psa - SBPC/ML
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Declaração ç de Conflitos de Interesse • Nada a declarar. 41o CONGRESSO BRASILEIRO DE MEDICINA LABORATORIAL SALVADOR - BA MARCADORES TUMORAIS CIRCULANTES [email protected] 05 de setembro de 2007 MARCADOR TUMORAL • De acordo com a Sociedade Americana de Câncer, mais de 1 milhão de novos diagnósticos de câncer são realizados e aproximadamente 560.000 pessoas morrem em decorrência de algum tipo desta doença a cada ano nos Estados Unidos. Unidos MARCADOR TUMORAL • De acordo com o Instituto Nacional do Câncer - INCA, cerca de 467.400 novos diagnósticos de câncer serão realizados e aproximadamente 200.000 pessoas morrerão em decorrência de algum tipo desta doença no Brasil, em 2006. 2006 ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA SEXO FEMININO Mama 175.000 Pulmão e brônquios 78.000 Cólon e reto 67.000 Útero (corpo) 37.000 Ovário 25.000 Linfoma não Hodgkins 24.000 Melanoma 18.000 Bexiga 15.000 Pâncreas 14.600 Tiróide 13.000 ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA SEXO MASCULINO Próstata Pulmão e brônquios Cólon e reto Bexiga Linfoma não Hodgkins Melanoma Cavidade oral Rins Leucemia Pâncreas 180.000 95.000 62.000 39.000 33.000 26.000 20.000 18.000 17.000 14.000 ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA Pele (exceto Melanoma) Mama Próstata Pulmão e brônquios Colo-retal Estômago C l d Colo de út útero Boca Esôfago Leucemias Pele (Melanoma) 113.020 49.470 46.330 25.790 24.730 23.145 20 690 20.690 13.880 10 590 10.590 10.000 5.820 INCA Brasil, 2005 MORTALIDADE Pulmão e brônquios 15.145 ( 13 ) Estômago 10.765 ( 9 ) Mama 8.670 ( 7 ) Próstata 7.320 ( 6 ) Cól e reto Cólon t 7 230 ( 6 ) 7.230 Esôfago 5.310 ( 5 ) Leucemias 4 265 ( 4 ) 4.265 Colo de útero 3.725 ( 3 ) Boca 3.225 ( 3 ) Pele (Melanoma) 1.050 ( 1 ) Pele ((exceto Melanoma)) 830 ( 1 ) Outros 50.015 ( 43 ) INCA Brasil, 2001 (%) SOBREVIDA (%) TIPO ANOS 70 Linfoma 10 TU iinfantis TUs f ti 30 Próstata 69 T tí l Testículo 72 Cólon e Reto 51 M Mama 78 Bexiga 73 Cé b Cérebro 23 Pulmão 13 C l d Colo de út útero 70 ANOS 90 80 73 97 95 72 86 80 31 14 70 INCA e Cancer Statistics Review RAZÕES • Tratamentos clínicos mais específicos • Técnicas cirúrgicas mais eficientes • Diagnóstico g mais p precoce MARCADOR TUMORAL DEFINIÇÃO qualquer parâmetro bioquímico cuja detecção em tecido ou líquido biológico possa indicar a presença de um tumor COLO DE ÚTERO • Não há marcador bioquímico • Prevenção primária – reduzir d i risco i d de iinfecção f ã pelo l papilomavírus il í (HPV) • Prevenção P ã secundária dá i – diagnóstico precoce pela realização do exame Papanicolaou P i l MAMA • Diagnóstico: – 80% das vezes a própria paciente • 43% têm comprometimento ganglionar – Mamografia, sensibilidade de 89 a 95% • 16% com comprometimento ganglionar MAMA • Antígeno carcinoembrônico - CEA • Antígenos Carboidratos - CAs – CA 15-3 – CA 27-29 – CA 549 – CA M29 – MCA CA 15-3 ELEVADO EM OUTRAS NEOPLASIAS Primário de mama Metastático de mama Pâncreas Pulmão Ovário Coloretal g Fígado 20% 70% 80% 70% 64% 63% 28% CA 27-29 NA DETECÇÃO DE RECORRÊNCIA Sensibilidade: 58% Especificidade: 98% Valor preditivo positivo: 83% Valor p preditivo negativo: g 93% USO COMBINADO Um marcador Sensibilidade Especificidade (S X E) CA 15-3 0,79 0,87 0,69 CA 549 0,71 0,94 0,67 CEA 0,68 , 0,88 , 0,60 , CA 15-3, CA 549 0,84 0,87 0,73 C 549, C CA CEA 0,86 0,83 0,71 CA 15-3, CEA 0,88 0,77 0,68 0,91 0,75 0,68 Dois marcadores Três marcadores CA 549, CA 15-3, CEA Schwartz M.K. Scand J Clin Lab Invest 55 Suppl 22:5-14, 1995 OVÁRIO • Principal causa de morte por câncer ginecológico nos EEUU • No Canadá são feitos 2 2.100 100 novos diagnósticos e 1.300 mulheres morrem a cada ano • No Brasil é a segunda causa de morte por câncer â ginecológico i ló i - a primeira i i ainda i d é câncer de colo de útero! CA 125 • Dosagem pré-operatória – p previsão da natureza da massa pélvica – 40% de falsos negativos g – praticamente ausência de falsos p positivos Verheyen, Cancer Biol, 9:117-124, 1999 Meyer et al al. Br J Cancer Cancer, 82:1535 82:1535, 2000 CA 125 – Sensibilidade: 50% – Elevações inespecíficas • mulheres normais: 1% • gestantes: 16% • doença ç inflamatória p pélvica: 16% – Detecção precoce de recorrência • de 2 a 12 meses meses, média 3 3,6 6 CA 125 Carcinoma Sensibilidade Seroso 92 % Mucinoso 64 % Endometrial 89 % Endometriose Dosagem em homens? CA 125 Estágio FIGO I FIGO II FIGO III FIGO IV Sensibilidade 66 % 74 % 94 % 100 % CA 125 • Dosagem pré-operatória – p previsão da natureza da massa pélvica – 40% de falsos negativos g – praticamente ausência de falsos p positivos Verheyen, Cancer Biol, 9:117-124, 1999 Meyer et al al. Br J Cancer Cancer, 82:1535 82:1535, 2000 CA 72-4 72 4 • Pode estar elevado em: – 40% dos p pacientes com câncer gastrointestinal – 36% das neoplasias p p pulmonares 9 24% das pacientes com câncer de ovário – 6,7% , das doenças ç gastrointestinais g benignas – 3,5% das p pessoas normais COLORRETAL • Antígeno g Carcinoembriônico - CEA – é o marcador de escolha para monitorização – não é recomendado seu uso para diagnóstico – pode ser útil no pré-operatório para planejamento – não deve ser utilizado isoladamente S Somerfields, fi ld MR - J Clin Cli O Oncol, l 1996 ASCO CARACTERÍSTICAS • pode p estar elevado em fumantes • pode estar elevado em doenças benignas • tumores indiferenciados ou pouco diferenciados não produzem • pode ocorrer interferência de anticorpos anti-camundongo j diagnósticos g p podem • diferentes conjuntos fornecer diferentes resultados CEA ELEVADO EM DOENÇAS NÃO NEOPLÁSICAS • • • • • • • Hepatite crônica Hepatite aguda Cirrose hepática E fi Enfisema pulmonar l Colite ulcerativa Doença benigna da mama p retal Polipose 90% 50% 45% 30% 15% 15% 5% BEXIGA • Nos Estados Unidos, – Cerca de 53.000 novos casos em 2.003 – Responsável por ~ 12.000 mortes/ano • Recorrência em cerca de 75% dos casos • Citologia g e Cistoscopia p são p padrões ouro para diagnóstico ACS e INCA TIPOS • Carcinoma urotelial – É o mais freqüente (90%) – Tumor de células transicionais - CCT – Caracteristicamente superficial mas quando invade, metastatiza por via linfática • Carcinoma escamo escamo-celular celular – Responsável por cerca de 8% dos casos – Invade outras camadas da bexiga g • Adenocarcinoma – Ocorre em cerca de 2% dos casos – É sempre invasivo CARACTERÍSTICAS • Genética – Mutações do DNA adquiridas após o nascimento Deleção de genes supressores (p53) localizados no 9q32-33 • Incidência –R Relação l ã h homens/mulheres / lh - 3-4/1 3 4/1 – 3 vezes mais freqüente entre caucasianos • Risco de morte – o dobro nas mulheres (diagnóstico mais tardio) FATORES DE RISCO • Tabaco – Probabilidade duas vezes maior • Ocupacional – Agentes tóxicos - anilinas • • • • Doença ç crônica da bexiga g História médica familiar História médica pessoal Idade acima de 55 anos DIAGNÓSTICO • Exame físico – Assintomático ou mudança de hábitos (15 a 20%) – Massas tumorais em pelve e/ou abdome • Exame de urina – Hematúria (80 a 85%) – Citológico ~ 100% específico / < 50% sensível – Antígenos associados • Cistoscopia – Exame direto ~ 75% sensível – Biópsia ESTADIAMENTO • Testes de imagem – Pielografia intravenosa – Radiologia – Tomografia computadorizada – Ressonância magnética g – Ultra-som – Cintilografia óssea – Tomografia com emissão de pósitrons PET TRATAMENTO • Cirurgia – Retirada do tumor, de parte ou de toda a bexiga – Ampliada • Ressecção R ã ttransuretral t l • Cistectomia – Segmentar ou Radical • Radioterapia – Externa ou interna • Quimioterapia – Intravesical ou sistêmica • Imunoterapia MARCADORES Três marcadores aprovados pelo FDA para monitorizar recorrência e auxílio diagnóstico • Nuclear Membrane Protein - NMP22 • Bladder Tumor Associated Antigen - BTA STAT - qualitativo • Bladder Tumor Associated Antigen - BTA TRAK - quantitativo NMP 22 NMP-22 • Detecta proteínas do aparelho mitótico nuclear, na urina • Sensibilidade de 100% • Especificidade de 85% • Prevê recorrência em 70% dos casos • Exclui recorrência em 86% dos casos BTA stat • Detecta a p presença ç do fator H do complemento p ou proteínas relacionadas, na urina • Interferentes – Falsos positivos • Trauma • Infecção ç • Calculose • Especificidade de 72% • Sensibilidade S ibilid d 60 a 90% BTA trak • • • • Enzimaimunoensaio quantitativo Sensibilidade de 60 a 90% E Especificidade ifi id d d de 50 a 60% Elevada taxa de resultados falso positivos CARCINOMA DA PRÓSTATA • Estimativas 200.000 novos casos e 40.000 mortes nos EEUU 40.000 novos casos e 8.000 mortes no Brasil • Taxas brutas: mortalidade – 9,47 9 47 incidência – 40,49 • Sobrevida de 10 anos: 75 % quando confinado à glândula 55 % quando apresenta extensão regional 15 % quando com metástase à distância ACS e INCA CARCINOMA DA PRÓSTATA • Em autopsias • entre 50 - 69 anos 22 % • entre 70 - 79 anos 37 % • acima de 80 anos 53 % das autópsias com evidências histológicas de tumor. A maioria morre com mas não de Petersen, R.O.Urologic Pathology, 1992 • Risco de câncer – 1 em 6 • Risco de morte por câncer – 1 em 30 Jemal, A. et al. Cancer J Cli 2002 Clin, CARCINOMA DA PRÓSTATA Sobrevida de 10 anos: 75 % quando confinado à glândula 55 % quando apresenta extensão regional 15 % quando com metástase à distância FATORES DE RISCO • • • • Dieta Estilo de vida Andrógenos g Genética DIETA • Evidências epidemiológicas suportam maior contribuição dos fatores ambientais • Elevada incidência nos EEUU e na Europa ocidental • Mais alta incidência entre negros • Baixa incidência entre asiáticos, que se modifica quando migram DIETA • Predispõem: • Dieta rica em gordura animal e pobre em frutas e vegetais • Aminas aromáticas heterocíclicas • Carboidratos aromáticos policíclicos • Protegem: • Licopene – antioxidantes caroteóides • Vitamina E e selênio ESTILO DE VIDA • Inflamação crônica ou recorrente da próstata • Prostatite sintomática ocorre em 9% dos homens entre 40 e 79 anos • Prostatite assintomática ocorre em ???? • Agente infeccioso causal não identificado na maioria das vezes • Infecções sexualmente transmitidas • Resposta inflamatória deve ser mais importante do que o agente infeccioso GENÉTICA • 42% casos podem ser atribuídos à herança • 1 membro da família afetado – risco de 2 • 2 membros da família afetados – risco de 5 • 3 membros da familia afetados – risco de 11 • Avaliação ainda inicial – dificuldades • polimorfismo • genes que determinam susceptibilidade • genes que causam defeitos metabólicos ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO - PSA • • • • • • Proteína monomérica com 34 kDa Enzima com ação de protease p Circula livre ou complexada Produzida por células de revestimento Meia vida de 2 - 3 dias Tecido normal produz 0,3 ng/dL/g PSA NOS LÍQUIDOS Q BIOLÓGICOS • Líquido seminal • • • • • 1.000.000 1 000 000 µg/L Aspirado glândula mamária 5.000 µg/L Leite materno até 350 µg/L g/L Urina até 20 µg/L Lí id amniótico Líquido ióti 4 µg/L /L Soro (sexo masculino) 4 µg/L FORMAS DE PSA EM CIRCULAÇÃO • PSA – AMG • • • • ligado à alfa-2-macroglobulina peso molecular 700 kDa meia vida inferior a 10 minutos via de eliminação hepática, pelos receptores de LDL-colesterol • PSA S – ACT C • Ligado à alfa-1-antiquimiotripsina • peso molecular 90 kDa • meia vida longa (queda inferior a 0,8 ng/mL/dia) Birkenmeier et al. – J Urol 1999 FORMAS DE PSA EM CIRCULAÇÃO (cont) • PSA – Livre • • • • circula isolado peso molecular 28,4 kDa meia vida 12 a 18 horas via de eliminação renal • Pró-PSA Pró PSA • variantes com 3 a 5 aminoácidos a menos • formas truncadas de PSA • -2 PSA, - 4 PSA Lilja et al. – J Urol 1999 PROBLEMAS CLÍNICOS • “Manipulação” p ç p prostática eleva mais o PSA livre • Variação intra-individual do PSA livre é maior do que a do PSA complexado (meia vida mais longa) Bj k ett al. Bjork l – 1998 • Dosagem do PSA total • • • • Resultados “falso positivos” de 25 a 46 % Variação fisiológica até 30 % Valor p preditivo p positivo 28 % a 35 % ((PS isolado)) Valor preditivo positivo 32 % a 49 % (PSA + toque) CAUSAS DE ELEVAÇÃO DO PSA Condição Câncer da próstata Hipertrofia benigna da próstata Ejaculação recente (2448 h) Ciclismo e/ou hipismo Retenção urinária aguda Prostatite bacteriana aguda Exame digital retal Massagem prostática Biópsia prostática transretal Ressecção transuretral Infecção urinária Efeito sobre o nível do Retorno aos níveis PSA total basais Elevação moderada a grande Elevação moderada Até 2 vezes 24 – 48 horas De 2 a 3 vezes De 5 a 7 vezes 2 semanas 6 semanas De 5 a 7 vezes 6 semanas Até 2 vezes De 3 a 5 vezes Até 10 vezes 24 – 48 horas 6 semanas 6 semanas Até 10 vezes 6 semanas De 3 a 5 vezes 6 semanas VALORES DE REFERÊNCIA • Não há um valor de referência aplicável para todos os pacientes. O valor l aceitável itá l dependerá d d á da d idade, id d do volume prostático, de medicação, de eventual cirurgia prévia e da velocidade de variação. É aceito o limite de 2,5 2 5 ng/mL • Dosagem em soro de mulheres (!?) DENSIDADE DO PSA É a relação entre PSA sérico e volume prostático avaliado por ultra-som transretal • • • • Aumenta especificidade Reduz sensibilidade (p (perda de 47%)) Aumenta custos Limite 0,15 Catalona, J Urol, 152:2031-2036, 1994 VELOCIDADE DO PSA É a variação da concentração do PSA em um período de tempo definido • Limite normal: 0,75 ng/mL/ano (para PSA entre 4 4,1 1 e 10 ng/mL) • Sensibilidade de 79 % • Especificidade de 90% Carter, JAMA, 267:2215-2220, 1992 PSA LIVRE • O valor absoluto é pouco informativo • A relação l ã PSA livre/total li /t t l é menor em carcinoma • Aumenta pouco a especificidade • Reduz a sensibilidade • Aumenta o custo C t l Catalona, JAMA , 274:1214-1220,1995 274 1214 1220 1995 RELAÇÃO Ç PSA LIVRE/PSA TOTAL 15% • • • • • 21% Sensibilidade 72 Especificidade 83 Valor preditivo positivo 91 Valor preditivo negativo 56 Eficiência diagnóstica 76 17% 19% 76 67 85 53 73 90 50 81 67 78 93 50 81 75 80 PSA COMPLEXADO PSA ligado g à alfa-1-antiquimiotripsina q p • Parece ser menos influenciado por manipulação prostática L Lynn, BJU IInter 86 86:65-67, 6 6 2000 • Resultados atuais sugerem ter a mesma eficiência diagnóstica que a relação PSA livre/PSA total Miller, Urology 57:1105-1111, jun 2001 Okihara et al.J Urol 165:1930-1936, jun 2001 • Parece ser mais estável “in vitro” que o PSA livre Catalona, 2002 (comunicação pessoal)
