hipersensibilidade tipo 1

Ediene Ramos Amadeu de Macedo – Hipersensibilidade Tipo 1
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 1
A hipersensibilidade tipo 1 ou imediata ocorre quando uma resposta Ig E é dirigida
contra antígenos inócuos, como pólen, ácaros da poeira doméstica e pêlo animal. A
liberação resultante de mediadores farmacológicos por mastócitos sensibilizados por Ig E
produz uma reação inflamatória aguda com sintomas como asma ou rinite.
A hipersensibilidade tipo 1 é caracterizada por uma reação alérgica que se
estabelece imediatamente após o contato com o
antígeno, denominado alérgeno. O termo “alergia”,
significando “reatividade modificada” do hospedeiro
quando encontra um agente em uma segunda
ocasião, foi originalmente criado em 1906 por von
Pirquet, que não estabeleceu restrições quanto ao tipo
de resposta imunológica produzida pelo hospedeiro.
Somente nos últimos anos foi que o termo “alergia”
tornou-se sinônimo de hipersensibilidade tipo 1.
Resposta anafilática ao veneno de abelha
Atopia
Atopia, originalmente descrita por Coca e Cooke em 1923, é um termo usado para
descrever as apresentações clínicas da hipersensibilidade de tipo 1, que inclui a asma, o
eczema, a febre do feno, a urticária e a alergia a alimentos. Essas manifestações ocorrem
em pacientes com história familiar destas condições, e de outras, semelhantes e que
também apresentam uma reação cutânea de pápula e eritema aos alérgenos ambientais
comuns.
Sugeriram que a anafilaxia em animais, descoberta por Portier e Richet em 1902,
estaria relacionada à febre do feno, ou à asma em humanos, mas enquanto 90% dos animais
desenvolveram anticorpos precipitantes a proteínas heterólogas ou toxinas injetadas,
somente 5 a 10% dos humanos expostos a um alérgeno aerotransportado tornaram-se
sensibilizados a este. Assim, originalmente, as reações alérgicas em animais e a atopia em
humanos pareciam tratar -se de aspectos distintos.
Alergia é mediada pela Ig E
A primeira descrição do mecanismo da reação alérgica foi feita por Prausnitz e
Kustner em 1921. Este pesquisadores inocularam o soro de Kustner (que era alérgico a
peixe) na pele de Prausnitz. Quando o antígeno do peixe foi inoculado no local
sensibilizado, imediatamente estabeleceu-se uma reação mácula-pápula eritematosa no
local. Prausnitz e Kustner propuseram a existência de uma “reagina atópica” no soro de
pacientes alérgicos. Cerca de 45 anos mais tarde, Ishizaka e colegas mostraram que essa
“reagina atópica” era uma nova classe de imunoglobulina – Ig E.
As reações de hipersensibilidade do tipo 1 ocorrem após a ativação dos mastócitos Ig
E – sensibilizados pelo alérgeno
As reações características de hipersensibilidade tipo 1 são dependentes do
desencadeamento específico dos mastócitos Ig E – sensibilizados pelo alérgeno. Os
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mastócitos liberam mediadores que produzem as respostas inflamatórias típicas das reações
de hipersensibilidade tipo 1.
Pesquisas recentes mostram que várias citocinas multifuncionais também são
liberadas como resultado da ativação dos mastócitos, mediada pela Ig E. A IL-3 a IL-4
podem ser efeitos autócrimos significantes no próprio mastócito e essas e outras citocinas
podem facilitar a produção de Ig E pe las células B. Além, disso, muitas citocinas incluindo
a IL-5 e os produtos da família de genes da IL-8 / IL-9 podem ser importantes na
quimiotaxia e ativação das células inflamatórias nos locais de reação alérgica. No entanto é
importante notar que o pape l in vivo das citocinas derivadas dos mastócitos ainda precisa
ser elucidado.
Imunoglobulina E
O contato inicial do alérgeno com a mucosa é seguido por uma série de eventos que
culminam como a produção de Ig E. A resposta pela Ig E é um evento local, que ocorre no
sítio de entrada do alérgeno no organismo, isto é , em superfícies mucosas e/ou nem
linfonodos locais. A produção de Ig E pelas células B envolvem a apresentação do antígeno
através das células apresentadoras de antígenos e a cooperação entre linfócitos B e Ta2. IgE
produzida localmente sensibilizará primeiro os mastócitos locais, e a IgE excedente entra
na circulação e liga-se aos receptores tanto nos basófilos circulantes como nos mastócitos
fixados nos tecidos por todo o organismo.
Uma característica importante da IgE é sua capacidade de ligara aos mastócitos e
basófilos com alta afinidade através de sua porção FC. Assim, embora a meia vida da IgE
livre no soro seja de apenas alguns dias, os mastócitos podem permanecer sensibilizados
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pela IgE por muitos meses como resultado da ligação de alta afinidade da IgE aos
receptores FcεRI, que protegem a IgE da destruição pelas proteases céricas (FcεRII
possuem uma afinidade muito mais baixa pela IgE). Os experimentos iniciais por
Stanworth demonstraram esse fenômeno. Ele sensibilizou 12 áreas separadas do seu próprio
braço com soro atópico e depois desafiou cada local individualmente em intervalos
semanais por 3 meses. Quando a última região do braço foi desafiada com o alérgeno, ainda
havia uma reação imediata de pápula e eritema no último local, mostrando que quantidades
adequadas de IgE ainda estavam ligadas aos mastócitos da pele, 3 meses após a
sensibilização.
Os níveis de IgE encontram-se elevados nas doenças alérgicas
Os níveis de IgE estão freqüentemente elevados na doença alérgica e elevados em
manifestações parasitárias. Quando crianças e adultos são avaliados quanto à presença de
doença atópica, níveis elevados de IgE ajudam no diagnóstico, embora níveis normais de
IgE não excluam atopia. A determinação de IgE apenas não poderá predizer um estado
alérgico, pois fatores genéticos e ambientais exercem um papel importante na produção de
sintomas clínicos. Entretanto em pacientes com níveis elevados de IgE e sem evidências de
infecção parasitária, a probabilidade de alergia torna -se alta. Em um grande número de
paciente observa -se mais testes positivos do que queixas de sintomas. Uma investigação
recente mostrou que até 30% de um grupo de 5.000 pacientes, escolhidos aleatoriamente
apresentavam uma reação positiva de pápula e eritema para um ou mais alérgenos comuns.
Assim, estes pacientes podem produzir IgE específica, mais carecem de algum fator, que
precipita os sintomas de atopia.
A produção de IgE é controlada pelas células T auxiliares
Os estudos iniciais realizados por Tada e colaboradores no início dos anos 70,
usando ratos, demonstraram claramente o controle das células T na produção de IgE.
Animais imunizados com antígeno DNP -ascaris, apresentaram uma elevação nos títulos de
IgE, atingindo um pico entre 5 à 10 dias, e retornaram ao normal nas 6 semanas seguintes.
Animais adultos, timectomizados ou irradiados apresentavam uma resposta reforçada e
prolongada por IgE. Se durante esta fase de produção de reforçada de IgE o animal
recebesse passivamente timócitos ou células esplênicas de animais sensibilizados por
Ascaris, a produção de IgE apresentava -se suprimida. A supressão da resposta de IgE seria
devida à células T-supressoras na população de células transferidas, sugerindo que
timectomia ou irradiação reduzem a atividade supressora. Os níveis de IgG e IgM estavam
inalterados pela transferência celular mostrando que as respostas por IgE são
particularmente sensíveis aos efeitos de células T- supressoras.
Outros experimentos demonstrara m que a timectomia neonatal abolia
completamente a capacidade de produzir IgE para DNP -ascaris, mostrando a necessidade
de células Ta, na resposta IgE. Em diversas condições clínicas há uma associação entre o
baixo número de células T-supressoras e altos níveis de IgE, indicado que o controle da
produção de IgE pelas células T é importante também em humanos.
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A genética da resposta alérgica em humanos
Os estudos iniciais da década de 1920 demonstraram que casais alérgicos
apresentavam uma proporção mais alta de filhos alérgicos do que os casais não alérgicos.
De fato, quando os dois parentais são alérgicos, há uma probabilidade superior à 50% de as
crianças apresentarem alergia. Mesmo quando um dos pais é alérgico, a probabilidade ainda
é de quase 30% de os descendentes apresentarem alergia. Assim, uma história de alergia na
família constitui um fator de risco para atopia. Todavia, os estudos com os gêmeos
demonstraram que os fatores genéticos não explicam completamente o desenvolvimento da
doença atópica.
É importante enfatizar que uma variedade de fatores ambientais, tais como o nível
de exposição ao alérgeno, o estado nutricional do indivíduo e a presença de infecção
crônica ou doenças virais agudas também exercem um papel importante no
desencadeamento da atopia. No que se refere ao nível de exposição, o desafio anual do
pólen transportado pelo ar é de ordem de 1 g, e talvez seja surpreendente que 30% da
população responda à esta dose desafiante excepcionalmente baixa.
Os mecanismos genéticos regulas três aspectos das respostas alérgicas:
- níveis totais de IgE;
- resposta alérgeno-específica;
- hiper-responsividade geral.
Os níveis totais de IgE são determinados por fatores genéticos
Através de estudos familiais e de gêmeos fica patente que os níveis totais de IgE são
determinados por fatores genéticos. Uma vez que as células Ta2 e as citicinas produzidas
fornecem um ambiente favorável às respostas por IgE, seria lógico pesquisar uma ligação
entre marcadores genéticos da região “do grupamento gênico das citocinas IL4” e os níveis
total de IgE específica. O grupo de David Marsh desenvolveu esse tipo de análise e
confirmou a existência de uma ligação, demonstrando que a IL4 e/ou um outro gene nesta
região regulam os níveis totais de IgE ( porém não específicos). Outras regiões do
cromossomo 5q podem também exercer um papel no controle da hiper-responsividade
brônquica e controlar o gene do β2 adronoreceptor. Além disso, um outro marcador
potencial associado como a asma e a sensibilidade atópica foi localizado no cromossomo
11q.13. Este marcador parece estar associado com o polimorfismo da cadeia β do FcεRI.
Os genes que controlam a resposta alérgica estão ligados ao sistema HLA
O principal controle das respostas IgE-específicas aos alérgenos parece residir nos
genes de resposta imune (IR) HLA ligados. Esse evento é mais notável quando da
exposição à doses muito baixas do alérgeno e especialmente para determinantes
secundários de peso molecular bastante baixo. Por exemplo mais de 90% dos indivíduos
que respondem com IgE ao alérgeno da ambrósia – ambi a V são HLA–Dw2. Já para os
indivíduos IgE-responsivos para o alérgeno Ambi a I, maior e mais abundante, ainda não se
encontrou nem uma associação HLA.
A associação é maior com o anticorpo IgE e com os testes cutâneos de
hipersensibilidade imediata do que com os anticorpos IgG. Contudo, após
hiposensibilização à ambrósia, somente os pacientes HLA-Dw2, ambi a V apresentam uma
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boa resposta de IgG, mostrando que a resposta imune ao ambi a V não é restrita à IgE, mas
inclui outras classes de imunoglobulinas.
Por último existe uma maior associação com HLA quando o paciente apresenta
níveis baixos de IgE total. Por exemplo, dentre os pacientes alérgicos à ambrósia, somente
1 em 6 respondem ao determinante ambi a III, enquanto 90% dos pacientes ambi a III
com níveis baixos de IgE total possuem HLA-A2. Com níveis crescentes de IgE total, o
número de determinantes reconhecidos é menos restrito e a associação HLA desaparece.
A hiper-responsividade geral e específica está ligada ao HLA
Um paciente que apresenta testes cutâneos positivos para uma ampla variedade de
antígenos é considerado um hiper-responsivo geral. Experimentos têm demostrado que
estes pacientes são HLA-B8 e HLA-Dw3, com freqüências significantemente maiores do
que o esperado, mas não possuem HLA-A1.
Uma hiper-responsividade mais específica também pode ser encontrada naqueles
pacientes que já possuíam anticorpos IgE anti-ambrósia, em que os pacientes HLA-B8
possuem títulos mais elevados de anticorpos e também níveis mais elevados de IgE total.
O HLA-B8 está também fortemente associado com outras formas de
“hiperatividade” imune, como por exemplo nas doenças auto-imunes. Isso levanta a
possibilidade de que o HLA-B8 esteja ligado ao controle da resposta imune pela célula T
supressora, uma vez que a atividade diminuída da célula T-supressora está sabidamente
envolvida no desenvolvimento de respostas auto-imunes, assim como nas mediadas por
IgE.
Mastócitos
Há muito tempo se reconhece a existência de uma diferença morfológica entre os
mastócitos da várias espécies animais. Estas diferenças podem ser vistas não somente nas
propriedades tintoriais, e na estrutura extrema de seus grânulos, mas também no mecanismo
detalhado do processo de degranulação. Este último ponto pode ser claramente
demonstrado em humanos, a membrana que envolve os grânulos dos mastócitos funde-se
antes da exorcitose, enquanto em ratos os grânulos são expelidos individualmente.
Dois tipos de mastócitos – mastócitos do tecido conjuntivo (CTMC) e mastócitos
das mucosas (MMC) – foram definidos com base em sua distribuição tecidual,
propriedades tintoriais e no conteúdo de proteases.
Existem também diferenças na forma com que diferentes populações de mastócitos
respondem às drogas que estimulam a degranulação deste tipo celular ou cromoglicato de
sódio que inibe a liberação de histamina por determinadas populações de mastócitos.
A classificação dos mastócitos baseia-se na localização e morfologia destas células
Os CTMC são encontrados ao redor dos vasos sangüíneos na maioria dos tecidos.
Embora os CTMC de diferentes locais possuam propriedades semelhantes, a morfologia
bruta dos CTMC do peritônio e da pele, por exemplo, pode ser completamente diferente em
termos de número e tamanho dos grânulos, densidade de coloração e propriedades
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farmacológicas. Os MMC possuem uma distribuição diferente: em humanos, as maiores
concentrações destas células são encontradas na mucosa do intestino médio e nos pulmões.
Durante infecções parasitárias, por exemplo, em ratos infectados com
Nippostrongylus Brasiliensis ocorre um nítido aumento nos MMC da mucosa intestinal,
que também é encontrado na doença de Crohn, na colite ulcerativa e na sinóvia de pacientes
com artrite reumatóide. Entretanto, o papel dos mastócitos nestas doenças ainda é obscuro.
Foi sugerido que os precursores dos MMC intestinais surgem nos linfonodos
mesentéricos que drenam o intestino, e então migram, via ducto torácico de volta para o
intestino. Está claro que a proliferação de MMC após uma infecção parasitária é
dependente de linfocinas derivadas da célula T, incluindo IL-3 e IL-4. Clones de CTMC
surgem em cultura de camadas de fibroblastos independentemente das células T ou de seus
fatores.
Evidências recentes sugerem que os MMC e os CTMC são derivados da mesma
célula precursora, com o fenótipo da célula final dependendo de fatores encontrados no
microambiente local.
CTMC e MMC possuem proteases características em seus grânulos
Recentemente, inúmeras proteases dos grânulos dos mastócitos foram clonadas e
seqüenciadas. Duas delas, triptase e quimase, foram utilizadas para definir as
subpopulações CTMC e MMC de mastócitos. Essas proteases são de interesse clínico,
porque a triptase pode causar uma hiper-responsividade brônquica e a quimase estimula a
secreção de muco nos brônquios – ambas as situações características das asma. Essas duas
proteases também podem degradar o peptídeo intestinal vasoativo (PIV), um mediador do
relaxamento brônquico. Além do mais, a triptase é um potente fator de crescimento para os
fibroblastos e podem fornecer uma ligação molecular entre a ativação dos mastócitos e a
fibrose.
Estudos clínicos dos mastócitos na asma e na febre do feno
Inúmeros estudos clínicos recentes demonstram a presença de um infiltrado de
MMC no epitélio NASAL de pacientes com febre do feno durante, mas não antes, da
estação de pólens. Da mesma forma, números aumentados de mastócitos são encontrados
no fluído de lavagem brônquio-alveolar de pacientes asmáticos.
Uma vez que a superfície da mucosa é o primeiro local de contato com o alérgeno
inalado, a interação dos mastócitos superficiais com o alérgeno leva à liberação de
mediadores dos mastócitos, o que resulta no aumento da permeabilidade da mucosa ao
alérgeno: isto vai gerar a liberda de adicional de mediadores dos mastócitos da submucosa,
amplificando os sintomas clínicos. A degranulação pode ser determinada pela mensuração
dos níveis séricos de triptase. Devido à sua estabilidade, a triptase é um marcador mais
confiável da degranulaçã o dos mastócitos do que a histamina.
As drogas que visam os mastócitos apresentam efeitos clínicos importantes. Um
melhor entendimento da natureza destes mastócitos brônquio-alveolares superficiais e da
sua responsividade à drogas antialérgicas poderá Ter importantes implicações terapêuticas.
Por exemplo, em ratos experimentalmente infectados com o nematódeo Nippostrongylus
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Brasiliensis , o acúmulo de MMC o intestino é rápido e dramaticamente suprimido por
corticosteróides.
É interessante que os corticosteróides locais também suprimem o aumento do
número de mastócitos nasais em pacientes que sofrem de febre do feno durante a estação de
pólens. O mecanismo dessa supressão não é claro, mas sabe-se que os corticosteróides
inibem a produção de linfocinas pelas células Ta, incluindo as citocinas IL-3 e IL-4, com
atividade de fator de crescimento para os mastócitos.
O efeito das drogas na degranulação dos mastócitos é crucial, tanto do ponto de
vista funcional como do ponto de vista clínico. No rato, o cromoglicato de sódio e a
teofilina inibem a liberação de histamina pelos CTMC, mas não pelos MMC. Dada à
heterogeneidade dos mastócitos e das diferenças entre as espécies, não se podem extrapolar
estes resultados para o homem. O desenvolvimento de linhagens “puras” de mastócitos
humanos podem ser de grande valia na elaboração de drogas para o controle das doenças
alérgicas em humanos.
Outras células Imunes podem também ligar a IgE
Eosinófilos e plaquetas normais, quando sensibilizados com IgE apresentam uma
citotoxicidade aumentada contra alguns parasitas, incluindo os esquistossomos. Além disso
essas células podem se tornar sensibilizadas por complexos imunes circulantes contendo
IgE em pacientes alérgicos. Estes tipo celulares poderiam contribuir para as respostas
alérgicas uma vez que ambos contém uma variedade de proteínas e mediadores
inflamatórios capazes de exacerbar as reações alérgicas. Evidências recentes mostram que
eosinófilos, macrófagos, plaquetas e células de Langerhans expressam ambos os receptores,
de alta e baixa afinidade, para IgE.
É interessante que as células de Langerhans na pele dos pacientes com equizema
atópico apresentem IgE superfície-ligada, que pode ser importante na apresentação do
antígeno/alérgeno para os linfócitos infiltrantes da pele induzindo, como conseqüência,
reações cutâneas e inflamatórias. Estas células de Langerhans, ligantes da IgE, não são
encontradas na pele de indivíduos normais ou atópicos sem equizema.
A degranulação dos mastócitos pode ser desencadeada de vári as maneiras
Uma vez que a IgE liga-se aos receptores FcεRI nos mastócitos e basófilos, a
degranulação pode ser ativada pela ligação cruzada da IgE, ocasionada por alérgeno e
outras moléculas, levando à agregação dos receptores Fcε. Estes eventos resultam em um
influxo de ions cálcio para o interior da célula, seguido da degranulação.
A degranulação pode também ser efetuada por manobras que entrecruzam
diretamente os receptores. As lectinas , incluindo PHA e ConA, podem também ligar
cruzadamente a IgE por união a resíduos de carbohidratos na região FC, e isto poderia
explica a urticária induzidas em alguns indivíduos por morangos, que contém grandes
quantidades de lectina.
Existem outros componentes bastante ativos na degranulação dos mastócitos e,
prova velmente os mais importantes, in vivo, sejam os produtos de clivagem do
complemento C3a e C5a. Estas anafilatoxinas afetam muitos outros tipos celulares,
inclusive neutrófilos, plaquetas e macrófagos. Outros compostos podem ativar diretamente
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os mastócitos como por exemplo, cálcio ionóforo, melitina, composto 48/80, assim como
drogas como o ACTH sintético, codeína e morfina. Todos estes compostos levam à
ativação dos mastócitos pelo influxo de ions cálcio. A resposta anafilática induzida por
estes agentes é idêntica àquela observada nas reações mediadas pela IgE embora
naturalmente, a atuação destes mecanismos seja independente de IgE.
A degranulação libera mediadores pré -formados e induz a síntese de outros
mediadores a partir do ácido aracdônico
O influxo de ions cálcio para os mastócitos induzido pelo antígeno tem dois
resultados importantes:
1. ocorre uma exorcitose dos conteúdos granulares com a liberação de mediadores préformados, dos quais o mais importante para os seres humanos é a histamina;
2. ocorre a indução da síntese de mediadores recém-formados, a partir do ácido
aracdônico, levando à produção de prostaglandinas e leocotrienos, que possuem um
efeito direto nos tecidos locais. Nos pulmões, este mediadores causam broncoconstrição
imediata, edema de mucosa e hipersecreção, resultando em asma.
Está se tornando cada vez mais evidente que os diferentes perfis de mediadores
recém-formados são produzidos por diferentes populações de mastócitos. Por exemplo, os
anti-histamínicos são clinicamente eficazes na rinite e na urticária, mas não na asma, onde
os leopotrienos apresentam um papel mais importante.
Os medicamentos podem bloquear a liberação de mediadores, seja através do
aumento dos níveis intracelulares de cAMP, seja por impedimento da degradação do cAMP
pela fosfodiesterase. O modo de ação do cromoglicato sódico na prevenção da liberação de
histamina pelos mastócitos ainda é obscuro, mas pode envolver a inibição do influxo de
cálcio inicial induzido pelo alérgeno, como também afectar a liberação de mediadores de
outras células.
Reações cutâneas
Teste de Puntura Cutânea – é extraordinário que o teste de puntura cutânea, o
exame diagnóstico mais simples para alergia forneça tantas informações sobre a imunologia
das reações alérgicas. O teste cutâneo clássico na
atopia é a reação de pápula eritema tipo 1, na qual
o antígeno introduzido na pele leva à liberação de
mediadores
pré-formados,
permeabilidade
vascular aumentada, edema local e prurido. Um
teste cutâneo positivo normalmente correlacionase com um teste rádioalergozorbente (RAST) para
IgE antígeno-específica no soro e um teste de
provocação relevante positivo (provocação
brônquica ou nasal com o alérgeno). A resposta
tardia após o teste cutâneo não é comumente
observada porque raramente é pesquisada.
Quando presente, a reação cutânea tem um aspecto protuberante na pele, muito mais
dolorido do que pruriginoso.
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O fato de os pacientes com uma variedade de distúrbios atópicos apresentarem a
resposta clássica imediata de pápula e eritema, após provas de puntura cutânea, demonstra
que a IgE está ligada aos mastócitos da pele, embora seus sintomas alérgicos possam estar
localizados no nariz ou nos brônquios.
Entretanto, existe um pequeno grupo de pacientes com uma história de, por
exemplo, rinite alérgica, na qual os testes cutâneos e o RAST são negativos. Esses
pacientes, fazem uma resposta por anticorpo na mucosa local, como pode ser demonstrado
por um teste de provocação nasal e pela presença de IgE específica relevante na secreção
nasal detectada no RAST. Se os linfócitos destes pacientes são estimulados com alérgeno,
observa-se uma transformação dos linfócitos e a produção de linfocinas, indicando a
reatividade da célula T ao alérgeno. Isso não implica em que a hipersensibilidade tardia
esteja contribuindo diretamente para o processo de doença necessariamente, mais indica
que as células T específicas para o alérgeno estão presentes nestes pacientes e podem estar
fornecendo um “auxílio” na resposta por IgE.
Teste da placa cutânea - o teste da placa cutânea envolve a aplicação de um
alérgeno a uma pele normal com uma ligeira escoriação. Por exemplo, pacientes com
equizema atópico que possuem anticorpos IgE para o ácaro da poeira doméstica apresentam
um teste de placa cutânea positiva para o alérgeno do ácaro. É interessante que uma
proporção de pacientes com rinite alérgica devida ao ácaro da poeira Doméstica também
apresenta teste de contato positivo com infiltração basofílica, sugerindo que a infiltração é
uma resposta imune ao antígeno ácaro e não específica para equizema atópico.
Quando a reação cutânea de fase tardia foi descrita, presumia-se que o mecanismo
poderia Ter sido uma reação tipo III devido ao anticorpo IgG precipitante, como ocorre na
aspergilose broncopulmonar. Contudo, anticorpos precipitantes não foram encontrados em
associação com esta reação tardia e pesquisas adicionais confirmaram que a resposta tardia
é uma seqüela da resposta imediata IgE-dependente.
Reações brônquicas
Reações brônquicas aos alérgenos também mostram fases imediata e tardia de
resposta. O cromoglicato de sódio é um tratamento muito efetivo na asma alérgica e
previne tanto a fase imediata como a tardia da resposta que segue a provocação brônquica
com alérgeno. Isso implica que o desenvolvimento de uma reação pulmonar tardia é
dependente de uma interação inicial alérgeno/IgE/mastócito; prevenindo se a degranulação
com cromoglicato de sódio evitam se todos os eventos subsequentes. Se os pacientes forem
pré tratados com corticosteróides ou com inibidores da prostaglandina sintetase, as reações
tardias isoladas são abolidas deixando a resposta imediata inalterada. Isso indica um papel
para os metabólitos do ácido aracdônico derivados dos mastócitos, tais como
prostaglandinas e leucotrienos, na resposta tardia.
A maioria dos pacientes asmáticos com obstrução reversível das vias aéreas
beneficia-se com o tratamento com corticosteróides inalados, que reduz o infiltrado
inflamatório observado nos brônquios, especialmente em associação com a reação da fase
tardia.
Os mastócitos broncoalveolares são importantes na resposta asmática
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Os indivíduos asmáticos possuem números elevados de mastócitos no lúmen
brônquico. Essas células estão caracteristicamente localizadas com a finalidade de reagir
com o alérgeno inalado e iniciar as reações mediadas pela IgE nos pulmões. Estudos com
estas células, isoladas de lavados broncoalveolares (BAL), mostram que elas possuem um
baixo limiar de degranulação. Provavelmente essas células sejam o principal alvo
terapêutico para a droga antiasmática, cromoglicato sódico e talvez para outras drogas,
como ciclosporina. Os mastócitos broncoalveolares são mais facilmente inibidos do que
aqueles obtidos do parênquima pulmonar. Além disto, evidências recentes mostram que
Ta2é a subpopulação predominante no BAL asmático, refletindo a natureza IgE-dependente
da resposta imune mo pulmão asmático. Existe também um infiltrado celular significante
da mucosa brônquica, que deve contribuir para a cronicidade da asma.
Outros fatores estão envolvidos na asma crônica
EOSINÓFILOS- Muitas evidências têm se acumulado, sugerindo um papel central
para a infiltração de células inflamatórias durante a fase tardia da reação, particularmente
dos eosinófilos, que são encontrados em números aumentados no BAL e na mucosa
brônquica durante a fase tardia, mas não durante a fase inicial da reação asmática. A IL-5
liberada pelas célulasTa2 e pelos mastócitos é quimiotática para eosinófilos e potencializa a
liberação de mediadores e linfocinas por essas células. Os eosinófilos danificam o epitélio
respiratório através da liberação das proteínas básicas grânulo-derivadas e estes eventos
podem facilitar a penetração do alérgeno e o acesso dos mediadores inflamatórios às
terminações nervosas aferentes, provocando a bronco-contrição através das vias de reflexo
axônico. A liberação de peptídeos neurogênicos como VIP, Substância P e o peptídeo
relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) aumenta e estende a resposta inflamatória
iniciada, aumentando a hiper-reatividade brônquica.
Hiper-reatividade brônquica – A asma está associada com a hiper-reatividade dos
brônquios à histamina e à estímulos inespecíficos, tais como ar frio e vapor de água. Assim
indivíduos normais tornam-se asmáticos após a inalação de 10 ng, de histamina, enquanto
que os asmáticos respondem à 0,5 ng ou menos. A idéia de esta hiper-reatividade ser uma
resposta ao estímulo crônico com o alérgeno está fortemente apoiada pelos dados de PlattsMills, que removeram pacientes asmáticos de seu meio ambiente doméstico onde havia
antígenos (ácaro da poeira doméstica), para um ambiente hospitalar isento do alérgeno por
até três meses. Ao final deste período, a sensibilidade desses indivíduos estava grandemente
reduzida ou até normal, e as crises asmáticas apresentaram uma melhoria considerável.
Óxido nítrico- A forma induzível da óxido nítrico-sintetase (iNOS) produz óxido
nítrico (NO) em muitos tipos celulares em resposta ao estímulo por citicinas. Esta enzima
recentemente foi encontrada em níveis elevados no epitélio brônquico de pacientes
asmáticos e não é encontrada em indivíduos normais. O ON produzida pela iNOS pode ser
mensurado no ar exalado de pacientes de asmáticos não-tratados, e pode ser reduzida pelo
tratamento com corticosteróides inalados, que sabidamente regulam negativamente a
expressão de citocinas e iNOS. Estes resultados sugerem que o NO pode exercer um papel
na patogênese da asma e que a determinação do NO exalado pode ser útil clinicamente no
diagnóstico, monitoramento e controle da doença.
Fatores Envolvidos No Desenvolvimento Da Alergia
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Deficiências de células T estão associadas com atopia
Existem evidências substanciais para um papel das células T no desenvolvimento e
na supressão das respostas mediadas por IgE. Isso levou à sugestão que um defeito nas
células T, em particular nas “células T-supressoras”, que poderia estar envolvido na
etiologia da atopia. Pacientes com eczema atópico severos apresentam números reduzidos
de células T CD8. Além disso as respostas aos mitógenos da célula T são reduzidas em
atópicos graves (aqueles com eczema) e estas respostas reduzidas da célula T in vivo
correlacionam-se com uma imunidade celular reduzida, observada in vivo, como
diminuição das respostas cutâneas de hipersensibilidade tardia.
Até recentemente, não se sabia com segurança que esse defeito da célula T era a
causa ou a conseqüência da doença atópica. Entretanto, atualmente existem evidências que
sugerem uma relação causal entre o defeito da célula T e atopia, mas apenas em bebês que
recebem amamentação com leite de vaca. Soothill e colaboradores demonstraram que a
incidência de eczema em crianças é reduzida se essas receberem o leite materno, e
trabalhos de grupo demonstram uma relação entre alimentação com mamadeiras com leite
de vaca na infância, números reduzidos de alguns subtipos de células T e níveis elevados de
IgE. Entretanto, não está suficientemente esclarecido se é a amamentação com leite de vaca
em si que afeta o número de células T . Evidentemente, existem outros fatores ambientais
importantes na manifestação de doenças alérgicas.
A relação exata observadas entre as diferenças nos estudos iniciais sobre o número
de células T e a importância do equilíbrio Ta1/Ta2 nas respostas imunes atualmente
encontradas ainda precisam ser elucidadas.
Poluentes ambientais contribuem para o aumento da IgE antígeno -específica
Os poluentes ambientais, tais como dióxido de enxofre, óxidos de nitrogênio, artículas de
exaustão de óleo diesel e cinzas no ar podem aumentar a permeabilidade da mucosa e
favorecer a penetração do antígeno, e a responsividade da IgE. As partículas de exaustão de
óleo diesel (DEP) podem agir como um potente adjuvante na produção de IgE. Essas
partículas tem menos de 1 µm de diâmetro, são flutuantes na atmosfera de áreas poluídas e
inaláveis. A concentração no ar urbano é de aproximadamente 2 µg/m3, podendo chegar a
30 µg/m3 nas principais rodovias e, durante os períodos de tráfego intenso, podem atingir
níveis de até 500 µg/m3. A administração de DEP por via intranasal com o antígeno produz
um aumento marcante na IgE antígeno-específica. Este efeito adjuvante pode ser observado
com baixas doses de exposição ao antígeno, semelhante ao que ocorre com a exposição
ambiental.
A incidência crescente de rinite alérgica e asma, nas últimas três décadas, apresenta um
paralelo com um aumento da poluição do ar e com a exaustão do diesel. Assim, os
poluentes ambientais podem ser favorecedores das respostas por IgE contribuindo, para o
aumento das doenças alérgicas.
O efeito do tabagismo parece ser dose dependente, potencializando os níveis de IgE
com baixo consumo de cigarro e supressão com alto consumo. Os fumantes ativos
apresentam uma redução substancial nas respostas imunes a antígenos inalados, enquanto
que os filhos de fumantes passivos podem ter um risco aumentado de asma na infância.
O Conceito De Limiar Alérgico
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Ediene Ramos Amadeu de Macedo – Hipersensibilidade Tipo 1
É evidente que uma série de fatores contribui para a alergia e isso levou a hipótese
se um limiar alérgico, onde os sintomas clínicos de alergia são somente vistos quando um
nível arbitrário de atividade imunológica limiar é excedido, que por sua vez depende de
uma série de condições, incluindo exposição ao alérgeno, predisposição genética, tendência
a produzir IgE e outros fatores, tais como: presença de infecção viral no trato respiratório
superior, contribuição relativa das células Ta1 e Ta2 nas respostas imunes e deficiência
transitória de IgA. A prevalência aumentada da alergia está associada com a poluição
ambiental, um fator a mais á ser considerado na crise alérgica.
Hipossensibilização
A terapia hipossensibilizante envolve a injeção de doses crescentes de alérgenos. Embora
benefícios clínicos sejam freqüentemente obtidos, o mecanismo exato pelo qual isto ocorre
é desconhecido. Após o tratamento, existe um aumento nos níveis séricos de IgG alérgenoespecífica e na atividade da célula T-supressora, enquanto os níveis de IgE específica
tendem a cair. Contudo, na maioria dos casos, não existe uma correlação nítida entre alguns
destes achados e a melhora clínica do paciente. Foi demonstrado, entretanto, que as células
T-supressoras alérgeno-específicas desenvolvem-se em pacientes alérgicos à ambrósia
dessensibilizada com sucesso; este evento pode ter uma série de efeitos, tais como
supressão da resposta por IgE ou supressão do recrutamento T-dependente dos mastócitos.
Novamente, isto também pode ser explicado com base na inversão de dominância de célula
Ta2 para células Ta1 na resposta ao alérgeno. No caso de pessoas alérgicas a veneno de
abelha, onde a IgG produzida por dessensibilização protege por neutralizar o antígeno do
veneno injetado, existe uma excelente correlação entre os anticorpos IgG específicos e
proteção clínica contra a anafilaxia.
A estrutura do alérgeno pode ser modificada com a finalidade de indução de
tolerância
Estudos recentes sobre a estrutura dos alérgenos demonstram que os epítopos de
células T podem ser definidos pela proliferação in vitro de linfócitos. A imunoterapia com
estes pe ptídeos induz tolerância das células T e pode ser utilizada clinicamente. Um outro
método de controlar as respostas por IgE em camundongos consiste em se usar alérgenos
modificados pelo glutaraldeído, que modificam o equilíbrio das respostas por células de T
de Ta2 para Ta1 modificando, a resposta do anticorpo de IgE para IgG2a. Em ambas as
situações há um decréscimo na produção de IL-4. O potencial para estes tipos de
imunoterapia específica com alérgenos modificados ainda precisa ser melhor avaliado em
humanos. Alérgenos semelhantes modificados – os denominados alegóides – foram
utilizados terapeuticamente na década de 1950 e mostraram algum efeito clínico.
A indução de tolerância suprime as respostas por IgE sem enfraquecer as células B
produtoras de IgE
Existem atualmente boas evidências em experimentos animais , para a presença de
células T-supressoras de longa duração e células B de memória produtoras de IgE
resistentes à radiação. Por exemplo, em ratos e camundongos, a inalação repetida de
antígenos (ovalbumina) resulta em tolerância, com supressão das respostas por IgE.
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Ediene Ramos Amadeu de Macedo – Hipersensibilidade Tipo 1
Contudo, usando animais altamente responsivos à IgE, o grupo de Holt demonstrou
que as células B de memória e os plasmócitos produtores de IgE são muito resistentes aos
efeitos da s células T-supressoras ovalbumina-específicas, e as respostas contínuas,
mediadas pela IgE, não são afetadas, embora a administração de tais células supressoras à
animais não imunizados previna a subsequente resposta por IgE à ovalbumina. Estes
resultados são claramente relevantes, visto que humanos alérgicos são clinicamente
diagnosticados após sensibilização e isso pode explicar o insucesso relativo da
dessensibilização em muitos pacientes em muitos pacientes. Uma melhor compreensão
do(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(is) estas células B de longa vida são mantidas, por
exemplo, pela apresentação contínua do antígeno nas células dendríticas ou pelo sistema de
rede idiotípica, sem dúvida será importante como terapia no futuro.
O grupo de Holt mostrou também que a inalação de substâncias nocivas (óxidos
nitrosos ou histamina), antes da inalação do antígeno, pode induzir respostas mediadas pelo
IgE significativas em animais pouco responsivos, sugerindo um papel para os fatores
ambientais na promoção de respostas por IgE, como indicado acima.
O papel benéfico da IgE
Com tantas desvantagens inerentes à produção de uma resposta por IgE a um
alérgeno, surge a seguinte questão: qual a razão para o surgimento da IgE?
Há já algum tempo considera-se que a IgE possui um papel importante na defesa
contra os parasitas. Os helmintos residentes no intestino liberam alérgenos solúveis que
estimulam respostas fenomenais por IgE (e IgG) nos tecidos linfóides associados ao
intestino (GALT). Os mastócitos que amadurecem nos GALT são sensibilizados com IgE e
migram para a mucosa intestinal onde degranulam após o contato com o antígeno
helmíntico, liberando mediadores que aumentam a permeabilidade vascular e atraem
células inflamatórias e inclusive eosinófilos, para a área. A IgE dos linfonodos também
favorece o ataque do parasita pelos eosinófilos possuidores de receptores Fc para IgE. O
complemento e a IgG parasita-específica também chegam ao local como resultado da
permeabilidade vascular aumentada provocada por mediadores, como a histamina. Existe
também um aumento associado na produção de muco pelas células caliciformes na mucosa.
Todos estes mecanismos resultam em dano e expulsão do parasita.
Uma vez que aproximadamente 1/3 da população mundial é portadora de infecções
parasitárias, esta pode ser a pressão evolutiva responsável pelo surgimento dos anticorpos
da classe IgE com as alergias representando apenas um co-produto indesejável deste passo
evolutivo.
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Ediene Ramos Amadeu de Macedo – Hipersensibilidade Tipo 1
Bibliografia:
Stites, Daniel P e Abba, I. Terr – Imunologia Médica
SeroferneKer, Maria Lúcia e Pohlmann, Paulo Raffin – Imunologia Básica e
aplicada
Brostoff, Roitt – Imunologia
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