Apresentação do PowerPoint
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Principios Básicos de Farmacologia Farmacocinética: o que o organismo faz a droga o Estuda absorção, distribuição, biotransformação e excreção das drogas o Estes fatores + dosagem determinam concentração da droga em seu local de ação ⇔ ↑↓ efeitos ∞ Tempo Farmacodinâmica: o que a droga faz ao organismo o Estuda efeitos Bioquímicos e fisiológicos das drogas e seus mecanismos de ação o Atenção focalizada nas características das drogas Principios Básicos de Farmacologia Mecanismo de ação das drogas: “embora tenha algumas exceçoes” o Resulta da interação componentes macromoleculares funcionais → alterando a função deste componente → iniciando série de alterações bioquímicas e fisiológicas características → criado termo “receptor” “Drogas não criam efeitos, apenas modulam funções em curso” Principios Básicos de Farmacologia Eficácia ou atividade intríseca: inerente as características das drogas agonista =1 ; antagonista = 0 & agonista parcial = ½ Agonista: afinidade pelo receptor com eficácia ou atv intríseca máxima parcial → afinidade pelo receptor com eficácia ou atv intríseca intermédiaria Antagonista: competitivo → ligação reversível ⇔ depende da concentração do agonista não-competitivo → ligação estável ou covalente ⇔ impede agonista de exercer qualquer efeito Principios Básicos de Farmacologia Terminologia: tolerância → hiporreatividade adquirida após várias exposições anteriores taquifilaxia → tolerância desenvolvida rapidamente, após algumas doses idiossincrasia → efeito incomum da droga de qualquer intensidade Indíce terapeutico ou margem de segurança: Dose letal mediana/dose efetiva mediana DL 50 DE 50 Principios Básicos de Farmacologia CV Pré-carga: estiramento das miofibrilas cardíacas ou volume ventricular no final da diástole → influência do volume circulante e capacitância venosa Pós-carga: força de oposição à contração ventricular → imposição da parede ventricular durante a sístole e resistência vascular à ejeção do volume sistólico Contratilidade: habilidade inerente do coração, independente de outros determinantes do débito → influência da disponibilidade de cálcio intracelular, tensão da parede ventricular, DO2 e VO2 Freqüência cardíaca: maior determinante do DC → drogas que causam taquicardia influenciam DC por ↓ tempo de enchimento diastólico e ↓ perfusão coronariana durante a diástole Principios Básicos de Fisiologia CardioVascular Terminologia: crono-batmo-dromo-inotropismo cronotropismo → automatismo (FC) batmotropismo → excitabilidade em fibras especializadas dromotropismo → velocidade de condução em fibras especializadas inotropismo → contratilidade (força de contração) CARACTERÍSTICAS DO AGENTE INOTRÓPICO POSITIVO IDEAL - ↑ inotropismo - Ausência de tolerância - Não produzir vasoconstrição - Ausência de disritmias cardíacas - Não alterar a FC - Início e término de ação imediatos CARACTERÍSTICAS DO AGENTE INOTRÓPICO POSITIVO IDEAL - Elevação da pressão de perfusão pelo ↑ DC e não ↑ RVS - Redistribuição do fluxo para órgãos vitais - Ação direta não dependente da liberação de catecolaminas endógenas - Compatibilidade com outras drogas vasoativas - Efetividade por VO ou parenteral AGENTES SIMPÁTICOMIMÉTICOS OU ADRENÉRGICOS DIRETOS: o α-adrenérgicos o β-adrenérgicos o Simultaneamente α e β INDIRETOS: o o o Estimulando a biossíntese ou liberação de NOR IMAO Evitando a recaptação de NOR MISTOS: o Simultaneamente diretos e indiretos DROGAS SIMPATOMIMÉTICAS Aminas adrenérgicas Catecolaminas Adrenalina Noradrenalina Dopamina Dobutamina Dopexamina Isoproterenol Não - Catecolaminas Metaraminol Mefentermina Efedrina Metoxamina Fenilefrina Clonidina CATECOLAMINAS ENDÓGENAS HO DOPAMINA HO CH CH2 NH2 CH CH2 NH2 CH2 NH2 HO NOREPINEFRINA HO HO HO EPINEFRINA HO CH HO CH3 CATECOLAMINAS SINTÉTICAS ISOPROTERENOL HO HO DOBUTAMINA HO HO CH3 CH CH2 CH CH3 HO CH2 CH2 NH CH CH2 CH2 HO CH3 DOPEXAMINA HO HO NH CH2 CH2 NH(CH2)6 N CH2 CH2 ORGANIZAÇÃO DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS α α1 β α2 β1 β2 α 1A α 1B α 1D α 2A α 2B α 2C β1 β2 β3 ALQUIST, 1948 CLASSIC, 1970-1986 CLONAGEM, 1987- NH2 agonista β antagonista β M3 M1 M4 M5 M2 proteína G β - ARK M6 M7 1º mensageiro alteração de condução 2º mensageiro receptor específico proteína G efetor ATP cascata enzimática gly phos-a gu PRINCIPAIS RECEPTORES ADRENÉRGICOS TIPO LOCALIZAÇÃO AÇÕES PRIMÁRIAS α1 Vasos periféricos Vasoconstrição α2 Receptor pré-sináptico ↓ liberação de NOR β1 Miocárdio crono & inotropismo ⊕ PRINCIPAIS RECEPTORES ADRENÉRGICOS TIPO LOCALIZAÇÃO AÇÕES PRIMÁRIAS β2 Vasos periféricos Vasodilatação Miocárdio Aumento do inotropismo Bronquíolos Broncodilatação Útero Relaxamento uterino Vasos periféricos e Vasodilatação esplâncnicos ↓ reabsorção de Na+ Receptor Inibição da liberação de pré-sinápticos noradrenalina D1 D2 Efedrina (obstetrícia) Hipotensão arterial ↔ raquianestesia Preparação e dosagens: 1 ampola = 1 ml → 50 mg Diluente (AD) = 9ml Solução = 5 mg/ml Dobutamina → ICC ou IC por IM dobutamina > dopamina Preparação e dosagens: 1 ampola = 20 ml → 250 mg Diluente (soro) = 230ml Solução = 1 mg/ml Dopamina → ICC ou IC por IM dobutamina > dopamina Preparação e dosagens: 5 ampolas = 50 ml → 250 mg Diluente (soro) = 200ml Solução = 1 mg/ml TERAPIA DE COMBINAÇÃO Dopamina + Dobutamina * Síndromes de baixo débito * SIRS Norepinefrina →Hipotensão → SIRS grave = Pam ≤ 5 torr *com associações Preparação e dosagens: 2 ampolas = 8 ml → 8 mg Diluente (soro) = 242ml Solução = 32 µg/ml POTÊNCIA DOS AGONISTAS NOS RECEPTORES ADRENÉGICOS Receptor α1 Agonista Noradrenalina Adrenalina Metaraminol Efedrina Dopamina Dobutamina Isoproterenol Dopexamina Receptor Agonista α2 Dexmedetomedina Clonidina Noradrenalina Adrenalina POTÊNCIA DOS AGONISTAS NOS RECEPTORES ADRENÉGICOS Receptor Agonista Receptor Agonista β1 Isoproterenol Adrenalina Dobutamina Dopamina Noradrenalina Efedrina Dopexamina β2 Isoproterenol Dopexamina Adrenalina Noradrenalina Dobutamina Dopamina Efedrina D1 Dopamina Dopexamina D2 Dopamina Pressão Arterial mmHg FC bat/min EFEITOS DOS ADRENÉRGICOS NO APARELHO CARDIOVASCULAR DO HOMEM Norepinefrina Epinefrina Isoproterenol Dopamina 100 50 180 150 120 90 60 Resistência Periférica 10µg/min 0 15 10µg/min 0 15 10µg/min 0 Tempo (min) 15 0,5µg/min 0 15 α β D1 100 % de efeito 90 80 70 60 50 40 30 DOSE PREDOMINIO 2 a 5 µg/kg/min - FSR & mesentérico 5 a 10 µg/kg/min - β agonista >10 µg/kg/min - α agonista - + efeito β 20 10 0 0,5 1 3 5 10 20 30 Dose de dopamina (µg/kg/min) EFEITOS DA DOBUTAMINA E DOPAMINA NA RESISTÊNCIA VASCULAR SISTÊMICA (RVS) % RVS inicial 120 dopamina 110 100 90 80 dobutamina 70 pequena média elevada DOSE Circulação pulmonar Dopamina Circulação sistêmica Circulação renal & mesentérica Pele & músculo Dopamina + Dobutamina TERAPIA DE COMBINAÇÃO DOPAMINA + DOBUTAMINA DOPAMINA + NITROPRUSSIATO DE SÓDIO DOBUTAMINA + NORADRENALINA *acesso central é preferencial EFEITOS NOS RECEPTORES DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS Local e Ação Dose Droga Noradrenalina Metaraminol “bolus” NR (µg/kg/min) NR 100 mg/250 ml 400µg/250 ml 0,5 - 7,0 0,5 4 mg/250ml 16µg/ml 0,01 a 0,4 0,1 α1a α1v β1 β2 DA +++ +++ ++++ +? 0 ++ ++ +++ 0 0 Lawson & Wallfisch, 1986 EFEITOS NOS RECEPTORES DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS DOSE Droga “bolus” LOCAL DE AÇÃO IV µg/kg/min α1a α1v β1 DA1 β2 ++ +++ +++ 0 ++ Efedrina 5-10 mg NR Isoproterenol 0,004 mg 1 mg/250 ml (0,2 ml de sol. 4µg/ml de 0,2 mg/ml) Bloq. AV 0,05 a 0,15 de 3o grau +++++ +++++ Lawson & Wallfisch, 1986 EFEITOS HEMODINÂMICOS DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS DOSE HEMODINÂMICO Droga IV InotroPré- Pós“bolus” µg/kg/min DC pismo FC carga carga FSR Efedrina 5-10 mg Isoproterenol - 0,05 - 0,15 - Lawson & Wallfisch, 1986 EFEITOS HEMODINÂMICOS DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS DOSE IV Droga µg/kg/min Adrenalina 0,01 - 0,03 HEMODINÂMICO InotroPré- PósDC pismo FC carga carga FSR 0,03 - 0,15 0,15 - 0,30 Lawson & Wallfisch, 1986 EFEITOS NOS RECEPTORES DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS DOSE LOCAL DE AÇÃO IV Droga Adrenalina α1a α1v β1 β2 D 0,01-0,03 + + ++++ ++++ 0 (1:10.000) 0,03-0,15 +++ +++ ++++ ++++ 0 0,5 mg - PC 0,15-0,30 +++++ +++++ “bolus” µg/kg/min 0,3-0,5 ml 1mg/250ml (1:1000) 4 µg/ml 5 ml cada 5’ Lawson & Wallfisch, 1986 EFEITOS HEMODINÂMICOS DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS DOSE Droga Noradrenalina IV µg/kg/min 0,1 HEMODINÂMICO InotroPré- PósDC pismo FC carga carga FSR reflexa Metaraminol 0,5 reflexa Lawson & Wallfisch, 1986 EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA DOPEXAMINA, DOBUTAMINA E DOPAMINA Droga α β1 β2 D1 Inibição da recaptação de D2 NA Dopexamina +/- +/- +++ ++ + +++ Dobutamina + +++ ++ 0 0 + +++ ++ +/- +++ ++ ++ RECEPTOR Dopamina +/-: mínimo; 0 : nenhum; + a +++: intensidade de efeito ALTERAÇÕES HEMODINÂMICAS E DA OXIGENAÇÃO NA SEPSE SOB AÇÃO DE DOBUTAMINA OU DOPAMINA, NA DOSE DE 5 µg/kg/min MÉDIA + DESVIO PADRÃO (Nevière et al, 1996). Parâmetro Controle Dobutamina Dopamina PAM, mmHg 67 + 12 68 + 11 74 + 12 IC, l/min/m2 5,0 + 1,9 5,5 + 0,9* 5,3 + 0,8* TaO2, ml/min/m2 636 + 232 716 + 221* 721 + 114* pHa 7,36 + 0,04 7,35 + 0,03 7,35 + 0,042 42 + 3 40 + 5 41 + 4 Lactato arterial mMOL/l 3,6 + 1,6 3,1 + 1,1 3,9 + 1,2 Tonometria PCO2, mmHg 58 + 7 52 + 7* 61 + 9 Fluxo sangüíneo gástrico 100 32 + 14* -28 + 8* PaCO2, mmHg (% do basal) * p < 0,05 comparado com o controle PARÂMETROS HEMODINÂMICOS EM PACIENTES HÍGIDOS (n=6) SOB A AÇÃO DE NOREPINEFRINA (0,03 a 0,11 µg/kg/min) E/OU DOPAMINA (3µg/kg/min) TRATAMENTO Parâmetros PAM = Controle Noradrenalina Dopamina Nor/Dopamina 80 + 4 101 + 5* 78 + 7 94 + 7* 57 + 5 50 + 4* 65 + 7* 55 + 5 95 + 9 99 + 8 100 + 11 98 + 11 1.241 + 208 922 + 143* 1.781 + 84* 1.191 + 175 (mmHg) FC (bat/min) RFG (ml/min/1,73m2) FSR (ml/min/1,73m2) p<0,05 vs controle Richer et al, 1996 EFEITO CARDIOVASCULAR DA DOPAMINA (200µg/min) E DA DOBUTAMINA (175µg/min) EM 23 PACIENTES DE UTI Atributo FC Placebo Dobutamina Dopamina p 95+24 103+23* 102+24* p<0,02 11+2 12+2* 11,5+2 p<0,05 3,5+0,8 3,9+1,1* 3,8+1, 0 p<0,05 1.755+551 1.783+889 1.651+679 NS bat/min PAM kPa IC l/min/m2 IRVS din/s/cm-5.m2 Duke et al, 1994 I. INDICAÇÕES DOS SIMPATOMIMÉTICOS Insuficiência cardíaca congestiva dobutamina > dopamina >> isoproterenol Insuficiência cardíaca por infarto do miocárdio dobutamina > dopamina... ≠ isoproterenol Síndrome de baixo débito pós cirurgia cardíaca dobutamina, dopamina > isoproterenol Síndrome da resposta inflamatória sistêmica dobutamina, dopamina Associação: nor & adrenalina II. INDICAÇÕES DOS SIMPATOMIMÉTICOS Hipotensão refratária Norepinefrina Choque anafilático Adrenalina RCP Adrenalina Bloqueio AV de 2o e 3o graus ⇔ Transplante Isoproterenol Hipotensão arterial (obstetrícia) Efedrina INDICAÇÕES ↔ ACLS Hipotensão refratária Norepinefrina Hipotensão sem hipovolemia Em congestão pulmonar ± ?? ↑FSR Dopamina Dopa + Nitro = Dobutamina Congestão pulmonar & ↓ DC IAM de VD com ↓ PA ⇔ ↓ infusão Choque Séptico ??? Dobutamina EFEITOS ADVERSOS DAS AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS Atividade excessiva β1 Efeito adversos ↑ consumo de O2 do miocárdio Disritmias cardíacas β2 ↓ perfusão coronariana α 1a ↓ fluxo sangüíneo total α1v Precipitar ICC AGONISTAS ADRENÉRGICOS Utilidade clínica β>α Uso por longo tempo β>α Taquifilaxia α>β Veia periférica Veia central β αeβ Mecanismo de ação Primeiro Mensageiro (Agonista) Receptor (Complexo Agonista-receptor) Amrinona Milrinona Fosfodiesterase Ativada Proteína G (Transdutor) Enzima (Fosfolipase C e Adenil Ciclase) (Amplificador e Efetor) Segundo Mensageiro (IP3, GMPc e AMPc) Cascata enzimática AGENTES DERIVADOS BIPIRIDÍNICOS AMRINONA Inotrópico de ação rápida não adrenérgico ↑ DC & contratilidade ⇔ sem alterar PA & FC ↑ das concentrações de AMPc & disponibilidade de Ca++ Indicada em ICC grave refratária Associada ou não MILRINONA 15x + potente que amrinona ↑ DC, ↓ pressões de enchimento de VE, PA & RVS Administração obrigatória em curtos períodos de tempo AGENTES VASODILATADORES Ação direta no m. lisa vascular ⇒ nitratos & nitroprussiato Reduzem pressões de enchimento por ↓ pré-carga ↑ DC por ↓ pós-carga + eficazes com ↓ FV ISQUEMIA DO MIOCÁRDIO: ↓ pré-carga & PD2 de VE ↑ FS para áreas isquêmicas ESTUDOS SUGEREM ↑ complacência ventricular Desvio da curva V/P do VE p/ direita ↑ de VS sem produzir EP AGENTES VASODILATADORES ARTERIAIS: • agem nas arteríolas • ↑ DC por ↑ VS • pouca ação PVP & PVS VENOSOS: • • • veias e vênulas pouca alteração em DC ↓ PVP & ↓ PVS SIMULTANEAMENTE ARTERIAL & VENOSO: ↓ PVP; ↓ PVS & ↑ DC PRINCIPAIS DROGAS VASODILATADORAS Drogas Mecanismo de ação Dilatação Dilatação venosa arterial NITRATOS Direto +++ + NITROPRUSSIATO Direto +++ +++ HIDRALAZINA Direto -- +++ FENTOLAMINA Bloqueio α-adrenérgico + + NIFEDIPINA Bloqueio canais Ca++ + + AGENTES VASODILATADORES NITROPRUSSIATO de Na+ Escolha em emergências hipertensivas : ao rápido início de ação, curta duração, padrão balanceado ausência de taquifilaxia ↑ das concentrações de GMPc pelo NO NITRATOS ↔ nitroglicerina e isossorbida Predominância venosa Úteis em ICC com ↑ PAOP & sinais de congestão pulmonar Dilatação coronária com redistribuição de fluxo para áreas isquêmicas AGENTES VASODILATADORES NITROPRUSSIATO de Na+ 0,1 µg.kg-1.min-1 ↔ média = 0,5 – 8,0 µg.kg-1.min-1 ↑ efeito com MH Intoxicação Metabólito tiocianato Incomum com doses ≅ 3,0 µg.kg-1.min-1 Até 2 ou 3 dias NITRATOS nitroglicerina e isossorbida Injeção de 12,5 a 25 µg ↔ contínua = 10 – 20 µg.min-1 ↑ 5 a 10 µg cada 5-10 min Resposta com 50 a 200 µg.min-1 AGENTES ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ALFA ADRENÉRGICOS Fenoxibenzamina → ações bloqueadoras α1 e α2 Fentolamina → afinidade por α1 e α2, semelhante a fenoxibenzamina Alcalóides do ergot → importância histórica, com uso limitado por exibir ação agonista parcial Prazozin (Minipress®) → bloqueio potente e seletivo α1, indicado como 2ª ou 3ª droga no tratamento da HAS e auxiliar na ICC refratária AGENTES ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES BETA - ADRENÉRGICOS Droga Cardiosseletividade ASI Estabilização meia vida Propranolol NÃO NÃO SIM 3 - 5h Oxprenolol NÃO SIM SIM 1 - 2h Metoprolol SIM NÃO NÃO 3 - 4h Atenolol SIM NÃO NÃO 6 - 8h Sotalol NÃO NÃO NÃO 5 - 12h Pindolol NÃO SIM SIM 3 - 4h Timolol NÃO NÃO NÃO 4 - 5h Acebutolol SIM SIM SIM 3 - 4h Nadolol NÃO NÃO NÃO labetalol NÃO NÃO SIM 13h 2 - 4h AGENTES ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES BETA - ADRENÉRGICOS Esmolol: • meia-vida curta (8-13min) e ausência de cardiosseletividade Bucindolol, bisoprolol e carvedilol: • são agonistas parciais β2 e antagonistas de receptores α Carvedilol na ICC: • redução nas hospitalizações, na piora da doença e no risco de óbito(60%) N Engl J Med, 1996 • baixas doses em classes II e III, após estabilização com diuréticos, IECA e digoxina Tratamento do IAM : • devem ser utilizados o mais precocemente possível AHA & ACC, 1996 AGENTES ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES BETA - ADRENÉRGICOS Sotalol: • β-bloqueador não seletivo • atividade anti-arrítmica classe III • ↑ duração do potencial de ação e ↑ período refratário em átrio, ventrículo e vias de condução • profilaxia e manutenção de SA em FA e outras arritmias SV • propriedades fundamentais para prevenir recorrência de IAM e morte súbita J Cardiothorac Vasc Anesth, 1996 QUESTÕES DA PROVA ESCRITA DO TSA: SNA - SIMPÁTICO 65. Em isquemia miocárdica, os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos: A) Não cardiosseletivos são contra-indicados B) São utilizados nas fases tardias do tratamento C) Não diminuem a mortalidade se em uso prolongado D) São empregados, mesmo se têm atividade simpatomimética intrínseca E) Reduzem a incidência de disritmias ventriculares (TSA – 2001)
