RELATO DE CASO: Doença de Graves Virgínia VIANA1 Maria José Resende GRODZKI2 Ricardo Hernane Lacerda G OLIVEIRA3 Sérgio Ricardo MAGALHÃES4 1 Acadêmico do curso de Medicina da Universidade Vale do Rio Verde – UninCor, campus Belo Horizonte. E-mail: [email protected] 2 Acadêmico do curso de Medicina da Universidade Vale do Rio Verde – UninCor, campus Belo Horizonte. E-mail: [email protected] 3 Docente do curso de Medicina da Universidade Vale do Rio Verde – UninCor, campus Belo Horizonte. E-mail: [email protected] 4 Doutor em Engenharia Biomédica. Docente do curso de Odontologia da Universidade Vale do Rio Verde – UninCor, campus Belo Horizonte. E-mail: [email protected] RESUMO: A Doença de Graves (DG) é a principal causa de hipertireoidismo. Trata-se de uma doença auto-imune, de etiologia não esclarecida, mas certamente multifatorial e com evidente predisposição genética, com maior predominância em mulheres jovens, provoca sintomas que podem atrasar o diagnóstico. Os sintomas mais clássicos são o bócio tireóideo, a tireotoxicose, a doença ocular (que pode levar a exoftalmia) e as dermatopatias, porém, eles aparecem em estágio mais avançado da doença. As modalidades terapêuticas descritas na literatura podem ser: as drogas antitireoidianas, o iodo radioativo e a cirurgia (tireoidectomia parcial). Objetivo: apresentar um relato de caso sobre diagnóstico da Doença de Graves associado a revisão de literatura acerca do tema. Conclusão: podemos concluir que o diagnóstico precoce da DG diminui o aparecimento de complicações relevantes a saúde. É uma doença com várias opções de tratamento, o que leva o paciente a ter qualidade de vida. PALAVRAS CHAVE: Doença de Graves. Hipertireoidismo. Doença tireóidea auto-imune. Drogas antitireoidianas. CASE REPORT: Graves' disease ABSTRACT: Graves' disease (GD) is the leading cause of hyperthyroidism. It is an autoimmune disease of unknown etiology but certainly multifactorial, with genetic predisposition evident, with a higher prevalence in young women, causes symptoms that may delay the diagnosis. The most classic symptoms are the thyroid goiter, thyrotoxicosis, eye disease (which can lead to exophthalmos) and skin diseases, however, they appear in more advanced disease. Therapeutic modalities described in the literature can be: the antithyroid drugs, radioactive iodine and surgery (partial thyroidectomy). Objective: To present a case report on diagnosis of Graves' disease associated with literature review on the topic. Conclusion: We can conclude that early diagnosis of DG decreases the incidence of complications relevant to health. It is a disease with various treatment options, which leads the patient to have quality of life. KEYWORDS: Graves' disease. Hyperthyroidism. Autoimmune thyroid disease. Antithyroid drugs. 23 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32 Sabe-se INTRODUÇÃO ambientais e que fatores genéticos, constitucionais interagem, A Doença de Graves (DG) é um segundo mecanismos desconhecidos, para distúrbio que foi descrito inicialmente por desencadearem a doença auto-imune. Não Caleb Parry (1755-1822), mas o crédito foi parece haver envolvimento de um gene atribuído ao médico Robert Graves que os específico e ocorre concordância em gêmeos publicou em 1835, cerca de dez anos depois. idênticos em apenas 20% dos casos. Na O epônimo doença de Basedow, usualmente, literatura é desenvolvimento utilizado nos países europeus em foi relatada da propensão DG ao agregada a reconhecimento pela exposição feita por Karl polimorfismo do gene CTLA-4 (cytotoxic T- A. Von Basedow (GOLDMAN, LEE, 2009). lymphocyte em brancos e afetando As manifestações clínicas da DG principalmente as mulheres (5- 10:1) entre podem ser divididas entre as usuais a qualquer 40-60 anos. Na Inglaterra apresenta uma forma de hipertireoidismo e as específicas da prevalência de 2% em mulheres e 0,2% em DG. homens, enquanto nos EUA estima-se que nervosismo, cansaço, palpitações, intolerância acometa 0,4% da população. A maioria dos ao calor, perda de peso; estão presentes em estudos relata taxas de incidência de 0,5/1000 mais da metade dos pacientes com a doença. indivíduos/ano e o A fibrilação atrial é mais comum nos mulheres e (60%-80%), 4) japoneses. Ela constitui a forma mais comum de hipertireoidismo antigen risco calculado de homens Os sintomas mais comuns são: desenvolverem pacientes acima dos 50 anos (20%) e 90% dos hipertireoidismo em alguma fase de suas pacientes com menos de 50 anos, apresentam vidas é de 5% e 1% respectivamente bócio. A presença de co-morbidades pode (Andrade, Gross & Maia, 2001). também afetar a queixa principal. A DG é pouco freqüente na infância e O objetivo deste artigo é relatar um adolescência, sendo que apenas 1 a 5% dos estudo de caso sobre a Doença de Graves, pacientes afetados estão com- preendidos uma desordem que se não tratada pode se nessa faixa etária (Monte; Calliari; Longui; tornar grave, pois suas complicações podem 2004). levar até mesmo a distúrbios cardíacos e neurológicos. 24 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32 (tonteira, Relato de Caso em Ibirité (MG). desde 2011, onde Iniciado Metformina 850 + Propiltiouracil 100mg. 12/06/2014: Hemog Glic 14,9% e apresentava Glic capilar: 278mg/dl. Foi aumentada a dose infertilidade, hirsutismo e obesidade. Exames de Metformina (3x/dia) e iniciado Daonil. (26/05/2011): TSH 1,24mU/ml; Prolactina 10,1ng/mL. Ultrassom Abdominal poliúria, Diagnóstico de DM + Hipertireoidismo. Em acompanhamento na Unidade Básica de Saúde polidpsia, nictúria). Mantém uso de Captopril 25 mg. V N S, 37 anos, cor negra, separada, natural e residente polifagia, Também (US) solicitou anti-TRO, anti- tireoglobulina e TLAB. 07/10/2014: paciente (15/04/2011): cisto ovário E 10,3 e em ovário retorna com PA 150x60, queixando dor nos D 60,1. Foi pedido US c/ Doppler, Dosagens olhos e edema. TSH (26/08/2014): inferior a de Ca 125, Testosterona e Estradiol e iniciado 0,004mU/ml Diane. Em 05/07/2011: em uso de Diane. US e T4: 3,9mcg/dl. Paciente mostrava-se agitada ao falar, de difícil com Doppler: ovário D 69,1 e ovário E 17,1 + diálogo, não aceitando orientações. Revelou ausência de vascularização. Ca 125 9,0; não estar fazendo dieta adequadamente nem estradiol 31 e testosterona 0,9. Sugerido tomando ooforectomia a D, porém paciente ia se mudar mediações prescritas. Foi com urgência ao encaminhada para São Paulo. Foi orientada a buscar novo médico lá, assim que se estabelecesse. 26/02/2014: paciente reaparece na UBS, para Endocrinologista da Rede 06/03/2015: 101; TSH glic Pública. inferior a 0,004mU/ml; T4 4,1mcg/dl; glic 248; glic renovar receita de anti-hipertensivo (Captopril pós-prandial 378; 21/03/2015: TSH inferior a 25 mg). Porém também queixa de “caroço” 0,004mU/ml; T4 3,6mcg/ml; T3 484ng/dL; no pescoço, com início há +/- 3 semana. Foi 21/01/2015: detectada tumefação em região cervical hemog glic 13,4%. US (16/12/2014): bócio difuso tireoidiano + anterior (sem febre); apenas “dor de garganta” aumento de fluxo ao Doppler, compatível pela manhã. Revela nesta consulta que com Doença de Graves (vol total 85 cm3). conseguiu engravidar em 2013 e veio a Foi mantido as medicações em curso: desenvolver DMG. Nova revisão laboratorial Losartan revela: Trig 129; Colest T 108; HDL 42; LDL 50mg, Metformina 850, propiltiouracil 100mg e iniciado insulina 40; Glic 335; TSH 0,006mU/ml; T4 superior a (26UI). 6mcg/dl. US cervical mostra bócio difuso Aguardando retorno tireoidiano. Paciente relata piora de sintomas 25 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32 no Endocrinologista, para discussão da terapia Patogenia frente ao novo diagnóstico. A DG, é um distúrbio auto-imune que se manifesta por sinais e sintomas sistêmicos REVISÃO DE LITERATURA variados secundários ao hipertiroidismo provocado pela presença de auto-anticorpos Introdução estimulantes do receptor da TSH. Estes A Doença de Graves (DG) é uma anticorpos ligam-se ao receptor de TSH enfermidade autoimune, órgão-específica, que estimulando-o, difere de todas as outras doenças autoimunes promovendo consequentemente o aumento da glândula e por estar associada mais freqüentemente ao assim, aumento de função do órgão-alvo. É a causa o crescimento dos níveis dos hormônios tireoidianos. mais que comum de hipertireoidismo em pacientes com menos de 50 anos e é Andreoli et al (1998) já explicava que caracterizada por infiltração linfocitária da a tireotoxicose na Doença de Graves resulta glândula tireóide e ativação do sistema imune da hiperprodução de um anticorpo que se liga com elevação dos linfócitos T circulantes, ao receptor do TSH. Estas imunoglobulinas aparecimento de autoanticorpos que se ligam estimulantes da tireóide (TSI) incentivam o ao receptor do TSH (TRAb) (ANDRADE, crescimento das células tireóideas e a GROSS e MAIA, 2004). secreção de hormônios tireóideos. As razões do desencadeamento deste A DG é responsável por 60-80% dos processo casos de hipertiroidismo. Relativamente à auto-imune completamente incidência por género, surge numa relação possivelmente feminino/masculino de 5-10:1. A incidência susceptibilidade anual em mulheres durante um período de 20 constitucionais anos é cerca de 0,5 por 1000. Pode surgir em ainda não estão mas estão fatores como entendidas, envolvidos genética, (hormônios fatores sexuais e alterações da função imunológica) e fatores qualquer idade, contudo a idade típica situa-se ambientais (estresse, ingestão de iodo e a ação entre os 20 e 40 anos. A prevalência é dos semelhante entre caucasianos e asiáticos e é agentes infecciosos) (ANDRADE, GROSS e MAIA, 2001). menor na raça negra (NEVES, 2008). 26 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32 tireotoxicose (síndrome por excesso de Apesar da associação variável com alelos do antígeno humano leucocitário hormônio (HLA) conforme o grupo racial, o risco de determinado pela dosagem de TSH. DG de dosagem dos níveis séricos de T4 livre e total indivíduos afetados, é inferior ao de gêmeos ou de T3 livre confirmará diagnóstico de homozigóticos indicando o envolvimento de tireotoxicose, definirão sua gravidade e genes não HLA–relacionados. A prática do poderão ocasionalmente fornecer um indício tabagismo tem sido bastante relacionada a da sua etiologia subjacente (A toxicose com ocorrência de oftalmopatia e hipertireoidismo. predominância por T3 é típica da Doença de Em ambientes iodo-deficientes, a exposição Graves). em familiares HLA-Idênticos ao iodo suplementar pode precipitar a DG em A alguns indivíduos, mediante o fenômeno de tireoidianos A caracterizada por não são os aspectos sendo necessária a o paciente portador da síndrome. O bócio é principalmente o cardiovascular e o ósseo. Os formado por múltiplos nódulos tireoidianos ação autonomamente cardioestimuladora, provocando aumento da funcionantes que, coletivamente, irão sintetizar e secretar freqüência cardíaca, pressão arterial sistólica quantidades (1/3 dos casos) e da massa e contração excessivas de hormônios tireoidianos. A maioria dos pacientes afetados ventricular esquerda (ANDRADE, GROSS e apresentam um bócio com múltiplos nódulos MAIA, 2001). pacientes será presença de todos os componentes para tornar efeitos deletérios em múltiplos sistemas, têm (HT) predominantes, A tireotoxicose é responsável por tireoidianos é diagnóstico Em geral o bócio e o excesso de hormônios Manifestações clínicas Os DG o hipertireoidismo, oftalmopatia, acropaquia. Jod-Basedow (HARRISON et al, 2008) hormônios tireóideo) tireoidianos palpáveis. O aumento progressivo tireotóxicos podem pode não ser detectado quando ocorre a apresentar hipercalcemia ou hipercalciúria, extensão aumento dos níveis de fosfatase alcalina, (HARRISON et al, 2008). Cerca de 90% dos níveis moderadamente pacientes com idade inferior a 50 anos, elevados e níveis baixos ou declinantes de apresentam bócio difuso, de consistência colesterol total e de LDL colesterol. Na firme e tamanho variável. de transaminases subesternal do tecido nodular maioria dos pacientes com suspeita de 27 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32 As manifestações clínicas da DG conseqüente diminuição na densidade mineral podem ser: nervosismo, cansaço, palpitações, óssea e risco de fraturas em mulheres idosas intolerância ao calor, perda de peso (mais de (ANDRADE, GROSS e MAIA, 2001). 50% dos pacientes) fraqueza, hiperatividade, insônia, oligomenorréia, Achados laboratoriais amenorréia, ansiedade, reflexos tendinosos vigorosos, Uma T4 livre aumentada e TSH tremores finos, olhar fixo, retardo do reflexo suprimido confirmam o diagnóstico clínico de palpebral. As anormalidades cardíacas podem tireotoxicose. O TSI costuma estar aumentado ser taquicardia e é especificamente proveitoso em pacientes sinusal, fibrilação atrial e exacerbação de com sinais oculares que não apresentam coronariopatia cardíaca outras manifestações clínicas sugestivas. Uma (incomum em pacientes na faixa etária abaixo captação aumentada de ¹³¹I diferencia a dos 50 anos, mas ocorre em torno de 20% dos Doença de Graves da tireoidite subaguda ou pacientes idosos) (CAREY et al, 1999). de Hashimoto incipiente, na qual a captação é proeminentes, ou incluindo insuficiência baixa A presença de co-morbidades pode psiquiátrica preexistente ou piora da angina as tentativas de tratamento dirigidas à doença coronariana, podem ser o sinal de produção suspeita de hipertireoidismo sobreposto. infrutíferas. graves como de da tireóide Todas as anticorpos tem sido modalidades terapêuticas são orientadas são orientadas à O excesso de hormônios tireoidianos complicações auto-imune estimuladores Complicações desenvolvimento hipertireoidismo No que se refere ao tratamento, todas ou insuficiência cardíaca em indivíduo com ao de Tratamento labilidade emocional em portador de doença levar presença (ANDREOLI et al, 1998). também afetar a queixa principal. A piora da pode na tireóide ou às manifestações da produção de excessiva de hormônios tireoidianos. insuficiência e Três arritmias, principalmente fibrilação atrial (10- atualmente 30%). Também está associado ao aumento da hipertireoidismo da Doença de Graves: drogas reabsorção óssea, elevação da excreção de antitireoidianas cálcio e fósforo na urina e fezes, com radioativo cardíaca congestiva, cardiomiopatia abordagens utilizadas (DAT), (¹³¹I). terapêuticas no tratamento cirurgia Nenhuma e delas 28 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32 são do iodo é considerada ideal, visto que não atuam tionamidas e diretamente na etiologia / patogênese da tratamento da doença (ANDRADE, GROSS e MAIA, mais de 50 anos. O mecanismo de ação 2001). primário das DAT consiste na redução da tireoidologistas, American Thyroid utilizam ¹³¹I membros Association como há de efeito imunossupressor direto ou através de tratamento efeito primário na célula tireoidiana, com efeitos secundários no sistema imune. O propiltiouracill drogas antitireoidianas. No Japão e na (PTU) apresenta um mecanismo de ação adicional que consiste na Europa, as drogas antitireoidianas constituem redução o tratamento de primeira escolha, utilizado da conversão de T4 para T3, através da inibição da deiodinase tipo 1, por 77% e 88% dos especialistas membros da presente nos tecidos periféricos e na tireóide European Thyroid Association (ETA) e da Association Graves de uma ação na autoimunidade, mediada através (ATA), recorrência da doença após utilização de Thyroid no postula-se que as DAT também apresentem da de primeira escolha, justificado pela alta Japan doença utilizadas Embora seja uma questão ainda controversa, tem variado nos diferentes países. Nos EUA dos sido síntese de T3 e T4 nas células foliculares. O tratamento de primeira escolha 69% têm (GOLDMAN, LEE, 2009) (JTA) à Na prática clínica, a escolha das DAT preocupação com efeitos nocivos da radiação. depende da preferência e experiência do Já dados da América do Sul indicam que médico assistente. Sabe–se que 30 a 40% 73% dos membros da Sociedade Latino desses pacientes tratados com os fármacos Americana de Tireóide (SLAT) utilizam as antireoidianos drogas antitireoidianas como tratamento de prolongada, mas não permanente. Aspectos primeira escolha, sendo o tratamento com ¹³¹I relevantes favoráveis são: idade superior a 40 escolhido desses anos, sexo feminino e títulos elevados de anti- profissionais (ANDRADE, GROSS e MAIA, TPO, bócio pequeno, hipertireoidismo em 2001). grau moderado e TRAb negativo. respectivamente. por Esse uso apenas se deve 26% apresentam A radioiodoterapia As drogas antitireoidianas disponíveis é remissão a segunda (propiltiouracil, metimazol, tiocarbamidas e escolha na forma do tratamento para muitos carbimazol) autores. O iodo radioativo foi empregado pela pertencem à classe das 29 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32 primeira vez em 1941 no Massachussets que um tratamento de exceção (minoria dos General Hospital, quando Hertz e Roberts pacientes). trataram pacientes com hipertireoidismo. Esta probabilidade forma longo de tratamento já vem Embora associado de prazo, maior eutireoidismo apresenta sendo considerada de fácil administração, cirúrgicas, diretamente relacionadas com a efeito rápido e de baixo custo (ANDRADE, experiência do cirurgião que realiza o GROSS e MAIA, 2004). procedimento. Várias complicações têm sido de custo, ou das glândulas paratireoides, além de hipotireoidismo iatrogênico e persistência ou iodo radioativo tem benefícios que excedem a recorrência do hipertireoidismo (ANDRADE, cirurgia e as drogas antitireóide. O ¹³¹I é GROSS e MAIA, 2004). provavelmente o tratamento de escolha em com tireotoxicose DG. Os intensa, pacientes glândulas complicações descritas, incluindo lesão dos nervos laríngeos eficácia, facilidade e efeitos colaterais a curto prazo, o adultos de principal desvantagem termos risco como em sendo utilizada há aproximadamente 60 anos Em o a É com indicada principalmente aos indivíduos alérgicos aos fármacos existentes, muito grandes, ou cardiopatia subjacente devem ser aos trazidos e um estado eutireoideo com DAT radioiodoterapia antes de receberem o iodo, uma vez que o coexistência de nódulo tireoideo de natureza tratamento com este pode levar à liberação na indeterminada, a tireomegalia com sintomas circulação de hormônio tireóideo pré-formado compressivos ou, por fim, por escolha pela glândula; isto pode levar a arritmias própria. cardíacas e exacerbar os sintomas da e, exceto pela indução de hipotireoidismo transitório ou de (ex.: submeter-se por gravidez), a à DISCUSSÂO tireotoxicose. O tratamento com ¹³¹I é seguro iatrogênico incapazes A gestação promove várias alterações permanente, hormonais e metabólicas no organismo nenhum efeito colateral significativo tem materno, destacando-se os efeitos sobre a sido relatado (ANDREOLI et al, 1998). função tiroidiana (ALMEIDA et al, 2005). O tratamento cirúrgico atualmente tem Os valores laboratoriais sanguíneos da indicações limitadas nos pacientes com paciente, em 2014, mostram sempre um TSH doença de Graves, sendo considerado quase diminuído e T4 livre aumentado, associando 30 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32 O um resultado de investigação de imagem (US diagnóstico dado de Cervical: bócio tireoidiano). Pode-se descartar Hipertireoidismo + Diabetes Melitus (em alteração na hipófise, pois senão os valores de fevereiro/2014) é condizente; o início de TSH estariam muito altos (hipertireoidismo Metformina 850 mg (para o Diabetes), porém central, de causa hipofisária). Isso nos leva a isso não é o objeto de estudo deste trabalho. O pensar que a causa estaria, então, na própria Propiltiouracil tireóide pois, valores baixos de TSH mostram Hipertireoidismo), é descrito em literatura, que a hipófise, ao reconhecer os valores altos como uma das primeiras drogas de escolha de T4 livre, suspendem a produção de TSH. para o tratamento do hipertireoidismo. 100mg (para o A susceptibilidade para a DG é Também não se pode deixar de determinada por fatores genéticos, ambientais relacionar a evolução da sintomatologia da e endógenos responsáveis pela emergência de paciente. Todo o quadro clínico relatado por auto-imunidade das células B e T para o ela, nas consultas em Unidade de Saúde são receptor da TSH. Acontecimentos de vida totalmente geradores de stress podem ser fatores de risco Hipertireoidismo/DG. Há de se lembrar que, para a doença. como o tratamento específico do Graves ainda possivelmente do não tinha sido iniciado até o momento do O stress parece induzir um estado de imunossupressão, caraterísticas relato deste caso, não se pode falar em mediado remissão de sintomatologia. pelo efeito do cortisol nas células do sistema imunológico. A resolução do stress pode CONSIDERAÇÕES FINAIS associar-se a uma hiperatividade imunológica; A Doença de Graves é uma doença esta resposta pode precipitar doença autoimune em indivíduos auto-imune de baixa incidência, visto do geneticamente avançado susceptíveis. precoce A maior incidência de doença no sexo da prevenção. diminui o O diagnóstico desenvolvimento de feminino poderá estar relacionada de algum complicações e um tratamento adequado modo com uma maior exposição a estrogénios providencia um bom controlo da doença na ou menor exposição a testosterona. Há maioria das situações. evidência de que quantidades moderadas de estrogénios aumentam a Porém, reatividade mais estudos se fazem necessários para melhor se conhecer os imunológica.0 processos imunológicos subjacentes a esta 31 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32 Pittella Sodré et al. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. doença e, assim, se desenvolverem métodos diagnósticos mais precisos e tratamentos mais eficazes. HARRISON et al. Medicina Interna, 17ª edição. Rio de Janeiro: McGraw-Hill/ArtMed, 2008 Esta revisão nos permitiu observar que MONTE O; Calliari, L E P; Longui, C A. Utilização do 131I no Tratamento da Doença de Basedow-Graves na Infância e Adolescência. Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 1 Fevereiro 2004 o relato de caso descrito seguiu o referencial teórico encontrado. Portanto, foi de grande aprendizado pois, pode-se observar na prática a sintomatologia descrita na literatura, o que é NEVES, C; Alves, M; Delgado, J L; MEDINA, J L. Doença de Graves. ARQUIVOS DE MEDICINA, 22(4/5):13746, 2008 de suma importância para nossa formação clínica. REFERÊNCIAS ALMEIDA CA, Vieira Neto L, Costa SM, Buescu A, Vaisman M. Hipertiroidismo por doença de Graves durante a gestação. Rev Bras Ginecol Obstet. 2005; 27(5): 263-7. ANDRADE, V A; Gross, J L; Maia, A L. Tratamento do Hipertireoidismo na Doença de Graves. Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 6 Dezembro 2001 ANDRADE, V A; Gross, J L; Maia, A L. Iodo Radioativo no Manejo do Hipertireoidismo da Doença de Graves. Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 1 Fevereiro 2004 ANDREOLI et al. Cecil Medicina Interna. 4ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 1998 CAREY, C F et al. Washington Manual de Terapêutica Clínica. 29ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 1999. Goldman, Lee. Cecil Medicina/Lee Goldman, Dennis Ausiello; tradução Adriana 32 Revista de Iniciação Científica da Universidade Vale do Rio Verde, Três Corações, v. 5, n. 1, 2015, p. 23-32