Fisiopatologia e Diagnóstico da Deficiência Funcional de Ferro
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Fisiopatologia e Diagnóstico da Deficiência Funcional de Ferro Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e Hemoterapia Escola Paulista de Medicina / UNIFESP Eritropoese MO SP Célula comprometida Stem cell Síntese de ribossomos BFU-E CFU-E Acúmulo de Hb eritroblastos Ferro Eritropoetina Ejeção do Núcleo eritrócitos Eritropoese MO SP Célula comprometida Stem cell Síntese de ribossomos BFU-E CFU-E Acúmulo de Hb eritroblastos Ferro Eritropoetina Ejeção do Núcleo eritrócitos Eritropoese restrita em Ferro Estímulo exacerbado de Epo Uso de rEpo Deficiência absoluta de Fe Deficiência funcional de Fe ausência de Fe no estoque Sequestro de Fe Processos inflamatórios agudos ou crônicos Eritropoese restrita em Ferro Deficiência absoluta de Fe Condições associadas à deficiência absoluta de Fe Dietéticas Crescimento /desenvolvimento Dieta inadequada Saude da mulher Gravidez / amamentação Perda menstrual Perda sanguinea crônica Doação de sangue Uso de AINH Neoplasias GI Doença Inflamatória intestinal Úlcera péptica Diverticulose Diminuição absorção Doença celíaca Infecção H pylori Gastrite atrófica Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325 Eritropoese restrita em Ferro Perda de sangue Deficiência funcional de Fe Deficiência funcional de Fe • Estímulo exacerbado – Necessidade do éritron > suprimento Fe • Flebotomias (auto-transfusão) • Hemocromatose – >2/semana ⇒⇑⇑ Eritropoese • Anemia hemolíticas crônicas –Eritropoese: 6x acima do basal Deficiência funcional de Fe • Dose de rEpo ⇔ grau expansão MO • Taxa de resposta: – Ausência de relação com sexo ou idade • Restrição de Fe – Variação da resposta Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325 Deficiência funcional de Fe • Mesmo em pctes com depósito Fe • ⇑ 8x da absorção GI de Fe • Resposta superior c/ tto com Fe IV Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325 Eritropoese restrita em Ferro Perda de sangue Eritropoese estimulada Sequestro de Fe Sequestro de Fe • Hepcidina: homeostasia do Fe • Krause et al. (2000) e Park et al. (2001) – peptídeo de 25 aa, sintetizado pelo fígado – gene no cr 19: pró-peptídeo de 84 aa – indução da expressão de hepcidina: IL-6 – ação à distância ⇒ regulação hormonal Hepcidina célula da mucosa intestinal lúmen não-heme ⇑ Fe sérico DMT1 Fe2+ Fe3+ sangue ferroxidase Hefaestina DCYTB redutase férrica ferritina Fe3+ Fe2+ ferroportina ⇑ hepcidina internalização Hepcidina célula da mucosa intestinal lúmen não-heme sangue hepcidina DMT1 Fe2+ Fe3+ Hefaestina DCYTB ferritina Fe3+ Fe2+ ferroportina internalização Hepcidina célula reticulo-endotelial inflamação infecção ferritina hefaestina Fe3+ Fe2+ ferroportina internalização ⇑ hepcidina deficiência de Fe Fe normal circulatório Fe circulatório estímulo hipóxico medula óssea macrófagos e intestino sobrecarga de Fe e dano órgão Fe circulatório IL-6 sobrecarga de Fe e inflamação sinal inflamatório Fe circulatório Hemocromatose Hereditária Pietrangelo & Trautwein. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol; 2004 1:39 Eritropoese restrita em Ferro Perda de sangue Eritropoese estimulada Deficiência real de Fe Deficiência Inflamação funcional de Fe Escola Paulista de Medicina Anemia da Inflamação • Anemia da Inflamação = ADC – 2a anemia em frequência – 1a entre pacientes internados Anemia hipoproliferativa encontrada em doenças caracterizadas por ativação imune Anemia da Inflamação • Descrita na década de 30 • Cartwright & Wintrobe - década de 50 • Gravidade Variável – Leve (Hb > 10g/dl) – Moderada (Hb 8,5-10g/dl) – Grave (Hb < 8,5g/dl) ⇒ minoria Anemia da Inflamação • Infecções crônicas 18-95% – Tb, bronquiectasia, pneumonia – Endocardite, miocardite, osteomielite – Infecção por HIV, parvovírus B19 • Doenças inflamatórias crônicas 8-71% – AR, LES, Doença de Chron, sarcoidose • Doenças neoplásicas 30-77% Weiss & Goodnough. N Engl J Med, 2005 352:1011 Anemia da Inflamação • Pacientes graves de UTI – na admissão > 60% Hb < 12g/dl ≈ 25% Hb < 9,0g/dl – 44% necessitam de transfusão na evolução • Estados pós cirúrgicos; • Após trauma grave; • Após choque ou infarto do miocárdio Anemia da Inflamação • Dados clínicos: anemia ⇒ ativação imune importante – septicemia, infecção grave • “Anemia da Infecção Aguda” ? – Aspectos fisiopatológicos comuns – Alteração no metabolismo do Fe – Rápida progressão da anemia ⇒ outros mecanismos Anemia da Inflamação • Bloqueio do transporte do Fe – ⇓ Fe ⇒ limitação de cresci/ e proliferação • ⇓ Hb e ⇓ capacidade de transporte de O2 – ⇓ proliferação Citocinas e AI ⇓ resposta à EPO IL-1, FNTa, TGFb ⇓ da resposta eritropoética da MO ANEMIA DA INFLAMAÇÂO Citocinas e AI ⇓ resposta à EPO ⇓ da resposta eritropoética da MO ANEMIA DA INFLAMAÇÂO Inibição Eritropoese Resposta do progenitor à EPO IL-1, FNTa, IFN (a,b,g), TGFb Apoptose do progenitor eritróide IFNg ⇓ expressão do receptor EPO IFNg Citocinas e AI ⇓ resposta à EPO Inibição Eritropoese Resposta do progenitor à EPO Apoptose do progenitor eritróide ⇓ da resposta eritropoética da MO ANEMIA DA INFLAMAÇÂO ⇓ expressão do receptor EPO Bloqueio na mobilização do Fe ⇑ hepcidina IL-6 Citocinas e AI ⇓ resposta à EPO Inibição Eritropoese Resposta do progenitor à EPO Apoptose do progenitor eritróide ⇓ da resposta eritropoética da MO ANEMIA DA INFLAMAÇÂO ⇓ expressão do receptor EPO Bloqueio na mobilização do Fe ⇑ hepcidina ⇓ sobrevida GV IL-1,FNTa Hepcidina deficiência de Fe eritropoese estimulada ⇓ expressão hepática + absorção intestinal de Fe liberação pelos macrófagos ⇑ expressão hepática sobrecarga de Fe inflamação Ganz . JASN 2007 18:394 Anemia da Inflamação Anemia assintomática ou com leve fadiga Hb 9 - 12 g/dL Ht 30 - 35% VCM e HCM normais ou pouco diminuídos Anemia hiporregenerativa (reticulócitos ⇓) Mielograma normal Diferença entre AI e AF Exame AI AF Ambas ⇓ ⇓ ⇓ ⇓/normal ⇑ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ normal/⇑ ⇓ ⇓/normal Rcp Transf normal ⇑ normal/⇑ rTf/log ferritina ⇓ (< 1) ⇑ (> 2) ⇑ (> 2) ⇑ normais ⇑ Fe ser Transferrina Sat Transf Ferritina citocinas Anemia Evidência clínica ou laboratorial de inflamação Saturação transferrina < 20% Ferritina < 30ng/ml Ferritina 30-100ng/ml Ferritina > 100ng/ml Determinação do receptor solúvel de transferrina sTfR/log ferritina < 1 sTfR/log ferritina > 2 Anemia ferropriva Anemia da inflamação + deficiência real de Fe Anemia da inflamação Por que tratar ? • Anemia costuma ser deletéria – ⇑ compensatório da função cardíaca ⇒ forneci/ de O2 • Anemia associada a pior prognóstico em – Insuficiência cardíaca, – Insuficiência renal, – Câncer Tratamento da AI • Tratamento da doença de base • Transfusão de CGV – Indicação clínica: idosos, neoplasias – Efeitos na função imune • Leucócito doador : mecanismo imune DEvH – Fonte efetiva de Fe (200 mg Fe/unidade) CGV = Concentrado de Glóbulos Vermelhos DEvH = Doença Enxerto vs Hospedeiro Tratamento da AI Benefícios na reposição de Fe: • Fe inibe a formação de TNFa ⇒ ⇓ atividade inflamatória • Pacientes com doença inflamatória intestinal ⇒ melhora da anemia – Fe: SOMENTE com evidência de deficiência de Fe Tratamento da AI Eritropoetina recombinante – Doenças inflamatórias agudas ou crônicas – 100 U/kg SC 3x/sem por 8-12 sem – sem resposta: ⇑ 150 a 300 U/kg – Fe IV concomitante Conclusões • Síndrome hematológica freqüente • Imuno modulada: citocinas • Caracterizada por bloqueio na mobilização do ferro: hepcidina • Ainda sem tratamento específico definido Referências bibliográficas • Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol, 2011 154:289-300 • Ganz T & Nemeth E. Iron metabolism: interactions with normal and disordered eryhtropoiesis. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012 2:a011668 • Goodnough LT. Iron deficiency syndromes and iron-restricted erythropoiesis. Transfusion, 2012 52:1584-92. • Muñoz M et al. Disorders of iron metabolism. Part I: molecular basis of iron homoeostasis. J Clin Pathol, 2011 64:281-86 • Muñoz M et al. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol, 2011 64:287-96. Hospital Universitário / UNIFESP
