meningoencefalite - Luzimar Teixeira

Texto de apoio ao curso de Especialização
Atividade física adaptada e saúde
Prof. Dr. Luzimar Teixeira
Encefalites Virais Agudas
Dra. Mônica Maria Gomes da Silva
Neurologista do Hospital Nossa Senhora das Graças e do Hospital Vita.
Neurologista e Infectologista do Centro Médico São Francisco, Curitiba - PR.
INTRODUÇÃO
Mais de 100 vírus são causadores de encefalite viral aguda. Além de encefalite, uma vez dentro do
sistema nervoso central (SNC), os vírus podem ser responsáveis pela ocorrência de vários padrões
de doença neurológica, incluindo meningite, radiculite, mielite ou uma combinação destas.
Um vírus pode causar meningite, ou seja, inflamação meníngea sem acometimento parenquimatoso,
ou encefalite, dano do parênquima encefálico sem manifestação de inflamação meníngea. Na prática,
a grande maioria das infecções de SNC se manifesta como meningoencefalite, ou seja, um padrão
associado de inflamação parenquimatosa e pleocitose devido à inflamação meníngea. Clinicamente,
isto se reflete na clássica tétrade clínica da encefalite: cefaléia, febre, vômitos e déficit neurológico.
Estabelecer o agente etiológico para as infecções de SNC permanece um desafio. Vários fatores
devem ser utilizados para auxiliar na diminuição das possibilidades incluídas no diagnóstico
diferencial. Muitas encefalites são sazonais, como por exemplo as arboviroses, que não costumam
ocorrer em épocas frias devido à diminuição da quantidade de mosquitos. Além disso, algumas
encefalites apresentam distribuição geográfica característica; sendo assim, uma completa história de
viagem deve ser colhida com o paciente. A idade, o estado imunológico, uso de certas medicações
(como uso de sulfametoxazol-trimetoprima para profilaxia de P. jirovecii, evitando encefalite por
neurotoxoplasmose) e sinais e sintomas associados são dados que também auxiliam no
estreitamento das possibilidades diagnósticas. Deve-se ressaltar que além dos vírus vários outros
microrganismos podem causar encefalite, como bactérias, fungos, protozoários e helmintos.
De acordo com os dados epidemiológicos, o Herpes simplex 1 (HSV-1) permanece como a principal
causa de encefalite esporádica (ou seja, não sazonal) nos EUA e Europa. Este dado é
particularmente importante, já que também é a encefalite fatal (porém tratável) mais freqüentemente
encontrada. Portanto, frente ao paciente com quadro clínico sugestivo de encefalite, a primeira
pergunta a ser feita é: pode ou não se tratar de encefalite herpética?
ENCEFALITE HERPÉTICA
Os vírus HSV-1 e HSV-2 podem causar encefalite. Além disso, várias síndromes neurológicas já
foram relacionadas aos HSV-1 e 2. A maioria das encefalites herpéticas é causada pelo HSV-1. Em
crianças e raramente em adultos, o HSV-2 pode ser responsável por alguns casos, porém na maioria
das vezes o HSV-2 causa doença tipo meningite asséptica benigna.
Os vírus HSV-1 e HSV-2, assim como o vírus VZV, são classificados como alfa-herpesvírus. A
classificação dos herpesvírus em subfamílias é feita para resumir características comuns do grupo de
vírus e estabelecer uma relação evolucionária entre eles. Uma característica importante da subfamília
alfa-herpesviridae é sua única capacidade de estabelecer infecção latente em células nervosas. O
vírus B (Cryptotetia crypta) também é um alfa-herpesvírus e pode causar doença devastadora no
SNC.
O mecanismo de doença da encefalite herpética é na maioria dos casos por reativação da infecção
latente. O HSV-1 permanece latente no gânglio trigeminal e é o vírus causador do herpes labial. O
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HSV-2 possui capacidade de manter latência no gânglio sensitivo sacral e é o causador do herpes
genital. Em alguns casos, a encefalite herpética pode resultar de primoinfecção.
A meningite herpética apresenta-se com distribuição bimodal. O primeiro pico é em crianças acima de
12 meses e menores que 20 anos. O segundo é em adultos com mais de 40 anos.
Como foi ressaltado, a maioria das encefalites herpéticas ocorre por reativação do vírus latente. Em
1/3 dos casos, pode ocorrer na primoinfecção. Isto talvez explique a distribuição bimodal dos casos,
com 1/3 de primoinfecção com encefalite em adultos jovens e 2/3 dos casos por reativação nos
adultos acima de 40 anos.
Na primoinfecção, estima-se que o HSV penetre no SNC através da mucosa nasal e bulbo olfatório,
daí a explicação para causar doença preferencialmente no córtex orbitofrontal e lobos temporais.
Porém, há certamente mecanismos desconhecidos de patogênese.
Além da tétrade clássica da encefalite aguda, algumas características podem auxiliar a predizer a
ocorrência de infecção por HSV. Na maioria dos casos ocorre uma encefalite límbica, com história de
alteração de comportamento. A presença de crises convulsivas também é comum, mas há relatos de
apresentações atípicas, como encefalites de tronco encefálico e occipital.
É de fundamental importância lembrar da possibilidade etiológica de encefalite herpética, a fim de
instituir tratamento precoce e, depois, deve-se confirmar a suspeita diagnóstica através de uma
combinação de dados clínicos e exames complementares. O padrão liquórico não é patognomônico,
mostrando pleocitose, na maioria das vezes com predomínio de monomorfonucleares,
hipoglicorraquia e hiperproteinorraquia. Porém, 3 a 5% dos casos podem ocorrer com LCR normal.
O método de reação da polimerase em cadeia (PCR) substituiu a biópsia estereotáxica e
histopatologia no lugar de método “padrão ouro” no diagnóstico da encefalite herpética. É um método
acessível, de alta sensibilidade e especificidade (94 e 98%, respectivamente). Há alguma
preocupação com os exames falsos-negativos que podem ocorrer, principalmente nos LCR coletados
com acidente de punção. Casos de falso-positivo também foram relatados, porém na maioria das
vezes a instituição de tratamento com aciclovir não trará malefícios ao paciente.
Métodos sorológicos podem auxiliar o diagnóstico. Devemos lembrar que na maioria dos casos as
encefalites ocorrem por reativação; portanto, a documentação de seroconversão não tem utilidade.
Entretanto, um aumento de 4 vezes nos títulos de IgG para herpes no LCR pode ser preditivo da
ocorrência de encefalite herpética em 85% dos casos. O IgG sérico negativo tem valor preditivo
negativo, exceto nos casos de encefalite herpética por primoinfecção.
Os exames de imagem podem auxiliar no diagnóstico, sendo raramente normais. A RNM tem maior
sensibilidade e especificidade, sendo característica a presença de lesão (isquêmica, hemorrágica ou
ambas) com extensão para córtex em lobos temporais, na maioria das vezes assimétricas. Contudo,
deve-se lembrar da ocorrência de lesões atípicas e mais raramente exames normais.
O eletroencefalograma é alterado em 80% dos casos. A ocorrência do padrão “PLEDs” (descargas
epileptiformes periódicas lateralizadas) pode sugerir encefalite por HSV-1, porém não é
patognomônica da doença.
Reserva-se a biópsia estereotáxica para os casos pouco conclusivos e para aqueles em que se
suspeite de encefalite herpética, porém ocorra deterioração clínica durante o uso do aciclovir.
O aciclovir é a droga de escolha no tratamento da encefalite herpética. O tempo de tratamento com 10
mg/kg de 8/8 h deve ser mantido por pelo menos 14 dias, tempo necessário para diminuir a
ocorrência de recidivas. A recidiva pós-tratamento pode ocorrer em 5 a 10% dos pacientes, sendo que
em alguns serviços opta-se por retestar o PCR no 7-8º dia de tratamento. Se negativo, mantém-se o
tratamento por 28 dias. Todavia, se ainda positivo, estende-se o tratamento até negativar o PCR.
Cursos mais longos (3 semanas) e seqüência de tratamento com aciclovir VO estão em investigação.
A mortalidade da encefalite herpética sem tratamento é de 70% e, mesmo adequadamente tratada,
chega a 28%. Até 50% dos pacientes têm seqüela motora ou psiquiátrica. Idade mais jovem, nível de
consciência preservado na admissão e menor duração de doença são associados com melhor
evolução. Em um estudo de pacientes tratados com aciclovir, carga viral acima de >100 cópias HSV
DNA/ul no LCR foi relacionada com pior evolução clínica, assim como retardo de mais de 2 dias no
início do tratamento com antiviral.
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ENCEFALITE POR OUTROS HERPESVÍRUS
Vírus Varicela-Zóster (VZV)
A primoinfecção pelo VZV provoca a varicela. Após a doença, o VZV estabelece infecção latente nos
gânglios sensitivos dorsais até que haja um ambiente favorável a sua reativação, como
imunossupressão por Aids, quimioterapia e drogas imunossupressoras. Pessoas acima de 50 anos de
idade podem sofrer uma queda da imunidade celular e, por este motivo, apresentam mais risco para
doença pelo VZV, especialmente cutânea.
A reativação do VZV pode provocar o herpes-zóster e, menos freqüentemente, a encefalite por VZV.
A infecção direta do SNC pelo VZV durante a varicela também pode ocorrer, porém na maioria das
vezes a encefalite que ocorre é a cerebelite, com freqüência de 1:4000 casos de varicela.
As encefalites causadas pelo VZV em geral correspondem à vasculopatia de grandes e pequenas
artérias. A vasculopatia de grandes artérias ocorre em indivíduos acima de 60 anos, seguindo
especialmente o herpes-zóster trigeminal (5º nervo craniano). O trigêmeo corresponde ao segundo
nervo mais acometido pelo zóster, seguindo o gânglio sensitivo torácico.
Em geral, a arterite ocorre 7 semanas após o quadro de herpes-zóster, sendo raros os casos em que
não se identifica a história de zóster prévio. Clinicamente, o quadro se apresenta com hemiparesia
contralateral e confusão mental, sendo que muitas vezes o infarto é extenso. A angiografia é o exame
de escolha, confirmando o quadro de arterite de grandes vasos. A TAC/RNM pode mostrar infarto
isquêmico (e mais raramente hemorrágico) geralmente no território da artéria cerebral média. A
análise do LCR mostra pleocitose linfocítica e o IgG pode estar elevado.
Encefalite resultando de vasculopatia de pequenos vasos pode ocorrer, especialmente em
imunossuprimidos, com quadro de múltiplos infartos corticais, subcorticais e lesões na substância
branca. Muitos pacientes têm história prévia de zóster cutâneo. O quadro clínico apresenta-se com
febre, cefaléia, vômitos, crises epilépticas e confusão mental. O LCR mostra pleocitose mononuclear
discreta, proteína normal ou discretamente elevada, glicose normal. O PCR para VZV é positivo e há
síntese intratecal de IgG anti-VZV.
Ainda em imunocomprometidos, o VZV pode provocar uma inflamação de células do epêndima,
resultando em ventriculite, com quadro clínico de hidrocefalia, confusão mental e alterações de
marcha.
O tratamento da meningoencefalite por VZV deve ser feito com aciclovir em doses elevadas (10
mg/kg 8/8 h) por um mínimo de 14 dias.
Outra doença causada pelo VZV é a síndrome de Ramsay-Hunt, que representa a reativação do VZV
latente no gânglio geniculado, provocando paralisia facial ipsilateral, dor auricular e vesículas na
membrana timpânica e no conduto auditivo externo. Um dado diferencial nos casos de paralisia facial
por HSV ou VZV, é que na síndrome de Ramsay-Hunt a paralisia facial costuma ser mais completa e
ter pior evolução, com recuperação mais lenta. Discute-se nestes casos o uso do aciclovir em doses
mais elevadas do que aquela usada habitualmente na paralisia facial (Bell), com aciclovir 800 mg 5
vezes ao dia, como nos demais casos de herpes-zóster.
Vírus Epstein-Barr (EBV)
Meningoencefalite pode complicar os quadros de mononucleose infecciosa ou ser manifestação
isolada da infecção pelo EBV. Na grande maioria dos casos, a meningoencefalite por EBV ocorre em
crianças ou adultos jovens e em até 80% dos casos não há história prévia de mononucleose. Há
relatos de que a reativação da infecção latente pelo EBV no SNC pode provocar encefalite crônica,
com clínica de alterações de comportamento, labilidade emocional e coréia.
O exame do LCR não é específico. Os métodos que auxiliam no diagnóstico são sorologia e PCR. A
pesquisa de anticorpos heterófilos e monotest geralmente são negativos nos casos de infecção do
SNC por EBV. Em termos de sorologia, o ideal é usar anticorpo anticapsídio viral IgG e IgM (anti-VCA
IgG e IgM). A presença de anti-VCA IgM no LCR é evidência de provável encefalite por EBV,
persistindo positivo por alguns meses. A detecção de síntese de IgG no LCR também é evidência de
infecção aguda. Virtualmente, a infecção latente pelo EBV não produz PCR positivo no LCR, porém
há relatos de falso-positivo em outras encefalites, virais e bacterianas. A utilização da carga viral no
LCR (PCR quantitativo) parece estar mais relacionada com o valor preditivo do método, sendo que
PCR>10.000 cópias/mL prediz a ocorrência de encefalite aguda por EBV.
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Não há relatos de ensaios clínicos para determinar esquema de tratamento para encefalite por EBV.
Existem relatos anedóticos do uso de ganciclovir com sucesso no tratamento de encefalite por EBV
em paciente submetido a transplante de medula óssea e em imunocompetentes. Até o momento, não
se pode recomendar tratamento específico.
Citomegalovírus (CMV)
Infecção do SNC por CMV ocorre em neonatos que adquirem a doença intra-útero ou em
imunocomprometidos por reativação. Devemos lembrar que na idade adulta, aproximadamente 80%
da população é soropositiva para CMV e apresenta infecção latente. Nos imunocomprometidos,
ocorre reativação do vírus, podendo provocar quadro de encefalite, ventriculite, mielite e radiculite.
O padrão liquórico costuma ser semelhante ao das demais encefalites virais, exceto nos casos de
mielorradiculite e algumas vezes na própria encefalite por CMV, cujo padrão liquórico pode ser de
pleocitose com predomínio de polimorfonucleares, padrão semelhante ao das meningites bacterianas.
O PCR para CMV no LCR costuma ser diagnóstico, com sensibilidade de 79-95%. Como na infecção
pelo EBV, a infecção latente pelo CMV acontece com PCR negativo no LCR. Porém, há relatos de
falso-positivo em casos de meningite bacteriana. Também aqui vale a regra de que o PCR
quantitativo pode fornecer dados mais consistentes para o diagnóstico de encefalite.
As drogas disponíveis para tratar encefalite por CMV são ganciclovir, foscarnet, cidofovir e, mais
recentemente, o valganciclovir. Tradicionalmente, o tratamento da encefalite por CMV é feito com
ganciclovir 5 mg/kg 12/12 h por 14 dias. Nos imunossuprimidos por Aids, esse curso inicial é seguido
por um esquema de profilaxia secundária com ganciclovir 5 mg/kg/dia por 3-5 dias por semana. Um
estudo em paciente com Aids mostrou que 5 pacientes que estavam recebendo dose de manutenção
para retinite por CMV apresentaram quadro de periventriculite. Sendo assim, a dose de manutenção
do ganciclovir não é totalmente eficaz para evitar a ocorrência de doença no SNC. Além disso, a
penetração do ganciclovir e foscarnet no SNC é muito baixa, sendo os níveis liquóricos de 1/2 a 1/3
do sérico. Não há estudos que demonstrem eficácia do cidofovir e valganciclovir. Por esta falta de
evidência e pouco sucesso terapêutico, alguns autores sugerem que nas infecções graves de SNC
por CMV deve-se usar terapia combinada com ganciclovir e foscarnet, sendo que este último costuma
ser reservado para casos refratários ou intolerância ao ganciclovir. O ganciclovir está relacionado com
casos de mielossupressão, o foscarnet com casos de insuficiência renal e o cidofovir é contraindicado em pacientes com insuficiência renal.
Encefalite por HHV-6
Estudos epidemiológicos mostram que a primoinfecção pelo HHV-6 ocorre na infância, com 2/3 das
crianças sendo soropositivas aos 12 meses de idade. A manifestação clínica mais comum da infecção
pelo HHV-6 é o exantema súbito. A invasão do SNC na primoinfecção é freqüente e talvez seja este o
motivo pelo qual 1/3 das crianças com exantema súbito apresentem crises convulsivas. Em um
estudo, 80% das crianças que apresentaram mais de três crises convulsivas “febris” apresentavam
PCR para HHV-6 positivo no LCR. Neste estudo foi sugerido que o HHV-6 poderia ser a causa da
síndrome da convulsão febril, mesmo naqueles pacientes que não apresentam clínica de exantema
súbito.
A encefalite que ocorre na primoinfecção costuma afetar crianças ou adultos jovens, e o diagnóstico é
feito por PCR no LCR, já que não há dados clínicos ou laboratoriais que sejam patognomônicos para
sugerir a infecção. Há ainda a possibilidade de ocorrer encefalite por reativação do vírus latente, como
alguns casos relatados de encefalites fatais em pacientes submetidos a transplante de medula óssea.
O HHV-6 também foi relacionado a casos de esclerose múltipla; entretanto, seu papel na patogênese
da doença permanece pouco claro.
A infecção por HHV-6 geralmente é benigna e autolimitada. A suscetibilidade do HHV-6 a antivirais é
semelhante à do CMV, sendo suscetível a ganciclovir, foscarnet e cidofovir. Há relatos de casos de
pacientes imunocomprometidos com encefalites por HHV-6 tratados com ganciclovir e foscarnet com
sucesso. Há ainda dados na literatura de que o tratamento da encefalite por HHV-6 com ganciclovir é
seguido de uma diminuição progressiva da carga viral do HHV-6 no LCR, exame que, uma vez
disponível, poderia ser útil no acompanhamento clínico.
ARBOVÍRUS
O termo arbovírus é uma denominação prática, pois engloba os vírus que causam doenças
transmitidas por artrópodes, geralmente carrapatos e mosquitos. Existem vários arbovírus de
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importância médica e em geral eles causam três padrões de doença em humanos:
- Síndrome de febre-artralgia-rash;
- Febres hemorrágicas virais (geralmente associadas à hepatite);
- Doença neurológica (encefalite)
No Brasil existem vários arbovírus que podem ser causadores de meningoencefalites, como vírus das
famílias flavivírus (vírus da encefalite de Saint-Louis –SLV, vírus da dengue – DEN) e togavírus (vírus
da encefalite eqüina do leste – VEE). Recentemente ocorreu um surto de meningoencefalite (e
meningomielorradiculite) por um flavivírus chamado vírus do Nilo Ocidental (vírus West Nile). O surto
ocorrido nos EUA provocou 2.000 casos e 250 mortes, sendo que a maioria dos casos graves ocorreu
em idosos e pacientes com co-morbidades. O West Nile pertence à família do vírus da encefalite
japonesa, doença endêmica que acomete principalmente crianças na Ásia.
Na maioria das vezes, a patogênese das arboviroses é semelhante. Após a picada do vetor artrópode,
o vírus se multiplica localmente até produzir uma viremia primária, antes de penetrar no SNC. Para a
maioria dos arbovírus causadores de encefalites, o ser humano não faz parte do ciclo natural,
comportando-se como hospedeiro acidental. Além disso, a maioria dos arbovírus não é capaz de se
replicar e sustentar viremia no ser humano, sendo que nestes casos os humanos são considerados
hospedeiros “dead-end” , ou seja, a partir desta infecção, não há mais transmissão a partir da picada
do vetor, bem como não há transmissão inter-humana.
A encefalite pelo DEN pode ser causada por um dos quatro sorotipos causadores da dengue (1, 2, 3
ou 4). Na maioria das vezes, os infectados apresentam quadro de febre-artralgia-rash ou febre
hemorrágica viral. A causa (e até a existência) da encefalite pelo DEN tem sido motivo de
controvérsia. Contudo, em certas regiões do Sudeste Asiático, 1 em cada 20 pacientes com
diagnóstico de infecção no SNC apresenta encefalite por DEN.
O quadro clínico cursa com confusão mental, diminuição de nível de consciência, crises convulsivas
(especialmente em crianças), geralmente acometendo os pacientes com quadro de leucopenia,
trombocitopenia e alterações ocorridas em conseqüência do aumento da permeabilidade capilar.
Diferente das manifestações extrapiramidais vistas freqüentemente em outras arboviroses, como
West Nile e encefalite japonesa, a encefalite pelo DEN não costuma provocar tremores ou distúrbio do
movimento; porém, há relatos de síndrome extrapiramidal. O diagnóstico é feito baseado no quadro
clínico e laboratorial completo e sempre outras causas devem ser excluídas. O IgM contra DEN no
LCR permanece positivo até 3 meses. Se disponível, confirmação por PCR no LCR e soro deve ser
feita. Não existe tratamento específico e todos os esforços ainda devem ser direcionados para
controle do vetor.
OUTROS VÍRUS
Vários outros vírus podem causar encefalite aguda viral. Na prática, o diagnóstico deve ser feito com
base nos dados epidemiológicos (idade, estado imunológico, história de viagem, exposição a
mosquitos ou carrapatos) e nos sintomas e sinais associados.
Deve-se sempre lembrar da possibilidade de se tratar de encefalite por HSV-1 e, neste caso, iniciar
terapia empírica com aciclovir o mais breve possível, utilizando todas as armas diagnósticas para
confirmar a hipótese e poder então estabelecer prognóstico.
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