando administradas na fase 1, previnem a ROP e exacerbam-na quando
administrados na fase 2, o que sugere que as terapêuticas
anti-VEGF devam ser administradas na primeira fase.60 Actualmente a única terapêutica aprovada na ROP é a panfotocoagulação laser retiniana, que possui efeitos adversos
importantes, nomeadamente uma redução do campo visual,
mas permite controlo da doença a longo prazo. Um estudo
recente, BEAT-ROP, comparou a monoterapia com bevacizumab intravítreo com terapêutica convencional laser em
recém-nascidos com ROP estadio 3+, tendo o primeiro esquema resultado em benefício significativo para a doença
da zona I mas não da zona II. Não foi, no entanto, demonstrada a sua segurança em recém-nascidos.40
Relativamente ao uso do bevacizumab no edema macular por oclusão venosa da retina vários estudos têm mostrado que este permite uma redução do edema macular e
melhoria da AV,65 embora com necessidade de repetição da
terapêutica ao fim de cerca de 2 meses.28,50 A frequência de
injecções pode ser, no entanto, reduzida ao longo do tempo, mantendo a sua eficácia. Este anticorpo apresentou um
efeito a longo prazo, com redução de 40% no espessamento
retiniano e um ganho de 3 linhas na AV ao fim de um ano.30
A sua eficácia (assim como a do ranibizumab) é explicada
pela isquémia e consequente elevação do VEGF que se segue à oclusão.28 Comparativamente ao laser em padrão de
grelha macular, o bevacizumab tem a vantagem de possuir
um início de efeito mais rápido e sem risco de induzir escotoma paracentral, para além de que, frequentemente, o laser
não pode ser utilizado no início da doença pela presença de
hemorragias retinianas. No entanto, deve ser tido em conta
o risco de complicações relacionadas com o método de aplicação do bevacizumab.73 Por outro lado, o laser em padrão
de panfotocoagulação permite uma melhoria da oxigenação
da retina com controlo da doença e a prevenção e/ou terapêutica da rubeosis iridis. Nesta patologia, a terapêutica
combinada com anti-VEGF e laser pode ser uma alternativa
vantajosa a curto e a longo prazo.
Em doentes com edema macular cistóide associado a
uveíte, obteve-se uma resposta positiva com o bevacizumab
em olhos com leakage focal na angiografia fluoresceínica.
Nos restantes apenas a terapêutica intravítrea com acetonido
de triancinolona (TA) permitiu melhoria da AV, sugerindo
que nos olhos com leakage difuso será este o tratamento de
eleição. A explicação da sua superioridade reside, possivelmente, em diferentes contribuintes para o aumento da permeabilidade vascular de acordo com o estádio da uveíte e com
o tipo de patologia causadora da doença. Os efeitos do bevacizumab e do TA foram, no entanto, ambos transitórios.72
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GLICOCORTICÓIDES
Os glicocorticóides, por sua vez, são utilizados há várias
décadas em doenças oculares. As suas propriedades anti-inflamatórias são usadas para tratar patologias como uveítes ou queratites. Para além destas, já foi demonstrada a sua
capacidade de inibir a permeabilidade vascular e a neovascularização em vários tecidos oculares. Embora apresentem
grande eficácia, o mecanismo exacto pelo qual o fazem
ainda não foi completamente elucidado. Alguns mecanismos têm sido propostos, nomeadamente que possam actuar
indirectamente, inibindo a actividade pró-inflamatória dos
leucócitos e outras células imunitárias, reduzindo o edema
resultante. Podem ainda actuar directamente nas células
endoteliais vasculares e inibir a proliferação, migração e
formação do lúmen vascular, processos, estes, dependentes
de factores de crescimento. Os corticoesteróides mostraram
inibir a expressão de VEGF e/ou a sua produção em vários tipos celulares. O mecanismo pelo qual o fazem parece
ser por desestabilização pós-transcricional do RNAm do
VEGF.19,21,51
A aplicação ocular de corticóides está associada a múltiplos efeitos adversos, até agora incontornáveis, entre os
quais os mais graves e mais frequentes são a elevação da
pressão intra-ocular e o aparecimento/evolução de catarata,
e outros relacionados com o método de aplicação do fármaco como hemorragia vítrea, descolamento da retina e endoftalmite, no caso da administração intra-ocular.31,43,48
1- Acetonido de Triancinolona
O fármaco injectável mais utilizado, embora em off-label, é o acetonido de triancinolona (TA), que pode ser
administrado através de injecção periocular ou intraocular.
Dados experimentais e clínicos indicam que injecções
de triancinolona podem provocar uma melhoria anatómica
e funcional em doentes com edema macular diabético difuso. A sua aplicação com outras terapêuticas adjuvantes,
como o laser em grelha ou focal ou cirurgia, pode também
ser considerada em casos seleccionados de edema macular
diabético focal e retinopatia diabética proliferativa.18
Será ainda necessário responder a questões relacionadas
com a duração do seu efeito, a necessidade de injecções
repetidas e os efeitos adversos. Um estudo recente comparou a terapêutica com triancinolona e bevacizumab no tratamento do edema macular diabético, e concluiu que uma
única injecção do corticosteróide poderá ser tão eficaz como
três administrações repetidas de bevacizumab, o que poderá
ter como vantagem a redução do número de aplicações.35
Relativamente à DMI exsudativa, os resultados não
são tão satisfatórios. Assim, a TA não teve qualquer efeito
Neovascularização Ocular do Segmento Posterior: Tratamento (PARTE II)
na perda de AV durante o primeiro ano de tratamento com
dose única, embora se tenha verificado redução do tamanho
das membranas neovasculares nos primeiros três meses,
que, porém não se verificou ao fim de 12 meses. Após este
período, os olhos tratados tinham também maior risco de
elevação da pressão intraocular.22 Num estudo mais recente, verificou-se diminuição do leakage na angiografia fluoresceínica, tendo sido atribuído à TA não uma melhoria,
mas uma desaceleração na progressão da história natural da
doença.36 Resultados satisfatórios foram obtidos quando se
combinou a terapêutica com o corticosteróide e terapêutica
fotodinâmica (PDT).64 Estes resultados têm fundamentação
em duas características da TA: a sua capacidade de reduzir
o edema da retina e de reduzir a elevação de VEGF que se
segue à PDT.26
Na oclusão da veia central da retina, o estudo SCORE mostrou que a triancinolona administrada a cada 4 meses resulta em melhoria da AV em relação ao controlo, ao
fim de um ano.29 Num segundo estudo, a triancinolona foi
comparada com o tratamento padrão (fotocoagulação laser)
em doentes com oclusão de ramo venoso retiniano, tendo
revelado ausência de diferença na AV e um perfil de segurança inferior.59 Num estudo mais recente a terapêutica com
triancinolona combinada com bevacizumab apresentou resultados favoráveis.16
Em doentes com uveíte e edema macular cistóide, a
administração intravítrea de TA demonstrou reduzir o edema e melhorar a AV e, em alguns casos, permitiu a cessação ou a redução da terapêutica imunossupressora. Está, no
entanto, associada a elevação da pressão intraocular e de
catarata.20,34
2- Acetato de Anecortave
Tendo em conta os efeitos adversos dos corticosteróides,
novos fármacos têm sido desenvolvidos, como o acetato de
anecortave. Este fármaco, embora apresente propriedades
angiostáticas, foi privado da sua actividade glicocorticóide,
parecendo haver uma diminuição da frequência de efeitos
secundários associados à sua utilização. Ensaios clínicos
mostraram a sua utilidade na estabilização da visão e na
prevenção da perda da mesma em doentes com DMI, podendo também ser utilizada em combinação com PDT.12,57
3- Dispositivos Intraoculares de Corticosteróides
O efeito temporário dos corticóides levou ao desenvolvimento de dispositivos intraoculares, que libertam de forma controlada os fármacos ao longo do tempo.
O primeiro implante criado foi o Retisert®, que liberta
fluocinolona durante um período de 30 meses. Encontra-se aprovado para o tratamento de uveítes não infecciosas
refractárias, tendo mostrado reduzir as recorrências e melhorar ou estabilizar a AV nestes doentes. Este implante
possui os mesmos efeitos adversos inerentes à terapêutica
corticóide.9 O estudo MUST irá comparar a terapêutica com
implante de fluocinolona e terapêutica sistémica nas uveítes
intermédias, posteriores e panuveítes.33
O Ozurdex®, um implante de dexametasona, originalmente aprovado pela FDA em 2009 e pela EMEA em 2010,
para o tratamento do edema macular pós oclusão venosa
retiniana, foi também aprovado em 2010 pela FDA para o
tratamento de doentes com uveíte intermédia ou posterior.
Dura aproximadamente 6 meses, e mostrou possuir um perfil de efeitos secundários superior ao do Retisert® ou de injecções intravítreas de triancinolona.67
TERAPÊUTICA FOTODINÂMICA
1- Mecanismo de acção
A terapêutica fotodinâmica (PDT) é um tratamento relativamente selectivo e localizado, que pode ser utilizado
para a neovascularização coroideia (NVC), e se baseia na
oxidação de tecidos biológicos por uma reacção fotodinâmica. Um fotossensibilizante endovenoso é introduzido na
circulação sistémica e depois localmente estimulado, usando emissão laser num comprimento de onda específico. O
fotossensibilizante, quando activado pelo laser, liberta electrões e espécies reactivas de oxigénio. Estes últimos reagem
com as membranas celulares do endotélio e constituintes
sanguíneos, induzindo a activação plaquetária e trombose. Se mantida, esta trombose microvascular pode levar a
diminuição da permeabilidade vascular e regressão da lesão.51 A privação de oxigénio pode modificar a expressão
de várias citocinas, como o aumento do VEGF (e os seus
receptores) e redução do pigment epithelium-derived factor
(PEDF). Estas alterações podem promover a recorrência
da NVC que se verificou em 90% dos doentes ao fim de 3
meses, que resulta de angiogénese e não de repermeabilização dos vasos. Por este motivo são necessários tratamentos
repetidos.3-6
2- Tratamento da DMI
A PDT foi, previamente ao aparecimento dos anti-VEGF, considerado o primeiro passo terapêutico na DMI,
tendo sido a verteporfina o primeiro fotossensibilizante a
ser aprovado nos EUA.5 Em 2000 foi aprovada para o tratamento de doentes que apresentavam predominantemente
NVC subfoveal clássica secundária a DMI exsudativa. O
estudo TAP realizado nessa altura demonstrou que a PDT
com verteporfina permite ocluir eficazmente e de forma
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Ana Bastos Carvalho, Ana Miranda, Cláudia Loureiro, António Castanheira Dinis, Manuel Monteiro Grillo
segura neovasos coroideus, atrasar o crescimento da NVC
e desacelerar a progressão de perda visual em doentes com
lesões subfoveais clássicas após 12 e 24 meses de tratamento. No entanto, a PDT com verteporfina não restaurou a perda de visão e foi necessária repetição do tratamento, com
intervalos de 3 meses, na maioria dos doentes.4,6,39
3- Combinação de PDT e outras terapêuticas no tratamento da DMI
Outras indicações desta terapêutica têm sido alvo de
estudos, nomeadamente a combinação com triancinolona e
terapêuticas antiangiogénicas (como pegaptanib ou ranibizumab) no tratamento na NVC secundária a DMI.
Relativamente à utilização combinada de verteporfina
e terapêuticas antiangiogénicas no tratamento da NVC por
DMI, o diferente mecanismo de acção destas abordagens
oferece um possível efeito aditivo ou sinérgico na terapêutica combinada. Adicionalmente, os fármacos antiangiogénicos podem contrariar a elevação dos factores angiogénicos
que ocorre após a PDT.53
Num estudo recentemente publicado verificou-se que
a terapêutica combinada com PDT e ranibizumab pode
atingir resultados semelhantes aos obtidos com o ranibizumab em monoterapia, com a vantagem de serem necessárias menos injecções intravítreas e, assim, menor risco de
efeitos adversos.26,39 Um estudo prévio havia comparado a
terapêutica dupla de PDT e ranibizumab com a monoterapia com PDT, sendo que a terapêutica combinada mostrou
maior redução do crescimento vascular e da acumulação de
fluido subretiniano, assim como menor necessidade de retratamentos com PDT.2
Quanto à eficácia do pegaptanib, e tendo em consideração também o custo terapêutico, um estudo recente mostrou
ser inferior à PDT bem como inferior ao ranibizumab, tendo
este último confirmado a maior eficácia face aos restantes.24
Os resultados da terapêutica combinada com PDT e
bevacizumab não foram tão satisfatórios em termos de
melhoria da AV quando comparada com monoterapia com
bevacizumab; no entanto reduziu o número de injecções necessárias para o controlo das lesões.11
FOTOCOAGULAÇÃO LASER PANRETINIANA
1- Tratamento da Retinopatia Diabética Proliferativa
A fotocoagulação laser panretiniana (PRP) é actualmente a única terapêutica aprovada para a retinopatia diabética
proliferativa. O seu principal objectivo é prevenir a progressão e as complicações decorrentes da neovascularização, que
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Fig. 2 | Retinopatia diabética proliferativa, com proliferação fibrovascular extendendo-se entre o disco óptico e as arcadas vasculares temporais e nasais. A tracção causada pela
proliferação condiciona pregueamento e descolamento
de retina na área macular. São visíveis ainda neovasos
e hemorragias junto à arcada vascular temporal inferior.
Fig. 3 | Oclusão da veia central da retina. O doente desenvolveu
neovascularização da íris dois meses após o acidente vascular, tendo sido submetido a panfotocoagulação retiniana com laser Argon.
pode cursar com hemorragia vítrea e descolamento da retina
(Figura 4). Envolve a realização de lesões térmicas multifocais na retina periférica. As complicações do procedimento
incluem a perda da visão periférica e alterações da visão
nocturna e visão cromática. Na RDP, a fotocoagulação pode
ser aplicada em conjunto com a vitrectomia em doentes com
lesões graves, como hemorragia vítrea, descolamento da retina, membranas epirretinianas ou proliferação fibrovascular.15
Neovascularização Ocular do Segmento Posterior: Tratamento (PARTE II)
Fig. 4 | Edema macular cistóide em contexto de panuveíte, visível em imagem de angiografia fluoresceínica.
O uso da PRP no tratamento da RDP teve início em
1959, altura em que poucos ensaios clínicos se baseavam
em princípios básicos de qualquer ensaio clínico controlado, e envolviam um número inadequado de doentes. Assim,
em 1971 teve início o primeiro Diabetic Retinopathy Study
(DRS), um ensaio clínico de fase III, que envolveu mais de
1700 doentes. Os resultados deste ensaio mostraram que a
PRP inibia a progressão da retinopatia diabética.68
Em 1979 teve início o primeiro ensaio clínico de
fase III do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
(ETDRS), que envolveu 3711 doentes, tendo estes sido
sujeitos a terapêutica com PRP e aspirina. Este estudo
concluiu que a fotocoagulação em doentes com EMD clinicamente significativo reduzia substancialmente o risco
de perda visual. Além disso, mostrou-se que a terapêutica
aumentava a probabilidade de melhoria visual e diminuía
a frequência de EMD persistente. Considerou-se como
EMD clinicamente significativo um espessamento retiniano que envolve ou ameaça o centro da mácula (mesmo
sem redução da AV).69
Desde então numerosos ensaios se seguiram e os resultados dos vários ensaios do DRS e ETDRS têm sido utilizados como fundamentação à elaboração de protocolos de
actuação clínica nos doentes com RD.
O Grupo de Estudos em Retina (GER) recomenda a
PRP em alguns casos de RD não proliferativa (RDNP)
grave, em todos os casos de RDNP muito grave e na RDP.
Neste último caso os doentes que sejam de difícil controlo após PRP, têm indicação para reforço do laser. No
caso de persistência ou progressão do quadro poder-se-á recorrer ao uso de anti-VEGF intravítreos e cirurgia
vítreo-retiniana18.
2- Tratamento do Edema Macular Diabético
Nos doentes com EMD o laser parece ser eficaz a longo
prazo, sendo os anti-VEGF e os corticóides adjuvantes terapêuticos com efeito temporário. O ETDRS mostrou que o
tratamento com laser árgon apresenta resultados benéficos
em doentes com edema macular diabético clinicamente significativo, reduzindo o risco de perda da acuidade visual.
Este estudo definiu o tratamento laser focal como sendo o
mais indicado no caso de edema macular focal ou multifocal. No caso de edema macular difuso, a grelha macular realizada com laser árgon permitiu também reduzir o risco de
perda visual.69 Nos doentes com EMD a PRP pode agravar
o edema pelo que, nos casos em que esta seja necessária,
está indicada a realização de laser focal ou em grelha para o
tratamento do EMD, seguido de PRP concomitante ou nos
meses seguintes.18
3- Tratamento da Retinopatia da Prematuridade
O laser constitui também a única terapêutica aprovada
na ROP. O Early Treatment for Retinopathy of Prematurity
Cooperative Group (ET-ROP) determinou que a ablação laser realizada precocemente reduziu a taxa de consequências
funcionais e estruturais indesejáveis de 19.5% para 14.5% e
de 15.6% para 9.1%, respectivamente. Assim, a perda grave
de visão pode ser reduzida. No entanto, aproximadamente
10% dos doentes irão desenvolver perda visual grave como
resultado do desenvolvimento de pregas retinianas ou descolamento da retina.23
4- Tratamento da Neovascularização associada a
Oclusão Venosa Retiniana
Nos casos de oclusão venosa da veia central da retina
associados a desenvolvimento de pelo menos duas horas de
neovascularização da íris ou a neovascularização do ângulo
irido-corneano o Central Vein Occlusion Study provou o
benefício da PRP na regressão dos neovasos66. Da mesma
forma, o Branch Retinal Vein Occlusion Study demonstrou
o benefício da fotocoagulação laser retiniana em doentes
com oclusão venosa de ramo associada a neovascularização retiniana, sendo que este tratamento está a associado a regressão da neovascularização e a menor risco de
hemovítreo67.
5- Mecanismo de Acção na Neovascularização Retiniana
Várias teorias sobre o mecanismo pelo qual a PRP inibe
a NVR foram propostas. A primeira teoria ditava que a fotocoagulação laser destruiria o tecido retiniano patológico
e em hipóxia e desta forma, reduziria a produção de factores de crescimento por esse tecido. No entanto, o problema
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desta teoria prende-se com facto de nas doenças que cursam
com neovascularização retiniana, ser a retina interna o presumível local em hipóxia e com alterações vasculares. Por
outro lado, a fotocoagulação actua ao nível da retina externa
e epitélio pigmentado da retina e não destrói a retina interna, a fonte dos factores de crescimento.66
Outra hipótese focou-se no efeito da fotocoagulação ao
nível do epitélio pigmentado da retina, cuja lesão levaria à
libertação de factores que atrasam a neovascularização da
retina.66
No entanto, a hipótese mais aceite e unificadora é a teoria do oxigénio. Neste mecanismo proposto a fotocoagulação destrói o epitélio pigmentado da retina e fotoreceptores
adjacentes, reduz o consumo de oxigénio na retina externa e
melhora a oxigenação da retina interna, o que diminui a produção de factores de crescimento. Esta teoria explica não só
a acção da fotocoagulação na neovascularização como também no edema macular. Numa situação normal, o oxigénio
difunde-se da coriocapilar até à retina onde é consumido
pelos fotoreceptores que apresentam uma grande densidade
de mitocôndrias. Na cicatriz provocada pela fotocoagulação
os fotoceptores são substituídos por tecido glial com baixo consumo de oxigénio. Assim estas cicatrizes funcionam
como “pontes de oxigénio” onde o oxigénio pode passar da
coriocapilar, através da camada de fotoreceptores, para a
retina interna. Ocorre desta forma, um aumento da tensão
de oxigénio ao nível da retina interna em hipóxia.18,66
FOTOCOAGULAÇÃO LASER DIODO MICROPULSADO
O laser diodo micropulsado subliminar com 810nm de
comprimento de onda tem ganho interesse crescente na utilização oftalmológica em todo o mundo.62
No tratamento com laser convencional a energia é absorvida principalmente pelo epitélio pigmentar da retina.
No entanto, a energia térmica é também conduzida para
as estruturas vizinhas, incluindo a neurorretina e coróide,
resultando em lesão térmica colateral (visível oftalmoscopicamente). Ocorrem desta forma, lesões retinianas anatómicas iatrogénicas e perda funcional após o tratamento com
laser convencional.62
A fotocoagulação subliminar micropulsada por laser
diodo é concebida para atingir o epitélio pigmentar da retina minimizando os efeitos térmicos negativos na neurorretina e estruturas mais profundas (não produz lesão visível,
nem na altura do procedimento nem posteriormente). Isto
reduz o risco de lesões estruturais e funcionais da retina,
mantendo a eficácia terapêutica.62
304
| Revista da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia
Evidências emergentes indicam que os protocolos com
o laser micropulsado podem ser tão eficazes em diversas
doenças coriorretinianas, como a fotocoagulação laser convencional. Estudos têm mostrado resultados positivos no
edema macular diabético, coriorretinopatia serosa central,
edema macular por oclusão venosa da retina e glaucoma
primário de ângulo aberto.62
A maior limitação do laser diodo micropulsado é a dificuldade de titulação do tratamento sem o feedback de uma
marca visível. Por outro lado, ao minimizar as lesões coriorretinianas é possível fazer tratamentos confluentes e re-tratamento das mesmas áreas. Adicionalmente o protocolo
do tratamento ainda não está bem estabelecido em termos
energia por unidade de área da retina. Por fim, embora o
efeito do laser diodo micropulsado seja comparável ao de
um laser convencional, a resposta é mais lenta quando a
mesma densidade de aplicações é usada.62
Até à data apenas foram realizados estudos não randomizados, não controlados, retrospectivos e com poder insuficiente para fornecer um bom conhecimento de como
aplicar este tratamento de forma regular na prática clínica.
Linhas directrizes clinicas necessitam de ser estabelecidas.62
OUTRAS TERAPÊUTICAS
Muitas outras terapêuticas têm surgido e resultados de
ensaios clínicos têm motivado um crescente interesse médico pelos mesmos. Destes destacam-se o short interfering
RNA e o VEGF Trap.
1- Short interfering RNA
O short interfering RNA (siRNA) é uma entusiasmante
nova modalidade farmacológica com potenciais terapêuticos em doenças oculares e não oculares. O RNAi é um mecanismo de silenciamento genético altamente conservado,
que tem um papel importante na regulação da expressão de
genes. O primeiro evento envolve a clivagem de dsRNA
citoplasmático em siRNA pela enzima RNase-III DICER.
O siRNA é então incorporado na multiproteica RISC (RNA-inducing silencing complex) e uma única cadeia do mesmo
serve como um modelo para o reconhecimento do RNAm
alvo, que é depois degradado pela enzima do RISC Slicer.
Esta degradação leva a ausência (ou diminuição do número de moléculas) do RNAm alvo, impedindo assim a síntese proteica. Na neovascularização ocular esta terapêutica
baseia-se essencialmente na neutralização do VEGF e VEGFR, embora outros alvos estejam também em estudo.27,32
O bevasiranib (Cand5) foi o primeiro siRNA a ser
estudado. É dirigido ao VEGF-A e mostrou reduzir em
Neovascularização Ocular do Segmento Posterior: Tratamento (PARTE II)
50-60% a NVC ao ser efectuada uma injecção subretiniana em ratinhos ou intravítrea em primatas.55,70 O bevasiranib não afecta o VEGF já existente, sugerindo que pode
apresentar um efeito sinérgico quando em combinação com
terapêuticas anti-VEGF, como o ranibizumab.61 Nesse sentido, foi realizado um ensaio clínico de fase III, o estudo
COBALT, no qual o bevasiranib foi administrado em doentes a realizar terapêutica com ranibizumab. O estudo foi,
no entanto, interrompido sem ter atingido o seu objectivo
primário, que consistia na melhoria da AV.
No entanto, o primeiro ensaio clínico de fase I foi realizado em 2005 com Sirna-027, um siRNA anti-VEGFR1,
que, assim, reduz os efeitos angiogénicos do VEGF e PlGF.
Um estudo recente avaliou a terapêutica com Sirna-027 em
26 doentes com NVC por DMI refractária a outros tratamentos. Verificou-se que uma única injecção intravítrea foi
bem tolerada e resultou em estabilização ou melhoria da
AV e da espessura retiniana na fóvea.55
Relativamente à neovascularização retiniana, um estudo em que foi administrado um siRNA anti-VEGF165 em
ratinhos verificou, não só uma redução da expressão deste
VEGF, como uma redução significativa na neovascularização retiniana.73
O uso do siRNA poderá, eventualmente, ser estendido
também à neovascularização querática.74
2- VEGF Trap
O VEGF Trap (aflibercept) é uma proteína quimérica
recombinante que compreende porções dos domínios extracelulares do VEGFR1 e VEGFR2. Liga-se a todas as isoformas do VEGF e PlGF, inibindo-as.15 Resultados pré-clinicos
mostraram que o fármaco administrado por via subcutânea
ou intravítrea suprimiu a NVC, bem como a permeabilidade
vascular retiniana induzida pelo VEGF em ratinhos.58
Num ensaio clínico controlado e aleatorizado de fase I,
em que foi administrado o VEGF Trap por via endovenosa
a 25 doentes com DMI exsudativa, os resultados mostraram
uma diminuição no espessamento retiniano. No entanto,
originou efeitos adversos na pressão arterial, dependentes
de dose.46 Num outro ensaio clínico de fase I, o VEGF Trap
administrado por via intravítrea em doentes com DMI exsudativa reduziu o espessamento fóveal e melhorou a AV dos
doentes tratados.45 Esta via de administração foi realizada
num ensaio de fase I em doentes com EMD tendo-se também neste caso verificado redução do espessamento foveal
e melhoria na AV.14
Mais recentemente, o estudo DA VINCI mostrou resultados positivos do VEGF Trap em doentes com edema
macular diabético, nos quais foi conseguida uma melhoria na AV às 24 semanas, assim como uma diminuição
da espessura retiniana central, tendo como comparação o
tratamento laser. O fármaco foi bem tolerado, sem efeitos
adversos graves relacionados com o mesmo. Os efeitos secundários relatados foram relacionados, maioritariamente,
com o procedimento das injecções intravítreas ou com a
doença de base.54
O VEGF Trap actualmente encontra-se também em estudo num ensaio clínico de fase III em doentes com DMI
exsudativa. O estudo VIEW 1 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) está em curso nos
EUA e no Canadá enquanto o estudo VIEW 2 está a ser conduzido na Europa, Japão e América Latina. Estes ensaios
têm como objectivo avaliar a proporção de doentes tratados
com VEGF Trap que mantêm a visão ao fim de um ano,
comparativamente a doentes tratados com ranibizumab.
Outros ensaios clínicos de fase III encontram-se em
curso para o tratamento do edema macular na oclusão da
veia central da retina. São eles o estudo COPERNICUS
(COntrolled Phase III Evaluation of Repeated iNtravitreal
administration of VEGF Trap-Eye In Central retinal vein
occlusion: Utility and Safety) e o estudo GALILEO (General Assessment Limiting InfiLtration of Exudates in central
retinal vein Occlusion with VEGF Trap-Eye). Ambos pretendem avaliar a melhoria da AV após seis meses de tratamento, aguardando-se resultados para o início de 2012.
Estudos recentes em ratinhos sugerem que o VEGF
Trap poderá também ser eventualmente utilizado no tratamento da NV querática.49
CONCLUSÃO
O conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos da
neovascularização, de actuação do VEGF e dos seus receptores tem permitido o desenvolvimento de numerosos
fármacos e terapêuticas, sendo estas usadas com frequência
em combinação devido à potenciação dos seus efeitos e redução dos efeitos adversos. Por outro lado, as respostas a
determinados tratamentos podem, por sua vez, contribuir
para novos avanços na descoberta dos processos celulares e
moleculares que originam a NVO.
A extensa bibliografia referente a este tema, assim como
o crescente número de publicações científicas e de ensaios
clínicos, têm fornecido um maior número de opções terapêuticas em doentes com NVO. Estas permitem uma menor taxa
de progressão da doença e, em alguns casos, uma regressão
da mesma, com significativa melhoria da AV dos doentes.
Embora os mecanismos exactos de actuação de alguns fármacos usados não sejam totalmente conhecidos, e o perfil
de segurança de outros não esteja ainda completamente
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Ana Bastos Carvalho, Ana Miranda, Cláudia Loureiro, António Castanheira Dinis, Manuel Monteiro Grillo
esclarecida, são numerosos os ensaios clínicos que confirmam a sua eficácia. Paralelamente, novos fármacos como o
VEGF Trap ou baseados no siRNA, ambos em estudo em
ensaios clínicos, têm mostrado resultados interessantes.
Por fim, a exigência de eficácia e segurança local e sistémica dos fármacos deverá ser combinada com o diagnóstico
precoce e monitorização dos doentes, que terão um papel
importante na resposta à terapêutica. O papel do médico
como gestor da doença associada à neovascularização em
oftalmologia é muito importante e deverá ser apoiado em
dados de evidência clínica, tendo também como objectivo
a eficiência e a equidade dos procedimentos, num contexto
de recursos escassos.
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Vol. 35 - Nº 4 - Outubro-Dezembro 2011 |
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