SBN livro final 05.04.09

Anemia na Doença Renal Crônica
Anemia in Chronic Kidney Disease
Rachel Bregman
Disciplina de Nefrologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
RESUMO
A anemia é uma alteração comum e pode ocorrer precocemente na evolução da doença renal crônica (DRC). Está diretamente correlacionada com desfechos e
qualidade de vida dos pacientes com DRC. Os valores ideais de hemoglobina para esta população tem sido alvo de inúmeros estudos, especialmente a partir do advento
dos agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs). Muitas controvérsias ainda permanecem sobre o tema, e um resumo apontando o conhecimento existente até o
momento será apresentado.
Descritores: anemia, doença renal crônica, pré-diálise
ABSTRACT
Anemia appears almost universally in the course of chronic kidney disease (CKD). It is directly linked to outcome and quality of life of the patients. Defining target level for
hemoglobin for this population is still a challenge, particularly in view of the many options of treatment with erythropoiesis-stimulating agents. Many controversies still
exist about this issue, and this review aims to present the most current available data.
Keywords: anemia, chronic kidney disease, pre-dialysis
INTRODUÇÃO
A doença renal crônica (DRC) foi classificada
por estágios em 2002 para incentivar seu diagnóstico mais
precoce,
retardar sua progressão e evitar suas
complicações 1 . Até o momento, são poucos os estudos
que avaliaram a prevalência dos diferentes estágios de
DRC nas populações. A anemia é uma das complicações
comuns na evolução da DRC 2,3 e sabemos que seu
aparecimento é quase universal em pacientes em
hemodiálise, porém desconhecemos sua história ao longo
da evolução da DRC 4. O tratamento da anemia parece ser
realizado em menor escala do que o necessário na prédiálise; provavelmente porque esta é assintomática nos
estágios iniciais. Entretanto a anemia precoce é associada
a maior hospitalização e morte 2.
O Que é Anemia?
O diagnóstico da anemia é fundamental. Para
isso, a hemoglobina (Hb) deve ser avaliada em todos os
pacientes portadores de DRC. Preconiza-se que a Hb deve
ser avaliada pelo menos uma vez ao ano. A definição de
normalidade para hemoglobina é de 13,5g/dL para
homens e de 12g/dL para mulheres 5. Valores abaixo
destes representam anemia, porém não implicam
necessidade de tratamento no caso de indivíduos com
DRC. Chamamos a atenção para o fato de que todos os
pacientes devem ser avaliados e não somente aqueles que
estejam sendo tratados com agentes estimuladores da
eritropoiese (AEE).
No decorrer da evolução da DRC, a anemia
deve ser avaliada periodicamente, uma vez que esta se
correlaciona com o valor da filtração glomerular (FG)
2
.Pequenas diminuições da FG levam a leves variações da
Hb que não são valorizadas, especialmente por outras
especialidades, e, nestes estágios, são outros especialistas
que acompanham a maioria dos pacientes com DRC,
especialmente aqueles no estágio 3.
O NHANES III mostra uma diminuição da Hb
em homens já com FG < 70mL/min e em mulheres <
50mL/min 2. Quando a FG atinge valores abaixo de
30mL/min, o aparecimento da anemia é mais comum.
Mostrou também que anemia é subdiagnosticada e,
consequentemente, subtratada, embora a anemia precoce
esteja associada a maior hospitalização e mortes. No
entanto os estudos que avaliaram a normalização da Hb
não foram capazes de demonstrar seu efeito benéfico 6,7.
Salientamos que a população idosa merece
atenção especial, uma vez que a FG pode estar diminuída
com níveis quase normais da creatinina, e a anemia pode
não ser diagnosticada 8. Outro grupo de indivíduos que
desenvolve anemia mais precoce na DRC é o de
diabéticos, e esta tende a ser mais severa, além de tornar
estes indivíduos mais suscetíveis à doença vascular 9,10.
Vários mecanismos que agem através do
estresse oxidativo e inflamação causam anemia nos
portadores de DRC e podem levar à diminuição da meia
vida dos eritrócitos, aumentar a produção de hepcidina
(hormônio que inibe a absorção de ferro no intestino e
mobilização dos estoques de ferro) 11, diminuir a produção
37
da proteína transportadora de ferro, a transferrina e seu
receptor e, finalmente, induzir a resistência à eritropoiese
12
.
ESTOQUES DE FERRO
O status de ferro é fundamental e muito se
aprendeu a este respeito nos últimos anos. As avaliações
dos estoques de ferro são mandatórias e os valores de
referência são os apresentados nas diretrizes para
tratamento de anemia 13. Na pré-diálise, a necessidade de
ferro é sempre menor 14. Nesta fase da DRC, a
suplementação oral de 100 a 200mg/dia pode ser
suficiente. Caso não haja melhora dos parâmetros que
analisam a cinética do ferro, o tratamento deve ser
realizado com ferro venoso. Os níveis de ferro
recomendados estão diretamente relacionados ao alvo de
Hb que se pretende atingir e à otimização do uso dos
AEEs. O status de ferro deve ser sempre lembrado quando
houver hiporresponsividade aos AEEs.
NÍVEL DE HEMOGLOBINA
Anemia é um achado comum em pacientes
portadores de DRC, no entanto, sempre que nos referimos
a esta entidade, correlacionamos com pacientes em
tratamento por terapia renal substitutiva (TRS), a maioria
dos estudos disponíveis sobre o assunto analisou efeitos e
causas de anemia e tratamento de pacientes em
hemodiálise. Nos últimos dez anos, atenção especial
passou a ser dada a portadores de DRC em estágios mais
precoces, especialmente 3 e 4, quanto à prevenção
secundária das complicações, e a anemia é uma das
principais.
Vários fatores contribuem para a patogênese
da anemia da DRC, e associa-se a este fato a correlação da
anemia com a doença cardiovascular (DCV) e,
consequentemente, com maior risco de morbidade e
mortalidade. Esta hipótese tem implicado a anemia como
responsável por vários desfechos que ocorrem em
portadores de DRC. Respostas definitivas para as
questões da anemia não estão disponíveis. Muitos estudos
são observacionais, com poucos pacientes e com
diferentes alvos a serem atingidos quanto ao tratamento da
anemia.
A discussão visando ao nível de hemoglobina que se
pretende atingir utilizando-se AEE é pertinente devido à
necessidade de se manter um balanço entre seus
benefícios e seus riscos, além de se considerar o seu custo
15
. As diretrizes se baseiam em benefícios e riscos, levando
em conta dados da literatura. Os alvos de hemoglobina
foram alterados ao longo dos últimos dez anos. As
primeiras diretrizes de anemia do K/DOQI de 1997 16 e a
subsequente atualizada em 2001 17 propõem a faixa de
11–12g/ dL. Em 2006, houve uma mudança para 11–13g
/dL 5. No entanto, curiosamente e contrariando as
expectativas, os grandes “trials” realizados revelaram que
a elevação da Hb quando próxima de valores normais
aumentou a morbidade e mortalidade destes pacientes 6,7.
Com estes dados, assumiu-se que a correção da anemia
poderia ocasionar desfechos indesejáveis, e assim, em
2007, o K/DOQI retornou à indicação dos valores de
11–12g/dL. 18
Estudos avaliando o uso de AEE em fase
precoce da DRC são poucos e pequenos, não controlados e
geralmente avaliam elevação da Hb a partir de níveis
muito baixos, atingindo assim modesta correção. Porém,
os resultados destes estudos mostram benefícios para os
pacientes, especialmente no que diz respeito à qualidade
de vida e diminuição de transfusões 19. O interesse
científico assim rapidamente se voltou para corrigir a Hb
para níveis mais elevados, ou até mesmo para os níveis de
normalidade.
Muitos estudos observacionais foram
publicados, tentando correlacionar nível de Hb com ou
sem uso de AEE com desfechos como mortalidade e risco
de hospitalização 20-22. Salienta-se que a maioria dos
estudos é realizada em pacientes em tratamento por TRS e
os resultados são utilizados para todos os estágios da DRC,
o que pode não ser adequado. Os estudos disponíveis
mostram que níveis mais baixos de hemoglobina estão
associados com maior mortalidade e maior risco de
hospitalização 2. Porém, mais uma vez, comparam-se
estudos que utilizam metodologias e alvos distintos entre
si. Um destes estudos mostra que a Hb < 11,5–12,0g /dL
acarreta maior número de desfechos. Entretanto não se
observa, por outro lado, nenhum benefício com a Hb >
13,0g /dL.19.
Em resumo, os dados disponíveis sugerem que
com Hb variando entre 9,5 e 11,5g/dl, a evolução é melhor
do que com aqueles mantidos entre 13,5-15g/dL.
Entretanto a faixa intermediária permanece sem resposta,
e é este ponto que se mantém como a grande controvérsia
sobre o tratamento da anemia.
VARIABILIDADE DA HEMOGLOBINA
A manutenção da Hb na faixa de 11-12g/dL mostra que
existe dificuldade em se manter este estreito patamar. A
flutuação dos valores da hemoglobina tem sido apontada
J Bras Nefrol 2009;31 (Supl 1):36-41
38
como maléfica 23 e se relaciona com os desfechos dos
pacientes.
Há tentativas de se instituir algoritmos para
atingir as metas desejadas com o uso de AEE, mas isso não
é simples. O sistema não é estático, os AEEs agem como
qualquer outro fator biológico, com variações que podem
ser grandes, e assim temos indivíduos que não
permanecem na estreita faixa de normalidade. Entretanto
a variabilidade da Hb não parece ser um fator determinante
de problemas no tratamento conservador da pré-diálise
ANEMIA E REMODELAMENTO CARDÍACO
Alterações cardíacas são correlacionadas com
a anemia. A DCV é a maior causa de morte em portadores
de DRC, logo qualquer fator que agrave a doença cardíaca
é sempre de grande impacto para esta população 24. A
diminuição da concentração de Hb acarreta maior trabalho
cardíaco, em curto prazo, esta estratégia compensa a
oxigenação tecidual, em longo prazo, este mecanismo
ocasiona hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE) e
provável doença isquêmica, com consequente
insuficiência cardíaca e possível infarto do miocárdio.
Estudos observacionais sugerem que estes mecanismos
são frequentes, apesar desta correlação ainda não estar
totalmente clara na DRC.
Dados disponíveis não mostraram benefício
quanto à DCV em pacientes tratados para anemia 25.
Sabemos que a HVE está presente em cerca de 75%
daqueles que iniciam TRS 26. A prevenção desta deve ser
perseguida em fases mais precoces da doença. Entretanto
o papel da anemia permanece não definido como um fator
modificável para a DCV nos estágios mais precoces da
DRC. Sabemos apenas que concentrações de Hb <12g/dL
se relacionam com maior incidência de HVE. A presença
de hipertensão arterial é muito comum nesta população,
associada à anemia, participa da HVE e ambas parecem
não ser tratadas adequadamente nesta população. Levin e
cols 24 mostraram que o risco para HVE foi igual se a
pressão sistólica aumentasse 15mmHg ou se hemoglobina
diminuísse 0,5g/dL.
O NHANES III mostrou que a anemia é
subdiagnosticada e subtratada 2. Porém, estudos que
avaliaram a normalização da Hb não demonstraram seu
efeito benéfico na HVE 19. Este dado aparentemente
contraditório pode indicar que talvez seja necessário que
haja um controle pressórico rigoroso associado, ou que o
tratamento da anemia deva ser instituído mais
precocemente. Estas são questões que permanecem sem
respostas.
J Bras Nefrol 2009;31 (Supl 1):36-41
AGENTES ESTIMULADORES DA ERITROPOIESE
O uso dos AEEs revolucionou o tratamento da
anemia na DRC, reduziu as transfusões de sangue e
complicações como sobrecarga de ferro. No início do uso
destes, o objetivo era de correção parcial da anemia, porém
estudos observacionais correlacionavam maiores valores
de Hb com maior sobrevida.
Apesar da revolução que os AEEs
introduziram na prática clínica, muitas questões
permanecem até hoje, duas décadas após, sem repostas.
Tais como quando iniciar o uso dos AEEs? Qual o alvo que
deve ser atingido? E quais os desfechos que devem ser
considerados para avaliar os benefícios e malefícios dos
AEEs?
O debate inicial se limitava ao uso dos AEEs
em pacientes em TRS, porém foi ampliado para o
tratamento na pré-diálise em todos os seus estágios. As
diretrizes publicadas até o momento foram de grande
ajuda no tratamento da anemia, no entanto várias lacunas
permanecem sem respostas. O limite superior da Hb é
objeto de discussão intensa desde a primeira diretriz, que
se baseou em estudos observacionais que mostravam
redução da hospitalização e mortalidade 19,20,27.
Dois fatores que contribuem para os desfechos
não serem melhores com maiores níveis de Hb são:
dificuldade de se atingir o nível de Hb e necessidade de
altas doses de AEE 6,7. Em um estudo observacional, menor
resposta à terapia, bem como altas doses de AEE, foi
associada a aumento da mortalidade 28.
Revisão recente do estudo CHOIR 29, um dos
mais importantes na definição do alvo de Hb no tratamento
conservador, sugere que o nível de Hb não seria
responsável pelos efeitos deletérios encontrados quando
da normalização da Hb, mas sim a dose de AEE que foi
necessária para atingir o alvo do estudo. Esta nova análise
mostra que aqueles que deveriam atingir níveis mais
elevados de Hb utilizaram maior dose e, mesmo no grupo
que deveria atingir o alvo menos elevado, os que
apresentavam hiporresponsividade e que necessitaram de
doses maiores também apresentaram mais complicações.
Em resumo, esta reanálise sugere que altas doses de AEE,
seja devido à baixa resposta ou para elevar o nível de Hb,
estão associadas ao aumento da mortalidade.
QUANDO INICIAR O TRATAMENTO COM AEE?
A clínica do paciente é a indicação mais
precisa. Números rígidos nem sempre contemplam esta
situação. Conforme mencionado no K/DOQI 18, o alvo
esperado para Hb, no qual devemos iniciar o uso de AEE,
deve sempre levar em conta benefícios ao paciente, tais
39
como melhorar a qualidade de vida e evitar transfusões,
além de evitar eventos adversos decorrentes do próprio
uso dos AEEs. No tratamento conservador pré-diálise,
este momento é ainda mais impreciso. Pacientes em TRS
quase que na sua totalidade apresentam anemia, o que
ocorre de forma não uniforme na população em
tratamento conservador. Assim sendo, é fundamental que
haja atenção ao diagnóstico da anemia, se esta estiver
presente, a cinética de ferro deve ser avaliada e o paciente
deve ser mantido com estoques de ferro dentro da
normalidade, excluídas outras causas, os AEEs devem ser
iniciados se a Hb se mantiver em níveis inferiores a
11g/dL 30.
HIPORRESPONSIVIDADE AOS AEES
Não existe uma definição padrão para a
hiporresponsividade a AEE. Uma maneira de se defini-la é
quando o alvo preconizado de 11-12g/dL não é atingido,
apesar do tratamento adequado com ferro e utilização de
altas doses de AEE. Se, ainda assim, o nível de Hb se
mantiver abaixo de 11g/dL, este paciente pode ser
denominado de hiporresponsivo.
ANEMIA NO PÓS-TRANSPLANTE (APT)
População que apresenta características
especiais e que deve ser considerada como portadora de
DRC em tratamento conservador são os indivíduos com
transplante (Tx) renal. Estes já foram portadores de DRC
terminal e, assim, se encontram no grupo de risco para
desenvolver a doença “de novo”. Paralelamente, um
grande número de pacientes com enxerto renal apresenta
FG < 60mL/min, caracterizando a DRC. Estes indivíduos
normalmente são avaliados de forma mais cuidadosa
quanto à imunossupressão e menos frequentes são as
avaliações referentes às demais complicações da DRC
como hiperparatiroidismo, anemia e outras.
Anemia no pós-transplante (APT) renal é um
problema comum. A principal causa associada a esta é
reconhecidamente a variação da função do enxerto e,
consequentemente, da FG 31. Alguns estudos apontam os
agentes imunossupressores como responsáveis pela
anemia 32, a qual contribui para a mortalidade e morbidade
em portadores de DRC de qualquer etiologia e não é
diferente para aqueles com transplante 33. A prevalência e
incidência da APT tem sido pouco investigada, apesar de
se estimar que esta ocorra em 30% a 60% dos pacientes
transplantados 34,35.
Após um Tx de sucesso, a FG se recupera,
porém a anemia persiste em alguns pacientes e as
principais causas são as deficiências de ferro e de
eritropoetina. Estudos mostram que a anemia aumenta sua
prevalência ao longo do tempo, tanto em homens quanto
em mulheres, fortalecendo a teoria de que a diminuição da
FG se correlaciona com a anemia 34,36.
Entretanto, como mostrado em estudo recente, apesar de a
prevalência de APT ser elevada, a maioria dos pacientes
não recebe tratamento com suplementação de ferro e/ou
AEE, sendo somente 18% destes tratados 31. Em estudo
europeu que analisou a APT, mostrou-se que apenas 5%
dos pacientes anêmicos estavam sendo tratados
adequadamente 4.
Alguns estudos apontam os agentes
imunossupressores como causa da anemia, entretanto
outros não mostram correlação da APT com estas drogas,
bem como estudo publicado recentemente que também
não evidenciou essa relação 31. Ao contrário, a APT se
correlacionou somente com o clearance de creatinina,
redução da produção e resistência à eritropoetina.
Em resumo, até o momento, os dados
disponíveis são escassos, porém sugerem que a anemia é
uma complicação frequente no pós-transplante. A sua
correção melhora a qualidade de vida e diminui a
morbidade e mortalidade desta população. Sugerimos que
a APT deve ser investigada rotineiramente e, quando
presente, deve ser tratada com suplementação de ferro e
AEE, tal como em portadores de DRC sem enxerto renal.
CONCLUSÕES:
Diante deste panorama, fica claro que muito
temos a esclarecer nesta área, especialmente no que diz
respeito aos pacientes em tratamento conservador. Os
dados disponíveis sugerem que pacientes com DRC,
quando mantidos com valores de Hb variando entre 9,5 e
12g/dL, apresentam menos complicações e número
reduzido de desfechos, comparados com valores entre
13,5-15g/dL, incluindo as complicações cardiovasculares.
No entanto a faixa intermediária permanece sem resposta,
e é este ponto que se mantém como a grande controvérsia
sobre o tratamento da anemia, especialmente nos estágios
iniciais da DRC.
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