Síntese de derivados heterocíclicos de interesse biologico

SÍNTESE DE DERIVADOS HETEROCÍCLICOS DE INTERESSE
BIOLÓGICO
Anelise FELÍCIO MACARINI
Orientador: Rogério Corrêa
Defesa em: Novembro de 2014
Resumo:
O descobrimento de novos fármacos é um dos principais focos da indústria
farmacêutica na atualidade. Os derivados heterocíclicos de imidas cíclicas, como a
tiazolidinodiona, rodanina e hidantoína, quando hibridizados, já provaram ter várias
aplicabilidades terapêuticas. O objetivo do presente estudo é sintetizar derivados
híbridos 3- (2-oxo-2-feniletil)-tiazolidínicos, 3-benziltiazolidínicos, 7-fenil-2-tioxo1,4,6,7-tetrahidro-tiazolopirimidínicos e 5-benzilidenoimidazolidinodiona dos
heterocíclicos já citados e avaliar, in silico, aspectos relacionados a parâmetros
ADMET (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade), como o número
de infrações a regra dos 5 de Lipinski, o escore de biodisponibilidade, o índice de
Egan e o índice de Veber. Para a síntese dos compostos, foram utilizados diferentes
métodos, como a síntese assistida por Micro-ondas, o aquecimento por refluxo e
reações a temperatura ambiente, utilizando reagentes com diferentes substituintes,
como por exemplo H, 4-CH3, 4-OCH3, 4-Cl, 3,4-Cl2 (série de Topliss), entre outros. Os
compostos foram caracterizados por ponto de fusão e espectrometria de Ressonância
Magnética Nuclear de 1H e 13C. Através destes, foi possível observar que os
compostos da série de análogos pirimidínicos (RD-01 a RD-06) não formaram os
compostos esperados (7-fenil-2-tioxo-1,4,6,7-tetrahidro-tiazolopirimidínicos) e sim
derivados 5-benzilideno-2-tioxo-1,3-tiazolidinonas. Os demais compostos foram
obtidos com sucesso, com exceção dos compostos TZD-03 e TZD-05, que não
apresentaram reação. Os resultados dos cálculos ADMET in silico mostrou que todos
os compostos possuem boas condições para futuros fármacos, uma vez que
apresentaram boa biodisponibilidade oral e excelente absorção passiva, segundo os
índices de Egan e Veber. Após a síntese dos compostos, estes foram testados com
relação a sua atividade antimicrobiana para micro-organismos Gram positivos, como o
Staphylococcus aureus e o Streptococcus pyogenes, e também para Gram negativos,
como a Escherichia coli e o Proteus mirabilis. Apenas os compostos da série de
derivados da rodanina apresentou atividade antimicrobiana, para S. aureus e S.
pyogenes, com valores de CIM de 4μg/mL, para o composto RD-06. Para o S. aureus,
apenas os compostos RD-05 e RD-05 apresentaram atividade (8 e 4ug/mL,
respectivamente). Para o S. pyogenes, todos os compostos desta série apresentaram
capacidade de inibição do crescimento, sendo o composto RD-06 o mais potente, para
os testes foi utilizado como controle o norfloxacino, que possui um CIM de 2μg/mL.
Nenhum dos compostos foi ativo contra as bactérias Gram negativas. Observa-se que
os compostos da série da rodanina foram os que apresentaram melhores resultados
com relação aos testes antimicrobianos para micro-organismos Gram positivos,
mesmo não sendo os compostos inicialmente esperados. A maioria dos compostos
das demais séries foram obtidos com sucesso, com bons rendimentos reacionais.
Palavras-chave: Análogos pirimidínicos. CompostCompostos heterocíclicos. Hidantoína.
Rodanina. Síntese Orgânica. Tiazolidinodiona.