Fisiopatologia e Diagnóstico da Deficiência Funcional de Ferro

Fisiopatologia e Diagnóstico da
Deficiência Funcional de Ferro
Maria Stella Figueiredo
Disciplina de Hematologia e Hemoterapia
Escola Paulista de Medicina / UNIFESP
Eritropoese
MO
SP
Célula
comprometida
Stem cell
Síntese de
ribossomos
BFU-E
CFU-E
Acúmulo
de Hb
eritroblastos
Ferro
Eritropoetina
Ejeção do
Núcleo
eritrócitos
Eritropoese
MO
SP
Célula
comprometida
Stem cell
Síntese de
ribossomos
BFU-E
CFU-E
Acúmulo
de Hb
eritroblastos
Ferro
Eritropoetina
Ejeção do
Núcleo
eritrócitos
Eritropoese restrita em Ferro
Estímulo exacerbado de Epo
Uso de rEpo
Deficiência
absoluta
de Fe
Deficiência
funcional
de Fe
ausência de
Fe no estoque
Sequestro
de Fe
Processos inflamatórios
agudos ou crônicos
Eritropoese restrita em Ferro
Deficiência
absoluta
de Fe
Condições associadas à deficiência absoluta de Fe
Dietéticas
Crescimento /desenvolvimento
Dieta inadequada
Saude da mulher
Gravidez / amamentação
Perda menstrual
Perda sanguinea crônica
Doação de sangue
Uso de AINH
Neoplasias GI
Doença Inflamatória intestinal
Úlcera péptica
Diverticulose
Diminuição absorção
Doença celíaca
Infecção H pylori
Gastrite atrófica
Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325
Eritropoese restrita em Ferro
Perda
de sangue
Deficiência
funcional
de Fe
Deficiência funcional de Fe
• Estímulo exacerbado
– Necessidade do éritron > suprimento Fe
• Flebotomias (auto-transfusão)
• Hemocromatose
– >2/semana ⇒⇑⇑ Eritropoese
• Anemia hemolíticas crônicas
–Eritropoese: 6x acima do basal
Deficiência funcional de Fe
• Dose de rEpo ⇔ grau
expansão MO
• Taxa de resposta:
– Ausência de relação
com sexo ou idade
• Restrição de Fe
– Variação da resposta
Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325
Deficiência funcional de Fe
• Mesmo em pctes
com depósito Fe
• ⇑ 8x da absorção
GI de Fe
• Resposta superior
c/ tto com Fe IV
Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325
Eritropoese restrita em Ferro
Perda de
sangue
Eritropoese
estimulada
Sequestro
de Fe
Sequestro de Fe
• Hepcidina: homeostasia do Fe
• Krause et al. (2000) e Park et al. (2001)
– peptídeo de 25 aa, sintetizado pelo fígado
– gene no cr 19: pró-peptídeo de 84 aa
– indução da expressão de hepcidina: IL-6
– ação à distância ⇒ regulação hormonal
Hepcidina
célula da mucosa
intestinal
lúmen
não-heme
⇑ Fe sérico
DMT1
Fe2+
Fe3+
sangue
ferroxidase
Hefaestina
DCYTB
redutase
férrica
ferritina
Fe3+
Fe2+
ferroportina
⇑
hepcidina
internalização
Hepcidina
célula da mucosa
intestinal
lúmen
não-heme
sangue
hepcidina
DMT1
Fe2+
Fe3+
Hefaestina
DCYTB
ferritina
Fe3+
Fe2+
ferroportina
internalização
Hepcidina
célula reticulo-endotelial
inflamação
infecção
ferritina
hefaestina
Fe3+
Fe2+
ferroportina
internalização
⇑
hepcidina
deficiência
de Fe
Fe
normal
circulatório
Fe
circulatório
estímulo
hipóxico
medula
óssea
macrófagos
e intestino
sobrecarga de Fe
e dano órgão
Fe
circulatório
IL-6
sobrecarga de
Fe e inflamação
sinal
inflamatório
Fe
circulatório
Hemocromatose
Hereditária
Pietrangelo & Trautwein. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol; 2004 1:39
Eritropoese restrita em Ferro
Perda de
sangue
Eritropoese
estimulada
Deficiência
real de Fe
Deficiência
Inflamação
funcional de Fe
Escola Paulista de Medicina
Anemia da Inflamação
• Anemia da Inflamação = ADC
– 2a anemia em frequência
– 1a entre pacientes internados
Anemia hipoproliferativa encontrada em doenças
caracterizadas por ativação imune
Anemia da Inflamação
• Descrita na década de 30
• Cartwright & Wintrobe - década de 50
• Gravidade Variável
– Leve (Hb > 10g/dl)
– Moderada (Hb 8,5-10g/dl)
– Grave (Hb < 8,5g/dl) ⇒ minoria
Anemia da Inflamação
• Infecções crônicas
18-95%
– Tb, bronquiectasia, pneumonia
– Endocardite, miocardite, osteomielite
– Infecção por HIV, parvovírus B19
• Doenças inflamatórias crônicas
8-71%
– AR, LES, Doença de Chron, sarcoidose
• Doenças neoplásicas
30-77%
Weiss & Goodnough. N Engl J Med, 2005 352:1011
Anemia da Inflamação
• Pacientes graves de UTI
– na admissão
> 60% Hb < 12g/dl
≈ 25% Hb < 9,0g/dl
– 44% necessitam de transfusão na evolução
• Estados pós cirúrgicos;
• Após trauma grave;
• Após choque ou infarto do miocárdio
Anemia da Inflamação
• Dados clínicos: anemia ⇒ ativação imune
importante
– septicemia, infecção grave
• “Anemia da Infecção Aguda” ?
– Aspectos fisiopatológicos comuns
– Alteração no metabolismo do Fe
– Rápida progressão da anemia ⇒ outros
mecanismos
Anemia da Inflamação
• Bloqueio do transporte do Fe
– ⇓ Fe ⇒ limitação de cresci/ e proliferação
• ⇓ Hb e ⇓ capacidade de transporte de O2
– ⇓ proliferação
Citocinas e AI
⇓ resposta à EPO
IL-1, FNTa, TGFb
⇓ da resposta
eritropoética da MO
ANEMIA DA
INFLAMAÇÂO
Citocinas e AI
⇓ resposta à EPO
⇓ da resposta
eritropoética da MO
ANEMIA DA
INFLAMAÇÂO
Inibição Eritropoese
Resposta do progenitor à EPO
IL-1, FNTa, IFN (a,b,g), TGFb
Apoptose do progenitor eritróide
IFNg
⇓ expressão do receptor EPO
IFNg
Citocinas e AI
⇓ resposta à EPO
Inibição Eritropoese
Resposta do progenitor à EPO
Apoptose do progenitor eritróide
⇓ da resposta
eritropoética da MO
ANEMIA DA
INFLAMAÇÂO
⇓ expressão do receptor EPO
Bloqueio na mobilização do Fe
⇑ hepcidina
IL-6
Citocinas e AI
⇓ resposta à EPO
Inibição Eritropoese
Resposta do progenitor à EPO
Apoptose do progenitor eritróide
⇓ da resposta
eritropoética da MO
ANEMIA DA
INFLAMAÇÂO
⇓ expressão do receptor EPO
Bloqueio na mobilização do Fe
⇑ hepcidina
⇓ sobrevida GV
IL-1,FNTa

Hepcidina

deficiência de Fe
eritropoese estimulada
⇓ expressão hepática
+

absorção intestinal de Fe

liberação pelos macrófagos
⇑ expressão hepática

sobrecarga de Fe

inflamação
Ganz . JASN 2007 18:394
Anemia da Inflamação
Anemia assintomática ou com leve fadiga
Hb 9 - 12 g/dL
Ht 30 - 35%
VCM e HCM normais ou pouco diminuídos
Anemia hiporregenerativa (reticulócitos ⇓)
Mielograma normal
Diferença entre AI e AF
Exame
AI
AF
Ambas
⇓
⇓
⇓
⇓/normal
⇑
⇓
⇓
⇓
⇓
normal/⇑
⇓
⇓/normal
Rcp Transf
normal
⇑
normal/⇑
rTf/log
ferritina
⇓ (< 1)
⇑ (> 2)
⇑ (> 2)
⇑
normais
⇑
Fe ser
Transferrina
Sat Transf
Ferritina
citocinas
Anemia
Evidência clínica ou laboratorial de inflamação
Saturação transferrina < 20%
Ferritina
< 30ng/ml
Ferritina
30-100ng/ml
Ferritina
> 100ng/ml
Determinação do receptor
solúvel de transferrina
sTfR/log ferritina < 1
sTfR/log ferritina > 2
Anemia
ferropriva
Anemia da inflamação
+ deficiência real de Fe
Anemia da
inflamação
Por que tratar ?
• Anemia costuma ser deletéria
– ⇑ compensatório da função cardíaca ⇒
forneci/ de O2
• Anemia associada a pior prognóstico em
– Insuficiência cardíaca,
– Insuficiência renal,
– Câncer
Tratamento da AI
• Tratamento da doença de base
• Transfusão de CGV
– Indicação clínica: idosos, neoplasias
– Efeitos na função imune
• Leucócito doador : mecanismo imune  DEvH
– Fonte efetiva de Fe (200 mg Fe/unidade)
CGV = Concentrado de Glóbulos Vermelhos
DEvH = Doença Enxerto vs Hospedeiro
Tratamento da AI
Benefícios na reposição de Fe:
• Fe inibe a formação de TNFa ⇒ ⇓ atividade
inflamatória
• Pacientes com doença inflamatória intestinal ⇒
melhora da anemia
– Fe: SOMENTE com evidência de deficiência de Fe
Tratamento da AI
Eritropoetina recombinante
– Doenças inflamatórias agudas ou crônicas
– 100 U/kg SC 3x/sem por 8-12 sem
– sem resposta: ⇑ 150 a 300 U/kg
– Fe IV concomitante
Conclusões
• Síndrome hematológica freqüente
• Imuno modulada: citocinas
• Caracterizada por bloqueio na mobilização
do ferro: hepcidina
• Ainda sem tratamento específico definido
Referências bibliográficas
• Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic
disease: current status. Br J Haematol, 2011 154:289-300
• Ganz T & Nemeth E. Iron metabolism: interactions with normal and
disordered eryhtropoiesis. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012
2:a011668
• Goodnough LT. Iron deficiency syndromes and iron-restricted
erythropoiesis. Transfusion, 2012 52:1584-92.
• Muñoz M et al. Disorders of iron metabolism. Part I: molecular basis
of iron homoeostasis. J Clin Pathol, 2011 64:281-86
• Muñoz M et al. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency
and iron overload. J Clin Pathol, 2011 64:287-96.
Hospital Universitário / UNIFESP