anexo i lista das denominações, formas farmacêuticas

ANEXO I
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMAS FARMACÊUTICAS, CONCENTRAÇÕES DOS
MEDICAMENTOS, VIAS DE ADMINISTRAÇÃO, REQUERENTES, TITULARES DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS-MEMBROS
1
Estado-Membro
Dinamarca
Titular da
Autorização de
Introdução no
Mercado
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
Alemanha
Requerente
Nome de fantasia
Dosagem
Forma farmacêutica
Via de
administração
Mefecomb 50 mg/5 mg
50/5 mg
Comprimido de
libertação prolongada
oral
Alemanha
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
Alemanha
Metoprololtartrat/Felodipin- 50/5 mg
ratiopharm 50 mg/5 mg
Retardtabletten
Comprimido de
libertação prolongada
oral
Finlândia
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
Alemanha
Mefecomb 50 mg/5 mg
depottabletti
50/5 mg
Comprimido de
libertação prolongada
oral
Luxemburgo
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
Alemanha
Felodipin/Metoprololtartrat- 50/5 mg
ratiopharm 50 mg/5 mg
Retardtabletten
Comprimido de
libertação prolongada
oral
2
ANEXO II
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A SUSPENSÃO DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E RECUSA DA CONCESSÃO DA(S)
AUTORIZAÇÃO(ÕES) DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
3
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE Mefecomb e denominações associadas (ver
Anexo I)
Nos termos da norma orientadora CPMP/EWP/QWP/1401/98 (Note of Guidance on the Investigation
of Bioavailability and Bioequivalence), não foram realizados estudos de bioequivalência com o
propósito de demonstrar uma similitude essencial entre o medicamento do pedido e Mobloc/Logimax
enquanto medicamento de referência. Mais especificamente, não foi apresentado qualquer estudo de
bioequivalência farmacocinética. O requerente apresentou dados apenas referentes a uma equivalência
farmacodinâmica (FD), tendo comparado o medicamento de teste com o medicamento de referência da
combinação de dose fixa (CDF). Este foi um estudo de FD constituído por um centro único, em dupla
ocultação, aleatorizado, controlado por placebo e cruzado, em 72 doentes com hipertensão arterial
estável ligeira a moderada. O critério de eficácia principal foi a medição da pressão arterial em
ambulatório (MPAA) ao longo de 24 horas. O estudo foi iniciado com um período introdutório de
quatro semanas com placebo. Um total de 63 doentes (40 homens, 23 mulheres, média de idades: 51,1
± 10,2 anos, 173,5 ± 9,4 cm em termos de altura, 26,85 ± 3,09 de índice de massa corporal)
completaram a fase introdutória, tendo sido aleatorizados para o tratamento. O estudo foi realizado ao
longo de três períodos de tratamento de quatro semanas, no decorrer dos quais os doentes foram
distribuídos aleatoriamente para receber combinações fixas de metoprolol e felodipina
(teste/referência) e/ou placebo numa concepção de quadrado latino. Todos os doentes receberam dois
comprimidos diários para ingestão oral durante os períodos do estudo (teste/placebo,
referência/placebo e placebo/placebo). O estudo teve por objectivo primário comparar a eficácia
clínica do medicamento sob avaliação com o medicamento de referência em indivíduos com
hipertensão arterial ligeira a moderada. Segundo a hipótese primária, o tratamento de teste seria
equivalente ao tratamento de referência na redução da PAD média ao longo de 24 h e ao longo de 18 24 h pós-administração. A equivalência terapêutica seria considerada demonstrada desde que o
intervalo de confiança bilateral de 90% se situasse na totalidade no âmbito do intervalo de aceitação de
±5 mmHg e desde que ambos os tratamentos activos demonstrassem ser significativamente superiores
ao placebo na redução da PAD média. O parâmetro de eficácia primário foi a PAD média ao longo de
24 horas após a ingestão da medicação do estudo e ao longo de 18 - 24h pós-administração dentro de
cada grupo de tratamento. A PAD média de dia e a pressão arterial sistólica (PAS) média de dia, média
de noite e média ao longo de um período de 24 horas foram avaliadas enquanto parâmetros de eficácia
secundários. Utilizou-se um braço com placebo para propósitos de validação neste estudo cruzado
empregando as medições da MPAA no final de cada um dos períodos de tratamento de quatro
semanas. As reduções médias da PAD (0-24h) foram de 9,0 mmHg após o tratamento de referência e
de 8,3 mmHg após o tratamento de teste, em comparação com um aumento de -0,7 mmHg após o
tratamento com placebo. A diferença após ambos os tratamentos activos foi estatisticamente
significativa versus placebo (p<0,0001). Não se observaram diferenças estatisticamente significativas
entre o medicamento de teste e o medicamento de referência (p=0,38). O intervalo de confiança de
90% foi incluído na totalidade no intervalo de ± 5 mmHg (IC: -2,07 a 0,64). Foram obtidos resultados
correspondentes para a PAD de noite (IC: -2,43 a 0,72).
Principalmente devido à sua concepção, o estudo foi considerado inadequado para o fornecimento de
um número suficiente de provas que demonstrasse que a segurança e a eficácia eram equivalentes às
do medicamento de referência. Apesar de as notas de orientação CPMP/EWP/QWP/1401/98 (Note for
Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence) e CPMP/EWP/280/96 (Note for
Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms) permitirem a realização de
estudos alternativos para demonstração da equivalência terapêutica, tais estudos têm de ser
adequadamente concebidos e realizados de modo a permitir a constatação da equivalência terapêutica.
O ensaio apresentado sobre equivalência terapêutica não foi considerado adequado com base nos
seguintes pontos:
(1)
Intervalos de aceitação: Com a CDF, é possível que até mesmo as diferenças maiores em termos
de biodisponibilidade dos componentes individuais não tenham sido detectadas com o estudo de
FD apresentado. Não se procedeu à especificação prévia de um plano aceitável de análise
estatística, incluindo intervalos de aceitação para os parâmetros de avaliação final secundários.
4
(2)
(3)
A norma orientadora CPMP/EWP/238/95 2.ª rev. (Note for Guidance on the clinical
investigation of medicinal products in the treatment of hypertension) apresenta o exemplo de 2
mmHg para um efeito clinicamente relevante na PAD. Não se excluiu uma diferença superior a
2 mmHg entre o medicamento de teste e o medicamento de referência no caso da PA 24h, PA de
dia (0-18h) e PA de noite (18 – 24 h) nem para cada um dos intervalos posológicos de 6h (0-6h,
6-12h, 12-18h, 18-24h). Dada a inexistência de intervalos de aceitação predefinidos aceitáveis e
justificados, os valores fornecidos na norma orientadora são encarados como uma indicação
importante. Não se excluiu uma diferença clinicamente relevante, tal como definida pela norma
orientadora do CPMP, para nenhum dos parâmetros.
Sensibilidade do ensaio: Mesmo diferenças grandes em termos de biodisponibilidade entre dois
medicamentos de CDF podem não resultar em diferenças grandes em termos de efeitos de
redução da PA. Numa combinação fixa, apesar das diferenças FC relevantes entre os dois
medicamentos, a biodisponibilidade mais alta de um componente e a biodisponibilidade mais
baixa do outro podem levar ao mesmo efeito líquido nos valores da PA ao longo de 24 h. Não
existe uma relação linear clara entre os níveis plasmáticos e a redução da PAD ou PAS na
combinação fixa, inclusive no caso de uma FC linear. Mesmo diferenças grandes em termos de
biodisponibilidade entre dois medicamentos de CDF podem não resultar em diferenças grandes
em termos de efeitos de redução da PA. É, provavelmente, muito mais fácil detectar a nãobioequivalência com um estudo de FC utilizando limites geralmente aceites para intervalos de
confiança, do que quando se utilizam medições da PA. Dado não ser possível excluir nem
mesmo as grandes diferenças em termos de biodisponibilidade com base apenas nas medições
da PA, a equivalência ao nível da segurança entre o medicamento de teste e o medicamento de
referência não foi demonstrada. A relação concentração-resposta para um fármaco antihipertensor em monoterapia e em combinação é diferente. Considerando os diferentes
parâmetros primários e secundários (PA média ao longo de 24h, PA de noite, etc.), o estudo de
FD apresentado não foi capaz de excluir uma diferença de 2 – 3 mmHg em termos de eficácia
entre as duas formulações. No contexto desta CDF, a sensibilidade de um estudo em que se
compararam os efeitos de redução da PA parece ser consideravelmente mais baixa do que a
sensibilidade de um estudo de FC clássico. Considerando a sensibilidade mais baixa do estudo
de FD, não foi possível presumir a bioequivalência para a segurança.
Duração do tratamento: O CHMP acordou que o período de 4 semanas era suficiente para se
alcançar um efeito máximo no estudo de FD. O estudo não foi considerado suficiente para
demonstrar a bioequivalência com o medicamento de referência. Na medida em que os dados de
segurança e eficácia a longo prazo do medicamento de referência não são transferíveis, o estudo
apresentado não foi suficiente para, por si só, demonstrar a segurança e eficácia a longo prazo
de acordo com a norma orientadora CPMP/EWP/238/95 2.ª rev. (Note for guidance on the
clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension).
Concluindo, basicamente devido à sua concepção, o estudo foi considerado inadequado para fornecer
provas suficientes da equivalência da segurança e eficácia, em comparação com o medicamento de
referência. As questões principais (sensibilidade do ensaio, intervalos de aceitação e duração do
tratamento) não foram resolvidas.
Com base nos dados apresentados, segundo o parecer do CHMP, não foi possível demonstrar a
segurança e eficácia equivalentes da CDF proposta contendo Tartarato de metoprolol 50
mg/Felodipina 5 mg, comprimidos de libertação prolongada, em comparação com o medicamento de
referência. Os dados fornecidos não foram suficientes para demonstrar uma relação benefício-risco
positiva.
5
FUNDAMENTOS PARA RECUSA E SUSPENSÃO
Considerando que
•
•
Nos termos da alínea b do n.º 2 do artigo 10.º da Directiva 2001/83/CE, conforme alterada, um
medicamento genérico designa “um medicamento que apresenta a mesma composição
qualitativa e quantitativa em termos de substâncias activas e a mesma forma farmacêutica que o
medicamento de referência e cuja bioequivalência com o medicamento de referência foi
demonstrada por estudos de biodisponibilidade adequados”.
O CHMP considerou que o estudo de biodisponibilidade não demonstrou a existência de
bioequivalência entre Mefecomb e denominações associadas e o medicamento de referência.
O CHMP recomendou a recusa da concessão da Autorização de Introdução no Mercado e a suspensão
da Autorização de Introdução no Mercado para Mefecomb e denominações associadas, quando
aplicável, sujeita à seguinte condição:
•
a bioequivalência com o medicamento de referência é demonstrada por meio de um estudo de
bioequivalência adequado e os resultados de tal estudo são apresentados à autoridade nacional
competente relevante para uma avaliação adicional.
6
ANEXO III
CONDIÇÃO PARA O LEVANTAMENTO DA SUSPENSÃO
7
CONDIÇÃO PARA O LEVANTAMENTO DA SUSPENSÃO
A bioequivalência com o medicamento de referência tem de ser demonstrada por meio de um estudo
de bioequivalência adequado e os resultados de tal estudo têm de ser apresentados à autoridade
nacional competente relevante para uma avaliação adicional.
8