1 - NEBM

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Bioquimica Fisiológica
Biossíntese Lipidica
Biossíntese Lipidica
1. Biossintese de Triacilgliceróis
Os ácidos gordos sintetizados ou ingeridos pelo organismo têm 2 destinos
possíveis, consoante a necessidade do organismo:
− Incorporação em triacilgliceróis para o armazenamento de energia
metabólica
− Incorporação nos componentes fosfolípidicos das membranas
1. Activação do Glicerol:
A forma activa do glicerol é o glicerol-3-fosfato, que pode ser formado de 2
modos:
a. Redução da di-hidroxiacetona-fosfato, catalisada pela Glicerol-3fosfato desidrogenase
b. Fosforilação do glicerol pela acção da Glicerolcinase (fígado e rim)
 Os tecidos que possuem pouca ou nenhuma glicerolcinase, como é o caso
do tecido adiposo, obtêm o glicerol-3-fosfato dos intermediários glicolíticos.
Isto significa, que os adipócitos devem ter glicose para realização da
biossíntese de triacilgliceróis. Assim, a glicose mostra ser o maior regulador
desta síntese, pois é através do seu metabolismo que provém a maior parte do
glicerol-3-fosfato.
2. Activação dos ácidos gordos:
Os ácidos gordos são activados a Acil-CoA, pela acção da Acil-CoA sintetase
(a mesma enzima responsável pela activação na β-oxidação)
Ácidos Gordos + CoA + ATP  Acil-CoA + AMP
Acil-CoA sintetase
3. Formação do ácido fosfatidico ou diacilglicerol 3-Fosfato
–
A formação de ácido fosfatídico (intermediário chave) resulta de duas
acilações sequenciais do glicerol-3-fosfato, na presença de glicerolfosfato
aciltransferases I e II.
–
Acilação de 2 grupos hidroxilo do glicerol 3-Fosfato por 2 moléculas de
acil CoA para originar diacilglicerol 3 Fosfato ou fosfatidato.
4. Formação de triacilgliceróis
–
–
–
O ácido fosfatídico transforma-se num 1,2-diacilglicerol, perdendo o
grupo fosfato, reacção catalisada pela fosfatidato fosfatase.
A combinação do 1,2-diacilglicerol com um outro acil-CoA (por
transesterificação) forma um triacilglicerol, cuja reacção é catalizada
pela diacilglicerol-aciltransferase.
A fosfatidato fosfatase e a diacilglicerol-aciltransferase formam um
complexo enzimático (triacilglicerol-sintetase)
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ATP
ADP
Glicerol
NADH + H+
Glicerol 3P
NAD+
Dihidroxicetona P
DH
Glicerolcinase
Acil CoA
Aciltransferase I
CoA
α-lisofosfatidato
Acil CoA
CoA
Aciltransferase II
Fosfatidato
Fosfatidato
fosfatase
H2O
Pi
1,2-Diacilglicerol
Acil CoA
Aciltransferase
Sintese
Degradação
CoA
Triacilglicerol
H2O
Lipase
Glicerol + Ácidos gordos
Regulação da biossíntese de triacilglicerois:
–
–
–
–
A biossintese e a degradação de triacilglicerois são reguladas
reciprocamente, e a via favorecida depende dos recursos metabólicos e
das necessidades momentâneas.
A taxa de síntese de triacilglicerois é largamente alterada pela acção de
diversas hormonas.
A insulina promove a conversão de carbohidratos em triacilglicerois.
As pessoas com diabetes mellitus, devido à falta de acção ou secreção
de insulina, não só não conseguem utilizar a glicose de modo apropriado
como também não são capazes de sintetizar ácidos gordos, e têm por
isso elevadas taxas de β-oxidação e formação de corpos cetónicos.
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Biossíntese Lipidica
2. Biossíntese de fosfolípidos ou glicerofosfolipidos
Principais tipos









Fosfatidato, fosfatidilglicerol
e cardiolipina
Fostatidiletanolamina
Fostatidilserina
Fosfatidilinositol
Fosfatidilcolina (lecitina)
Lisofosfolipidos
Plasmogénios
(Esfingomielina)
PAF (factor de agragação
plaquetar)
Principais funções:






Composição corporal (das
biomembranas)
Revestimento epitelial (surfactante
pulmonar: dipalmitoilfosfatidilcolina)
Activação enzimática (ex.: cascata
de coagulação)
Emulsão de gorduras (ex.:
fosfatidilcolina da Bilis)
Mediação Hormonal
Percursores de eicosanoides e
derivados
No geral, a formação de fosfolipidos a partir de simples precursores requer:
1. Síntese da molécula esqueleto (glicerol ou esfingosina)
2. Ligação do(s) ácido(s) gordo(s) ao esqueleto em ligação éster ou amida.
3. Adição de um grupo de “cabeça” hidrofilico por uma ligação fosfodiéster
4. Alteração da mudança do grupo cabeça para originar o produto final
(nalguns casos)
Local: ocorre primariamente na superfície do retículo endoplasmático e na
membrana interna da mitocôndria de todas as células
–
–
–
–
–
Os primeiros passos da síntese de glicerofosfolipidos são comuns à via dos
triacilglicerois: 2 grupos acil são esterificados no C1 e C2 do glicerol-3
Fosfato, para formar fosfotidato.
O fosfatidato também pode ser obtido por fosforilação de um
diacilglicerol por uma cinase específica.
A cabeça polar dos glicerofosfolipidos é ligada por uma ligação
fosfodiéster, na qual cada um dos 2 hidroxilos alcoólicos (1 grupo polar e
outro do glicerol) forma um éster com o ácido fosfórico.
No processo biossintético um dos hidroxilos é primeiro activado por uma
ligação de um nucleótido, citidina difosfato (CDP), obtendo-se CMP por
ataque de outro grupo hidroxilo.
O CDP pode ser ligado ao diacilglicerol formando o fosfatidato activado
CDP-diacilglicerol, ou ao grupo hidroxilo do grupo polar.
Fosfatidilcolina
1. Colina livre é fosforilada pelo ATP pela colina cinase
2. A fosforilcolina, através da citidina trifosfato (CTP), é convertida a CDPcolina pela fosforilcolina citidiltransferase libertando Pi.
3. A ligação pirofosforil de alta energia da CDP-colina é muito instável e
reactiva para que a unidade de fosforilcolina seja transferida para um
centro nucleofilico promovida pelo grupo hidroxilo da posição 3 do 1,2diacilglicerol pela colina fosforiltransferase.
Forma activa: ligada ao retículo endoplasmático.
Forma inactiva: no citosol (serve como reserva destas enzimas)
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− A translocação da enzima do citosol para o RE é regulada pela cAMP e
acil-CoA.
− A fosforilação da enzima, cinase cAMP-dependente, causa a libertação da
membrana (inactivação)
− Acil-CoA promovem a ligação ao RE.
 No fígado, a fosfotidilcolina pode ser formada através da metilação
repetida da fosfatidiletanolamina pela fosfotidiletanolamina N-metiltransferase.
Os grupos metilo são removidos da S-adenosilmetionina.
Fosfatidiletanolamina
1. A etanolamina é fosforilada pelo ATP pela etanolamina cinase, sendo
posteriormente activada a CDP-etanolamina pela fosfoetanolamina
citidiltransferase.
2. A CDP-etanolamina é transferida para o 1,2-diacilglicerol pela etanolamina
fosfotransferase, formando fosfatidiletanolamina.
 Nas mitocondrias do fígado fosfotidiletanolamina também é sintetizado a
partir da descarboxilação da fosfotidilserina.
Etanolamina
Glicerol 3P
ATP
ADP
Fosforiletanolamina
Fosfatidato
CTP
CTP
PPi
Transferase
CDP-Etanolamina
Glicerol 3P CMP
CDP-diacilglicerol
1,2-DAG
Serina
CMP
CMP
Fosfatidiletanolamina
X-CH3
PPi
Fosfatidilserina
Fosfatidilglicerol P
Inositol
Transferase
CMP
Fosfatidilinositol
H2O
Fosfatase
Pi
Fosfatidilglicerol
CDP-diacilglicerol
CO2
Transferase
X
Fosfatidilcolina
CMP
Difosfatidilglicerol
(cardiolipina)
CMP
1,2-DAG
CDP-Colina
PPi
Fosfotidilserina
−
CTP
Fosforilcolina
ADP
−
−
É sintetizada a partir da troca da cabeça polar da
fosfotidiletanolamina pela serina.
É uma reacção ATP independente e reversível
A reacção é iniciada pelo “ataque” da ligação fosfodiester
da fosfatidiletanolamina pelo grupo hidroxilo da serina.
ATP
Colina
Fosfatidilinositol
−
−
É sintetizado pela via do CDP-diacilglicerol a inositol livre.
Reacção catalizada pela fosfatidilinositol sintase (no RE).
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3. Biossíntese de esfingolípidos
Percursores: palmitoil-CoA e serina
Palmitoil-CoA + serina
Etapas:
1. Síntese
de
cetodihidroesfingosina
(cetoesfinganina) a partir do
palmitoil-CoA e serina
2. Redução
para
dihidroesfingosina (esfinganina)
3. Ligação de um ácidos gordo
em
ligação
amida
para
originar dihidroceramida
4. Dessaturação
para
formar
ceramida
5. Ligação de um grupo polar
para produzir glicoesfingolípido
ou esfingomielina
CO2 + CoA
Transferase
Cetodihridroesfingosina
NADPH + H+
Redutase
NADP+
Dihidroesfingosina
Acil-CoA
Aciltransferase
CoA
Dihidroceramida
Dessaturase
2[H]
Ceramida
 Na formação dos cerebrósidos
os açúcares entram na forma dos
seus derivados de nucleótidos
activados (UDP-...)
Fosfatidilcolina
UDP-(resíduo glicidico)
DAG
Esfingomielina
UDP
Glicoesfingolipido
Tipos de glicoesfingolipidos:
Cerebrósidos: ceramida + monossacárido (galactose, glicose)
 Galactocerebrósido: principal lipido da mielina
 Glicocerebrósido: tecidos extra-neurais e percursor
glicoesfingolipidos mais complexos.
Sulfático: éster-sulfato de um galactocerebrósido
Globósido: ceramida + 2 ou mais monossacáridos
Gangliósido: ceramida + oligossacárido com ácido siálico.



de
outros
São constituintes da camada externa da membrana plasmática e podem
ser importantes na comunicação e contacto intracelular
Alguns são antigénio (antigénio de Frossman e ABO)
Alguns gangliósidos funcionam como receptores de toxinas de bactérias
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Degradação de esfingolipidos
esfingomielinase
Gangliósido
Cerecrósido
Ceramida
os
os
exoglicosidase
β-glicosidase
β-galactosidase
Esfingomielina
os
Ác.Gordos
os
Ceramidase
Esfingosina
os
Galactocerebrósido
os
Aril-Sulfatase A
Sulfátido
os
Esfingolipidoses
Expressão em todos os tecidos
Causa:
 Deficiência enzimática (a nível das etapas de degradação)
 Deficiência em proteinas de transporte membranar (?)
Consequências: acumulação progressica nos lisossomas dos substractos não
transformados.
Tecidos mais lesados:
 Sistema nervoso (desmielinização)
 Figado, baço, rim (dispertrofia e disfunção)
Sinais clinicos mais frequentes
 Atraso mental
 Hepato-megalia
 Morte precoce
Tipos patológicos (e etapas deficientes)
 Gangliosidase generalisada (-galactosidase dos gangliosidos)
 Tay-Sachs (hexosaminidase A)
 Gaucher (-glicosidase)
 Fabry (-galactosidase A)
 Krabbe (-galactosidase do galactocerebrósido)
 Leucodistrofia metacromática (arilsulfatase A)
 Niemann-Pick (esfingomielinase)
 Farber (ceramidase)
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4. Biossíntese do colesterol
Colesterol:
–
Está presente nos tecidos e nas lipoproteínas plasmáticas, livre ou
combinado com ácidos gordos de cadeia longa (ésteres de colesterol)
–
É sintetizado a partir de um percursor único (Acetil-CoA)
–
É eliminado do organismo na bílis como colesterol ou ácidos biliares.
–
É percursor de todos os esteróides do organismo
–
É um lipido anfipático:
 Responsável pela fluidez das membranas
 Componente da camada mais externa das lipoproteínas plasmáticas.
Local: retículo endoplasmático e no citosol de todas as células.
Percursor (único): Acetil-CoA
Etapas da biossíntese
1. Síntese do Ácido Mevalónico
(Mevalonato)
− 2
Moléculas
de
acetil-CoA
condensam-se
formando
Acetoacetil-CoA,
reacção
catalisada pela tiolase, uma
enzima citosólica.
 No fígado, o ácido acetoacético
é sintetizado na mitocôndria pela via
da cetogénese e difunde-se para o
citosol
onde
é
activado
a
Acetoacetil-CoA pela AcetoacetilCoA sintetase, necessitando para tal
de CoA e ATP.
− O Acetoacetil-CoA condensa-se
com mais uma molécula de
Acetil-CoA, reacção catalisada
pela
HMG-CoA
sintetase,
formando-se HMG-CoA
− A partir do HMG-CoA forma-se o
Ácido Mevalónico por redução
em 2 etapas, reacção catalisada
pela HMG-CoA redutase, NADPHdependente.
− Esta é a etapa reguladora da
síntese do colesterol.
− É irreversível. Se a biossíntese for
suspensa,
formar-se-á
corpos
cetónicos.
2xAcetil-CoA
Tiolase
CoA
Acetoacetil-CoA
HMG-CoA
sintase
Acetil-CoA + H2O
CoA
β-Hidroxi β-metilglutaril CoA
HMG-CoA
redutase
2NADPH + H+
2NADP+
Mevalonato
3ATP
CO2
Isopentenil PP
Isopentenil PP
PPi
Geranil PP
Isopentenil PP
PPi
Farnesil PP
Farnesil PP + NADPH + H+
PPi + NADP+
Esqualeno
Lanosterol
Colesterol
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2. Formação de isopreno activado
− O Ácido Mevalónico (C6) é fosforilado pelo ATP formando-se vários
íntermediários fosforilados activos.
− Por meio de uma descarboxilação, forma-se a unidade isoprenóide activa,
o isopentenilpirofosfato (C5)
3. Síntese do esqualeno
− O Isopentenilpirofosfato é uma estrutura activada em C5, a partir da qual se
irá formar uma estrutura em C1O, o Geranilpirofosfato.
− Ao Geranilpirofosfato junta-se outra molécula de Isopentilpirofosfato
formando uma estrutura em CI5, o Farnesilpirofosfato (pode dar origem à
ubiquinona ou ao dolicol)
− 2 moléculas de Farnesilpirofosfato sofrem condensação, formando o
esqualeno (C30)
4. Síntese do colesterol
− O Esqualeno é convertido a Lanosterol por reacções de ciclização (NADPH
e O2 dependentes) por acção de uma ciclase.
− Esta etapa ocorre nas membranas do RE e envolve mudanças no núcleo
esteróide e na cadeia lateral, assim como a perda de 3 grupos metil.
− Os intermediários do Esqualeno até ao colesterol estão ligados a uma
proteína – Proteína Transportadora de Esteróis (SPC - Steroid Protein Carrier) –
que tem por função de promover o contacto destes substratos lipossolúveis
com um meio aquoso.
Principais derivados do Colesterol
a. Hormonas esteroides
Progesterona: é segregada ao nível do corpo amarelo, da placenta e das
cápsulas suprarrenais – intervém na nidação e gestação.
Mineralocorticoides: são segregados ao nível das cápsulas renais e permitem a
reabsorção do sódio e do cloro no rim.
Androgénios (ex.: testosterona): é segregada ao nível do testículo sendo
responsável por vários caracteres sexuais masculinos.
Estrogénios (ex.: estradiol e estrona) segregadas nos ovários e na placenta, são
resposáveis por vários caracteres sexuais femininos – apresentam na sua
estrutura um grupo fenólico.
Glicocorticoides (ex.: cortisol e cortisona) são hormonas cortico-suprarrenais
que estimulam o metabolismo proteico e a neoglicogénese ao nível do fígado.
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b. Sais e ácidos biliares
− O ácido cólico e o ácido desoxicólico encontram-se na bílis, conjugados
com a glicina ou com a taurina, formando oas ácidos glicocólico,
glicodesoxicólico e taurocólico, com iões monovalentes (Na+, K+) formam
os sais biliares.
Propriedade dos sais biliares
 Emulsificação de lipidos, partindo as particulas de gordura em
microbolhas, facilitando a sua digestáo e diminuindo a sua tensão
superficial
 Formam micelas (estruturas circulares delimitadas por sais biliares com
colesterol, lecitina e lipidos a serem digeridos)
 Permite a digestão e absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis
Síntese e degradação dos ácidos biliares
Intestino (enzimas bacterianas)
Hepatócito
Colil-CoA
Colesterol
7α hidroxicolesterol
7α hidroxilase
12α hidroxilase
Quenodesoxicolil-CoA
Ác. Biliares primários
Ác. Biliares secundários
Conjugação
Desconjugação + 7α desidroxilação
Ác. Glicocólico
Ác. Taurocólico
Ác. Glicoquenodesoxicólico
Ác. Tauroquenodesoxicólico
Ác. Desóxicólico
Ác. Litocólico
Regulação
A enzima reguladora e a HMG-CoA redutase.
Há uma diminuição marcante na actividade desta enzima nos indivíduos em
jejum, o que explica a síntese reduzida de colesterol durante o jejum.
Activadores:
− Insulina
− Hormonas tiroideias
Inibidores:
− Glicagina
− Glicocorticóides (ex: cortisol)
− IDL-colesterol
captada
via
receptores de IDL (receptores
apo B-100 e apo E).
A nível celular são considerados os seguintes processos que controlam o
balanço do colesterol:
O aumento é devido a:
− Captação do colesterol das lipoproteinas (ricas em ésteres de colesterol) via
receptores (ex: receptores de LDL)
− Síntese do colesterol
− Hidrólise dos ésteres de colesterol pela enzima Colesterol esterease.
A diminuição é devida a:
− Fluxo de colesterol da membrana para as lipoproteinas de baixo potencial
em colesterol, promovido pela LCAT (Lecitina Colesterol Acil Transferase)
− Esterificação do colesterol pela ACAT (Acil-CoA Colesterol Acil Transferase)
− Utilização do colesterol para a sintese de hormonas, ácidos e sais biliares.
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