Perfil clínico-epidemiológico de pacientes - IPTSP

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA
TROPICAL
E SAÚDE PÚBLICA
GERMANA PIMENTEL STEFANI
PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES
ENCAMINHADOS COM DIAGNÓSTICO DE ALERGIA A PROTEÍNA DO
LEITE DE VACA AO AMBULATÓRIO DE REFERÊNCIA DE GOIÂNIA
ENTRE 2011 E 2012
Goiânia
2015
TERMO DE CIÊNCIA E DE AUTORIZAÇÃO PARA
DISPONIBILIZAR AS TESES E
DISSERTAÇÕES ELETRÔNICAS (TEDE) NA BIBLIOTECA DIGITAL DA UFG
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1. Identificação do material bibliográfico:
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Autor (a):
GERMANA PIMENTEL STEFANI
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Vínculo empregatício do autor
Não
Agência de fomento:
Não
País:
UF:
Título:
Perfil clínico-epidemiológico de
[x ] Dissertação
[ X ]Sim
[ ] Tese
[ ] Não
Sigla:
CNPJ:
pacientes encaminhados com diagnóstico de alergia a
proteína do leite de vaca ao ambulatório de referência de Goiânia entre 2011 e 2012
Palavras-chave:
Alergia alimentar, leite de vaca, epidemiologia
Título em outra língua:
Clinical and epidemiological profile
of patients with the diagnosis of
cow's milk allergy referred to the tertiary ambulatory centre in
Goiânia between 2011 and 2012
Palavras-chave em outra língua:
Food allergy, cow's milk, epidemiology
Área de concentração:
Epidemiologia
Data defesa: (dd/mm/aaaa)
30/03/2015
Programa de Pós-Graduação:
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública
Orientador (a):
João Bosco Siqueira Júnior
E-mail:
[email protected]
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__________________________
Data: ____ / ____ / _____
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1
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suscita justificativa junto à coordenação do curso. Os dados do documento não serão disponibilizados
durante o período de embargo.
i
GERMANA PIMENTEL STEFANI
PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES
ENCAMINHADOS COM DIAGNÓSTICO DE ALERGIA A PROTEÍNA DO
LEITE DE VACA AO AMBULATÓRIO DE REFERÊNCIA DE GOIÂNIA
ENTRE 2011 E 2012
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em Medicina
Tropical e Saúde Pública da Universidade
Federal de Goiás para obtenção do Título
de Mestre em Epidemiologia
Orientador: João Bosco Siqueira Júnior
Goiânia
2015
ii
iii
I
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública
da Universidade Federal de Goiás
BANCA EXAMINADORA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
Aluna: Germana Pimentel Stefani
Orientador: João Bosco Siqueira Júnior
Membros:
1. Prof. Dr. João Bosco Siqueira Júnior
2. Prof. Dr. Otaliba Libânio de Morais Neto
3. Prof. Dr. Solomar Martins Marques
Data: 30/03/2015
iv
"Não ande apenas pelo caminho traçado,
pois ele conduz somente até onde os outros
já foram."
(Alexander Graham)
v
Para Célia, minha amada mãe guerreira,
agora anjo de Deus, e para Alice,
minha amada filha, razão do meu viver.
vi
AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, Prof. Dr. João Bosco Siqueira Junior, pela oportunidade,
confiança, motivação e paciência.
Às nutricionistas do Ambulatório de Alergia Alimentar - Cláudia Daud,
Ludimila Porto e Isabela Lima - por todo o apoio e trabalho conjunto na estruturação de
um serviço de referência e qualidade.
À Dra Mayra Rabelo, pela parceria e confiança.
À toda equipe do CAIS Deputado João Natal, que dá suporte ao Ambulatório de
Alergia Alimentar.
À Prof Dra Mariane Martins de Araújo Stefani, que me introduziu ao
apaixonante mundo da Imunologia ainda na graduação, pelo apoio.
Agradecimentos especiais:
À Deus, Senhor de todas as coisas, por minha vida, por minha saúde, e pela
oportunidade diária de crescimento pessoal.
À minha mãe Célia Pimentel (in memoriam), sempre minha maior
incentivadora, por ter sido meu maior exemplo de amor e fé.
A meu pai José Oscar Stefani, pelo amor e dedicação incondicionais, e por ter
me proporcionados as melhores condições para estudo e aprimoramento profissional. A
vocês, meus pais, minha eterna gratidão.
A meu marido Luciano Flores, pela compreensão, amor e companheirismo
cotidianos e pelo respeito e incentivo aos meus estudos e trabalho.
A minha irmã Fernanda, pelo apoio, carinho e respeito de sempre.
vii
SUMÁRIO
SUMÁRIO
SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS
VIII
XI
RESUMO
XIII
ABSTRACT
XIV
1 INTRODUÇÃO / REVISÃO DA LITERATURA
1
Fisiopatologia
2
Fatores de risco
6
manifestações clínicas
7
diagnóstico
10
tratamento
12
história natural da alergia alimentar
13
prevenção
14
alergia a proteína do leite de vaca
15
2 JUSTIFICATIVA
22
3 OBJETIVOS
24
Objetivo geral
24
objetivos especificos
24
4 MÉTODOS
25
Delineamento do estudo
25
local de estudo
25
fonte de dados
25
critérios de inclusão
26
critérios de exclusão
27
variáveis
27
viii
Análise de dados
28
Considerações éticas
29
5 RESULTADOS
30
Características epidemiológicas
30
aleitamento materno
31
manifestações clínicas
32
antropometria
35
uso de fórmulas especiais e dietas de exclusão
39
comorbidades
40
doença do refluxo gastroesofágico
40
outras comorbidades
42
atopia familiar
42
classificação da alergia alimentar
43
6 DISCUSSÃO
44
Limitações
52
7 CONCLUSÕES
54
8 RECOMENDAÇÕES
55
REFERÊNCIAS
57
ANEXOS
70
Anexo 1 – Parecer do Comitê de Ética
70
Anexo 2 – Formulário padronizado de primeira consulta
73
Anexo 3 - Formulário de encaminhamento e solicitação de fórmula infantil especial
75
Anexo 4 - Portaria nº 271 de 29 de dezembro de 2011
77
Anexo 5 - Artigo completo submetido a publicação
82
ix
FIGURAS, QUADRO E TABELAS
Figura 1 - Mudanças nos padrões das doenças alérgicas ao longo do tempo, em países
desenvolvidos............................................................................................................ 2
Figura 2 - Gráfico de intercessão entre tipos de sintomas apresentados pelos pacientes.33
Figura 3 - Frequência absoluta de sintomas referidos em história clínica, por sistema
orgânico acometido. ................................................................................................ 34
Figura 4 - Curva ajustada de peso para comprimento, referência OMS 2006 ................ 38
Figura 5 - Curva ajustada de comprimento para idade, referência OMS 2006 .............. 38
Figura 6 - Curva ajustada de peso para idade, referência OMS 2006 ............................ 38
Figura 7 - Índice de Massa Corporal para idade, referência OMS 2006 ........................ 39
Quadro 1 - Exemplos de síndromes clínicas associadas a alergia alimentar, classificadas
pelo mecanismo imunológico ................................................................................... 9
Tabela 1 - Tipos de fórmulas especiais solicitadas à SMS à abertura de processo 31
Tabela 2 - Tipo de fórmulas infantis utilizada no desmame dos pacientes ...................... 32
Tabela 3 - Distribuição de tipos de sintomas reunidos por sistema orgânico acometido,
estratificados por faixa etária dos pacientes ............................................................. 35
Tabela 4 - Classificação de dados antropométricos segundo escores Z, padrão OMS 2006,
estratificados por idade em meses ............................................................................ 37
Tabela 5 - Medicamentos em uso para tratamento de Doença do Refluxo
Gastroesofágico, à admissão ..................................................................................... 40
Tabela 6 - Distribuição, por faixa etária, de pacientes com diagnóstico de DRGE e em
uso de medicação para inibição da secreção ácida (ranitidina ou inibidores da bomba
de prótons) ................................................................................................................ 41
Tabela 7 - Frequência de diagnóstico prévio de doença atópica entre pacientes com
APLV ........................................................................................................................ 42
x
SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS
ALA
Alfalactoalbumina
AM
Aleitamento materno
AME
Aleitamento materno exclusivo
APLV
Alergia a proteína do leite de vaca
Asbai
Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia
BLG
Betalactoglobulina
cm
Centímetros
CRD
Component resolved diagnosis
DA
Dermatite atópica
dp
Desvio padrão
DRGE
Doença do Refluxo Gastroesofágico
Faa
Formula de aminoácidos
FeH
Formula extensamente hidrolisada
FPIS
Formula de proteína isolada de soja
g
grama
IBP
Inibidor de bomba de prótons
IC
Intervalo de confiança
IgA
Imunoglobulina A
IgE
Imunoglobulina E
IL-10
Interleucina 10
IL-4
Interleucina 4
IMC
Índice de Massa Corporal
kDa
kiloDaltons
kg
Kilograma
LV
Leite de vaca
MS
Ministério da Saúde
m
meses
n
Número da amostra
NCHS 2000
National Center of Health Statistics versão 2000
ns
Não significativo
OMS / WHO
Organização Mundial de Saúde / World Health Organization
xi
OR
Odds Ratio
RAST
Radioallergosorbent test
Sinasc
Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos
SMS
Secretaria Municipal de Saúde
TGF-beta
Fator transformador de crescimento beta
TPO
Teste de provocação oral
TPODCPC
Teste de provocação oral duplo cego placebo controlado
Treg
Linfócito T regulador
UHT
Ultra high temperature; temperatura ultra alta
X2
Qui quadrado
xii
RESUMO
INTRODUÇÃO: A prevalência de alergia a proteína ao leite de vaca (APLV) tem
aumentado nos últimos anos, acometendo especialmente lactentes jovens. O diagnóstico
é fundamentalmente clínico, baseado em testes de provocação, e pouco dependente de
exames complementares. Seu tratamento demanda adesão rigorosa a dieta de exclusão de
alimentos com proteínas lácteas, o que, para lactentes, implica em uso de fórmulas
infantis especiais. OBJETIVO: Caracterizar clínica e epidemiologicamente os pacientes
encaminhados ao Ambulatório de Alergia Alimentar da Secretaria Municipal de Saúde de
Goiânia, com solicitação de fórmulas especiais e diagnóstico prévio de APLV.
MÉTODO: Foi realizado um estudo descritivo, observacional e transversal e a partir de
dados secundários coletados de formulário padronizado de primeira consulta.
RESULTADOS: Foram admitidos 449 pacientes (55% sexo masculino) entre janeiro de
2011 e maio de 2012. A idade média de admissão foi de 11,34 meses (±8,03), e a idade
média de início de sintomas sugestivos de APLV foi de 3,87 meses (±4,19). Quase 90%
dos pacientes iniciaram sintomas no primeiro ano de vida. Houve predomínio de
encaminhamentos realizados por gastropediatras e solicitação de fórmulas extensamente
hidrolisadas. Observou-se nestes pacientes predominância de casos não mediados por IgE
(88,4%), de apresentação tardia, com manifestações clínicas mais associadas a sintomas
digestórios (91,3%) e sistêmicos (33,4%). Menores de um ano apresentaram
significativamente mais sintomas digestórios que lactentes mais velhos. À admissão,
13,3% dos lactentes menores de 6 meses apresentavam déficit de peso (peso/idade z<-2).
A estimativa média de duração do aleitamento materno foi de 136,5 dias. Mais de 80%
das crianças utilizaram leites com proteína intacta de leite de vaca ao desmame, apesar de
haver antecedente familiar de atopia em mais de 75% dos casos. Para metade dos
pacientes que utilizaram fórmulas de soja, o início de consumo se deu antes de 6 meses
de vida. A proporção de lactentes com diagnóstico de doença do refluxo gastroesofágico
(DRGE) foi de 68%, sendo que 90% destes estavam em uso de medicação para inibição
da acidez gástrica. CONCLUSÃO: O reconhecimento precoce dos casos de APLV e
instituição de terapia nutricional adequada (fórmula infantil especial e dieta de exclusão
balanceada) podem reduzir o impacto negativo da doença sobre o crescimento das
crianças. São necessários mais estudos que verifiquem a associação entre APLV e DRGE
nessa amostra.
Palavras-chave: Alergia alimentar, Leite de vaca, Epidemiologia
xiii
ABSTRACT
INTRODUCTION: In recent decades, the prevalence of cow's milk allergy
(CMA) has increased. The disease affects especially young infants. The diagnosis is
essentially based on clinical aspects and challenge tests, usually with no need of
laboratorial tests. Its treatment demands strict adherence to elimination diet,
with
avoidance of milk protein and involves the use of special hypoallergenic formulas for
infants. OBJECTIVE: to characterize clinical and epidemiological aspects of patients
who requested special formulas due to previous diagnosis of cow 's milk allergy and were
referred to the Municipal Health Centre of Food Allergy of Goiânia. METHODS: This
was a descriptive, observational, cross-sectional study based on secondary data collected
from a standardized first consultation's form. RESULTS: Between January 2011 and May
2012, 449 patients (55% male) were admitted. The mean age at admission was 11.34
months (± 8.03), while the average age of onset of symptoms suggestive of food allergy
was 3.87 months (± 4.19). Almost 90% of the patients presented symptoms during the
first year of life. Referrals were mostly made by pediatric gastroenterologists, and the
majority of requested formulas were extensively hydrolysed type. Absolute
predominance of not-IgE-mediated cases was noted (88,4%), typically with late
presentation and preponderance of digestive (91.3%) and systemic (33.4%) symptoms.
Children under one year have had significantly more digestive symptoms than older
infants. At admission time, 13,3% infants younger than 6 months were underweight (z < 2 weight-for-age score). The mean estimated duration of breastfeeding was 136.5 days.
Despite the family history of atopy in 75% of cases, over 80% of children used milk with
intact cow's milk protein at weaning. Half the patients using soy formulas have started
their consumption before 6 months of life. The proportion of infants with the diagnosis of
Gastro Esophageal Reflux Disease (GERD) was 68%, and 90% of them were taking acid
suppressors drugs. CONCLUSION: Early recognition of cases of CMA and proper
nutritional care institution (special formula and balanced elimination diet) can reduce the
negative impact of the disease on the growth of children. Further studies are needed to
verify the association between CMA and GERD in this sample.
Key words: food allergy, cow's milk, epidemiology
xiv
1 INTRODUÇÃO / REVISÃO DA LITERATURA
Reações adversas a alimentos envolvem qualquer tipo de reação ou sintoma que
ocorra após a ingestão de alimentos. Estas reações podem ser tóxicas e não tóxicas. As
reações tóxicas envolvem aquelas provocadas por toxinas bacterianas e por efeitos
farmacológicos ou tóxicos próprios do alimento. As reações não tóxicas podem ser de
dois tipos: intolerância alimentar não imune (como a intolerância a lactose) e alergia
alimentar.
Considera-se
alergia
alimentar
como
aquela
reação
adversa
de
hipersensibilidade a alimentos em que há participação de mecanismos imunológicos
(BOYCE et al., 2010; BRUIJNZEEL-KOOMEN et al., 1995; ORTOLANI;
PASTORELLO, 2006).
As doenças alérgicas constituem atualmente um problema de saúde pública
global, estão incluídas no grupo de doenças crônicas não transmissíveis e afetam até 30%
da população (PRESCOTT et al., 2013; RING et al., 2012). Nas últimas décadas
verificou-se mundialmente um aumento significativo na incidência e prevalência das
doenças alérgicas em geral, como asma, rinite, dermatite atópica e alergia alimentar
(PRESCOTT, 2011; STATES et al., 2013). Parece existir uma tendência de
deslocamento da epidemia mundial de asma e rinite alérgica ocorrida há 20 anos para
uma atual epidemia de alergia alimentar (figura 1) (PRESCOTT; ALLEN, 2011).
Existe uma grande variação entre taxas de prevalência de alergia alimentar nas
diversas regiões do mundo (BOYE, 2012a). A prevalência de alergia referida por
pacientes e familiares é até 10 vezes maior que a alergia comprovada por exames e testes
de provocação (VENTER; ARSHAD, 2011). Além disso, ocorre uma variação natural de
frequência da doença ao longo da vida, e também uma mudança no perfil de alérgenos
alimentares mais comuns entre a infância e a vida adulta. Em alguns estudos, a
prevalência de alergia percebida, mas não confirmada, por pacientes ou pais chega a
60%, o que evidencia a dificuldade de diferenciação entre reações adversas gerais e
verdadeiras alergias. Estima-se que a prevalência real de alergia alimentar seja de 6%
entre crianças e 3% entre adultos (BOYCE et al., 2010; SILVA et al., 2008).
1
Figura 1 - Mudanças nos padrões das doenças alérgicas ao longo do tempo, em países desenvolvidos
(Australia, Nova Zelândia, Hong Kong, Cingapura)
A epidemia de sensibilização e alergia respiratória ocorrida nas décadas de 80 e 90 parece estar se
deslocando para uma epidemia de sensibilização e alergia alimentares a partir dos anos 2000.
Fonte: Adaptado de (PRESCOTT; ALLEN, 2011).
Até o momento não há grandes estudos nacionais ou regionais que tenham
avaliado com acurácia a prevalência de alergia alimentar (BOYE, 2012b; ROSARIOFILHO et al., 2013). Inquérito epidemiológico multicêntrico realizado em consultórios de
gastroenterologistas pediátricos de 20 cidades brasileiras apontou uma prevalência de
sintomas suspeitos de alergia alimentar em 7,4% de 9478 crianças, sendo a prevalência
de suspeita de alergia a proteína do leite de vaca de 5,7% (VIEIRA et al., 2010).
FISIOPATOLOGIA
Durante toda a vida, o trato digestório (TD) dos humanos está exposto a
milhares de partículas estranhas contidas em alimentos ingeridos, substâncias inaladas e
microorganismos comensais e patogênicos. A função nutritiva do TD é indiscutível, e
proteínas alimentares estão entre os ingredientes essenciais ao crescimento e manutenção
2
dos organismos. Entretanto, essas proteínas alimentares são todas potencialmente
antigênicas, independente de sua função ou origem, e portanto são capazes de induzir
resposta imune específica, a qual pode levar a inflamação e doença. A capacidade de
discernimento entre que proteína deve ser vista como própria e que proteína deve ser
vista como patogênica pelo sistema imune é que permite o equilíbrio entre tolerância e
reação inflamatória. Quando uma resposta imune inadequada é direcionada a antígenos
protéicos comuns e inócuos, ocorre a alergia alimentar (MOWAT, 2003).
Os alérgenos alimentares capazes de desencadear reação adversa do tipo
alérgica geralmente apresentam como características comuns serem glicoproteínas
hidrossolúveis, termoestáveis, resistentes a ácidos e proteases, com peso molecular entre
10 e 70kDa (SILVA et al., 2008). Os alérgenos alimentares mais comuns variam
conforme a idade dos pacientes. Entre crianças, leite de vaca, soja, ovo e trigo são os
mais frequentes, enquanto entre adultos predominam amendoim, castanhas, peixes e
crustáceos (BOYCE et al., 2010; ORTOLANI; PASTORELLO, 2006; SILVA et al.,
2008).
O trato digestório contempla o maior órgão linfoide do organismo. O epitélio
intestinal é interface direta entre o ambiente externo e o sistema imunitário mucoso, e a
interação entre células epiteliais intestinais, células dendríticas mucosas, flora bacteriana
intestinal e alérgenos alimentares é de particular importância para determinar a
ocorrência de tolerância ou alergia (MOWAT, 2003).
Entende-se por tolerância oral o mecanismo de supressão periférica específica da
resposta imunológica celular e humoral a um determinado antígeno através da exposição
prévia ao mesmo por via oral. Os linfócitos maduros, presentes nos tecidos linfóides
periféricos e locais, se tornam não funcionantes ou hiporresponsivos pela administração
oral prévia do antígeno, promovendo seu acesso ao corpo por uma rota natural e
tornando-o parte do “self” (TITUS; CHILLER, 1981).
Existem três mecanismos principais implicados no fenômeno da tolerância oral
induzida por antígeno: deleção clonal, anergia clonal e supressão ativa. A deleção clonal,
ou apoptose de células efetoras, é o mecanismo pelo qual clones de linfócitos são
eliminados por morte celular ao entrarem em contato com o antígeno. A anergia clonal é
um processo em que clones antígeno-específicos são funcionalmente inativados, mas não
destruídos. Neste caso o linfócito pode deixar de expressar o receptor para o antígeno ou
pode ocorrer um bloqueio a nível do receptor, não permitindo que o antígeno se ligue a
este. No mecanismo de supressão ativa, os clones de linfócitos passam a não mais
3
responder frente a uma estimulação antigênica, devido à secreção in situ de citocinas
inibidoras, tais como IL-4, IL-10 e TGF-beta, produzidas por outros linfócitos. Este
mecanismo justifica ainda a ocorrência de sensibilização a um antígeno sem ocorrência
de alergia: apesar de o organismo reconhecer uma proteína como alergênica e inclusive
produzir anticorpos contra ela, a supressão ativa permite o não desenvolvimento de
doença - manifestação clínica de alergia. Desta forma, apesar da positividade de testes
com dosagens de IgE específica, não ocorre qualquer manifestação clínica ao contato
com o alérgeno
(BERIN; SAMPSON, 2013; BISCHOFF; CROWE, 2005).
Sabe-se hoje que existem inúmeros fatores importantes ao adequado
desenvolvimento de tolerância oral, dependentes tanto do antígeno em si quanto do
ambiente e do hospedeiro. Entre eles estão incluídos a natureza da própria proteína, sua
dose e forma, a flora intestinal, o muco, a integridade da barreira epitelial, a IgA
secretória, o tipo de processamento e apresentação do antígeno, os receptores “toll-like”
ativados, as citocinas presentes e induzidas no microambiente de resposta, a
predisposição genética, entre outros. A interação de todos estes fatores vai culminar na
ativação de linfócitos T naive, que serão primados para exercer seu papel efetor. O tipo
de ativação de linfócito T vai determinar o perfil de resposta àquele antígeno específico
apresentado. A ativação do perfil T regulador é o que induz tolerância oral. Perfis Th2 e
Th1 estão relacionados a alergia alimentar e doença inflamatória, respectivamente
(SAKAGUCHI et al., 2008).
A expansão de células T regulatórias (Treg) tolerogênicas é fundamental para a
manutenção do mecanismo de tolerância oral. A forma com que o antígeno alergênico é
apresentado ao sistema imunológico de mucosas determina o tipo de mecanismo de
tolerância predominante. Baixas doses de antígeno favorecem o mecanismo de supressão
ativa, enquanto altas doses parecem favorecer anergia e deleção. Por sua vez, antígenos
de baixo peso molecular e hidrossolúveis levam a anergia/deleção, enquanto antígenos de
maior peso molecular e lipossolúveis induzem supressão ativa. Altas doses de antígeno
administradas por via oral parecem resultar em apresentação sistêmica do antígeno
(BISCHOFF; CROWE, 2005).
Numa situação normal de tolerância, em que a barreira epitelial intestinal está
intacta e outros mecanismos de defesa da imunidade inata preservados, a exposição a
baixas doses de antígenos leva à produção de IgA secretora. Ocorre a predominância de
secreção de IL-10 e TGF-. Não há produção de IgE específica, e eosinófilos e
mastócitos permanecem em estado de repouso. Isto determina o estado de inflamação
4
controlada que caracteriza a mucosa normal. Por outro lado, a alteração da
permeabilidade mucosa associada a exposição a alta carga antigênica determina a
ativação de células apresentadores de antígenos, o que resulta em ativação de linfócitos B
produtores de IgE e polarização para resposta imune Th2 com produção de IL-4, IL-5 e
IL-13. A ativação de mastócitos leva à liberação de várias citocinas, incluindo TNF-, e
secundariamente o recrutamento e ativação de eosinófilos e neutrófilos. Juntos, esses
eventos induzem a alteração da função intestinal, inflamação e manifestações de alergia
alimentar (BISCHOFF; CROWE, 2005; WERSHIL; FURUTA, 2008).
A manutenção da tolerância oral é dependente da presença e secreção de
citocinas como TGF- e IL-10 e ativação preferencial de células comprometidas com o
perfil regulador, como linfócitos T CD4+CD25+ (Treg naturais), linfócitos Th3, linfócitos
Tr1, entre outras. A inibição da atividade de Treg e estímulo de outros padrões de
resposta estão associados a quebra de tolerância e desenvolvimento de doenças –
alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes. A ocorrência de alergia alimentar, portanto, está
associada à ruptura da homeostase intestinal e quebra da tolerância oral. Na evolução
natural da alergia alimentar, porém, pode ocorrer a aquisição de tolerância, fenômeno
ativo em que a modulação do sistema imune permite que o alérgeno volte a ser tolerado
pelo organismo, com "cura" da doença (BERIN; SAMPSON, 2013; SAKAGUCHI et al.,
2008).
A exposição a alérgenos alimentares através de rotas não orais, como a pele ou
mucosa respiratória, tem sido cada vez mais reconhecida como via potencialmente
importante para ocorrência de alergia alimentar. A exposição e sensibilização também
podem ocorrer sem a ingestão direta do alérgeno, mas através do leite materno, em
lactentes amamentados (BERIN; SAMPSON, 2013).
Outros fatores, internos e externos, podem estar associados à quebra da tolerância
oral e consequente indução de alergia alimentar. Dentre eles destacam-se a composição
da microbiota intestinal, infecções, fatores dietéticos,etc. (BERIN; SAMPSON, 2013;
RAUTAVA et al., 2005; WERSHIL; FURUTA, 2008).
Uma vez ocorrida a sensibilização alérgica ao antígeno, há quatro tipos possíveis
de mecanismos imunológicos efetores indutores de alergia alimentar (BURKS et al.,
2012; SILVA et al., 2008):
1) Mediado por IgE: ocorre ativação de linfócitos B e plasmócitos, com produção
de anticorpos IgE específicos contra o alérgeno alimentar e desencadeamento de reações
imediatas, a partir da degranulação de mastócitos e liberação de histamina e outros
5
mediadores. Os sintomas geralmente iniciam-se até duas horas após a exposição. O
sistema orgânico mais frequentemente acometido é a pele, que pode apresentar pápulas,
placas urticariformes, prurido, angioedema de lábios, olhos, orelhas, mãos e pés. A
reação pode ser desde local, com apenas pápulas ou hiperemia perioral; ou sistêmica,
com urticária gigante, angioedema e acometimento de outros órgãos, culminando em
anafilaxia.
2) Não mediado por IgE, no qual as células imunológicas estão envolvidas em
reações tardias, que se iniciam de algumas horas após o contato com o alimento até após
alguns dias. É o tipo predominante nos quadros clínicos exclusivamente gastrointestinais;
portanto mais associada a sintomas digestivos e inespecíficos;
3) Misto, com envolvimento de células e anticorpos, como na esofagite
eosinofílica, dermatite atópica e asma. Pode haver, portanto, exacerbação aguda e
subaguda da doença de base após a exposição ao alérgeno;
4) Mediado por células, de manifestação principalmente cutânea, crônica, como
na dermatite herpetiforme e dermatite de contato alérgica.
Alguns autores consideram o tipo 4 - mediado por células, como uma variante do
tipo não-IgE-mediado (SILVA et al., 2008).
Tradicionalmente observa-se maior prevalência de alergia mediada por IgE
(60%), com ocorrência de reações precoces, até duas horas após exposição ao estímulo
danoso. Em lactentes, os sistemas mais frequentemente acometidos são digestório e
cutâneo (BOYCE et al., 2010; SAMPSON, 2003).
FATORES DE RISCO
Vários fatores de risco são relacionados à ocorrência de alergia alimentar
(BISCHOFF; CROWE, 2005). Certamente o principal fator de risco é a presença de
atopia familiar: pais e/ou irmãos com asma, rinite alérgica, dermatite atópica ou alergia
alimentar. Quando há dois parentes em primeiro grau atópicos, existe risco de até 80% de
desenvolvimento de atopia na criança (LACK, 2012). O antecedente pessoal de doença
atópica também é importante fator de risco para alergia alimentar. Entre crianças
atópicas, a prevalência de alergia alimentar é expressivamente maior, especialmente nos
casos de dermatite atópica grave, podendo chegar a 40% (FIOCCHI et al., 2010;
ORANJE et al., 2002; RONA et al., 2007).
6
Outros fatores de risco são: sexo masculino (especialmente para alergia a
amendoim durante a infância), presença de polimorfismos genéticos, obesidade,
prematuridade, introdução precoce de alimentos sólidos antes de 4 meses de idade ou
após os 7 meses, introdução de leite de vaca total antes de doze meses, alterações de
permeabilidade mucosa intestinal, infecções intestinais, interações inadequadas com a
flora intestinal comensal, alterações imunológicas locais ou sistêmicas, obesidade
(LACK, 2012; SNIJDERS et al., 2008). O consumo excessivo ou deficiente de vitamina
D está associado a maior incidência de atopia (PRESCOTT, 2013).
Corroborando a favor da hipótese da Higiene, segundo a qual infecções e o
contato não higiênico poderiam conferir proteção contra o desenvolvimento de doenças
alérgicas, verificou-se que crianças nascidas de parto cesáreo apresentam maior risco de
alergia alimentar, assim como aquelas submetidas a antibioticoterapia indiscriminada nos
primeiros anos de vida (AMANCIO et al., 2012; EGGESBØ et al., 2003; LACK, 2012;
STRACHAN, 1989).
O uso abusivo de antiácidos também tem sido implicado como fator de risco para
desenvolvimento de resposta alergênica a alimentos (CIANFERONI; SPERGEL, 2009;
DEMUTH et al., 2013; UNTERSMAYR; JENSEN-JAROLIM, 2008; VANDENPLAS et
al., 2009).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A alergia alimentar pode manifestar-se de diversas formas, atingindo o organismo
ora de forma leve e localizada, ora de forma generalizada e potencialmente fatal. Não há
sinais ou sintomas que sejam patognomônicos de alergia alimentar. O tipo de mecanismo
imunológico envolvido determina os tipos de manifestações clínicas e o intervalo de
tempo entre a exposição ao alérgeno e o aparecimento dos sintomas (PERRY; PESEK,
2013).
Cerca de 60% dos casos de alergia alimentar são mediados por IgE, ocorrem em
até duas horas após a ingestão do alérgeno e apresentam clinicamente reações imediatas
tais como anafilaxia, urticária, angioedema, náuseas, vômitos, diarreia, dores abdominais,
tosse e broncoespasmo. As manifestações cutâneas costumam ser as mais frequentes,
apesar de não obrigatórias (SILVA et al., 2008; SKRIPAK et al., 2007).
7
Nas alergias não mediadas por IgE ou mistas as reações são mais tardias e
ocorrem mais de duas horas após a ingestão do alérgeno. Os sintomas relativos ao trato
digestório (diarreia ou obstipação, cólicas, distensão abdominal, vômitos, regurgitações,
hematoquezia, etc.) são predominantes, mas também podem ocorrer sintomas
respiratórios (rinoconjuntivite, tosse crônica, estridor laríngeo, asma) e/ou cutâneos
(urticária, dermatite atópica grave). Especialmente entre lactentes,
a APLV pode
manifestar-se, ainda, como doença do refluxo gastresofágico de difícil controle,
proctocolite alérgica, enteropatia alérgica, enterocolite, constipação intestinal crônica e
cólicas exacerbadas do lactente associada à recusa alimentar e a desaceleração ponderal,
não responsiva às medidas de apoio ou medicamentosas. Alguns quadros bastante
inespecíficos, tais como baixo peso isolado ou irritabilidade isolada, podem mais
raramente estar associados a APLV (BOYCE et al., 2010; VANDERHOOF, 2010;
WALKER-SMITH, 1995).
O quadro 1 expõe de forma resumida as manifestações clínicas mais típicas para
cada mecanismo de doença.
8
Quadro 1 - Exemplos de síndromes clínicas associadas a alergia alimentar, classificadas
pelo mecanismo imunológico
Mecanismo imunológico
Síndromes
Urticária / Angiodema
Mediado por IgE
Rinoconjuntivite/ Asma
Acompanha as reações alérgicas
induzidas por alimentos, mas raramente
como sintoma isolado. Pode ser
desencadeada por inalação de proteínas
alimentares
Anafilaxia
Rapidamente progressiva, envolve pelo
menos 2 sistemas
Anafilaxia induzida pelo
exercício
A anafilaxia é induzida pelo alimento
se há ingestão seguida de exercício
Síndrome da alergia oral
Dermatite atópica (DA)
Mistos
Esofagite eosinofílica
Gastroenteropatia eosinofílica
Asma
Coloproctite alérgica
Mediado por células
Características clínicas
Desencadeada por ingestão ou contato
direto na pele ou mucosa
Prurido, leve edema confinado a
cavidade oral. Raramente avança para
além da boca (<10%) ou anafilaxia (12%)
Associada com alergia alimentar em 30
– 40% das crianças com DA
moderada/grave
Sintomas variam de acordo com o local
e o grau de inflamação eosinofílica
Rara como sintoma isolado, mas está
presente na maioria das reações
sistêmicas
Fezes com muco e sangue, sem
comprometimento do estado nutricional
Enterocolite induzida por
proteína
Exposição crônica: vômitos, diarreia e
baixo ganho ponderoestatural
Reexposição após restrição: vômitos,
diarreia, desidratação até 2 horas após
ingestão
Hemossiderose pulmonar
Anemia, pneumonias e infiltrados
pulmonares recorrentes
Fonte: Adaptado de (AMANCIO et al., 2012)
9
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da alergia alimentar é baseado no quadro clínico e em testes de
provocação ou desencadeamento. As reações alérgicas são reprodutíveis e estereotipadas
à exposição ao alérgeno, apesar de a magnitude e gravidade das reações não serem
necessariamente sempre iguais (BURKS et al., 2012; FIOCCHI et al., 2010; SICHERER;
SAMPSON, 2010).
A abordagem diagnóstica em caso de suspeita de alergia alimentar deve iniciar-se
pela coleta de história clínica completa, a qual deve incluir informações sobre as
manifestações clínicas, possíveis desencadeantes, intervalo entre alimentação e início de
sintomas, quantidade ingerida, modo de preparo do alimento, sistemas orgânicos
acometidos, gravidade, reprodutibilidade da reação conforme nova exposição, relação
com exercícios ou infecções, antecedentes pessoais patológicos e familiares
(especialmente de doenças atópicas), amamentação (e, se atual, dieta materna). Pode ser
necessário solicitar o diário alimentar do paciente. Exame físico completo pode
evidenciar comprometimento de pele e fâneros, olhos, narinas (rinite), pulmões (asma),
abdome, e ainda sistêmico. Avaliação antropométrica é fundamental para verificação de
estado nutricional e posterior direcionamento terapêutico (AMANCIO et al., 2012;
BOCK, 2003; PERRY; PESEK, 2013).
Exames laboratoriais e de imagem são complementares à história clínica e nem
sempre imprescindíveis. Exames gerais como hemograma (contagem de eosinófilos) e
dosagem de IgE total pouco contribuem para o diagnóstico etiológico, mesmo que muito
alterados. Em casos de alergia mediada por IgE, podem ser úteis as dosagens "in vitro" de
IgE específica para o alimento e suas frações (atualmente pela técnica de Immunocap ou,
antigamente, RAST) e os "prick-test" (teste cutâneo de leitura imediata com extratos
padronizados ou "in natura", "in vivo"). Podem ocorrer falso-positivos, devido a
sensibilização alérgica sem presença de doença, e também falso-negativos, especialmente
em menores de 2 anos. Atualmente também estão disponíveis a dosagem de componentes
de frações protéicas (CRD - component resolved diagnosis), que permite o diagnóstico de
reatividade
cruzada
entre
alimentos.
Pacientes
com
alergias
múltiplas
e
polissensibilizados podem se beneficiar da determinação de IgE específicas pela técnica
10
de microarray (ImmunoCAP-ISAC®) (AMANCIO et al., 2012; BÉGIN; NADEAU,
2013; FIOCCHI et al., 2010; MAJAMAA et al., 1999).
Nas alergias não mediadas por IgE, a interpretação de exames é ainda mais
complexa. Neste caso, a maioria dos exames se destina à investigação de outras
possibilidades de diagnóstico diferencial (MAJAMAA et al., 1999).
No caso de
comprometimento gastrintestinal, achados endoscópicos e de biópsias podem sugerir,
mas não definir, processos alérgicos (MANSUETO et al., 2012). O teste cutâneo de
leitura tardia ("Patch test") ainda não tem extratos e técnica padronizados, devendo ser
interpretado com cautela (VENTER et al., 2013).
O teste de provocação oral (TPO) é o procedimento ideal para comprovação
diagnóstica de alergia alimentar (FIOCCHI et al., 2010; NOWAK-WEGRZYN et al.,
2009). Diante da suspeita de alergia alimentar, está indicada dieta de exclusão completa
de alérgeno para o paciente (e sua mãe nutriz), e/ou, no caso de APLV, uso fórmula
especial hipoalergênica por duas a quatro semanas, seguido de enfrentamento com este
alimento suspeito (TPO). Existem três modalidades de execução do TPO: 1) aberto,
quando o paciente sabe que está ingerindo o alimento implicado na suspeita de alergia; 2)
simples cego, em duas etapas, quando o paciente não sabe se está ingerindo o alérgeno ou
um placebo; 3) duplo-cego placebo-controlado, em duas etapas, quando nem o paciente e
nem o médico sabem se na etapa está ocorrendo o teste com o alérgeno ou com placebo.
Neste caso é necessário um segundo elemento da equipe, geralmente nutricionista, que
determine a ordem e o conteúdo de cada fase e só revele esta informação ao final do
teste. O fato de ser duplo-cego minimiza a interpretação equivocada de sintomas
subjetivos e de sinais clínicos leves e inespecíficos (como hiperemia perioral ou espirros)
como relacionados a alergia alimentar
(NIGGEMANN; BEYER, 2007; NOWAK-
WEGRZYN et al., 2009; SAMPSON et al., 2012).
Caso os sintomas reapareçam, o teste é considerado positivo e está indicada
continuação da dieta de exclusão (e uso de fórmula especial se for o caso). Caso não
reapareçam os sintomas, afasta-se o diagnóstico de alergia. O teste de provocação não
deverá ser realizado em casos de anafilaxia, devido ao risco potencial de reação grave. O
teste considerado padrão-ouro seria o teste de provocação oral duplo-cego placebocontrolado (TPODCPC), porém sua difícil execução praticamente inviabiliza sua
aplicação na prática clínica. Os testes simples-cego e aberto são mais utilizados na prática
clínica. Ainda assim, devido à dificuldade de sua padronização, os dados de literatura não
são uniformes (CORREA et al., 2010; FIOCCHI et al., 2010; LINS et al., 2010;
11
NOWAK-WEGRZYN et al., 2009; SAMPSON et al., 2012; VENTER et al., 2007). Para
casos de alergia puramente não mediada por IgE de reação gastrintestinal pura, como
proctocolite mucosa do bebê, a provocação pode ser realizada em ambiente domiciliar
(FIOCCHI et al., 2010).
A classificação da alergia alimentar quanto ao mecanismo fisiopatológico
(mediada por IgE, não mediada por IgE ou mista) pode ser realizada a partir da
associação entre o intervalo de tempo desde a exposição ao alérgeno alimentar até o
início dos sintomas e dos tipos de manifestações clínicas (BÉGIN; NADEAU, 2013;
PERRY; PESEK, 2013). Exames complementares são coadjuvantes.
TRATAMENTO
O tratamento clássico da alergia alimentar consiste em dieta de exclusão completa
do alérgeno. Para tanto, o paciente deve receber completa orientação sobre como excluir
o alérgeno e seus derivados, evitando contaminações. Isto envolve o aprendizado de
leitura de rótulos de alimentos, medicamentos e cosméticos, bem como estratégias de
segurança alimentar. Para alguns alimentos, como leite de vaca, soja, trigo e ovo, há
alguns substitutos disponíveis. Para lactentes menores de 2 anos, fórmulas infantis
nutricionalmente completas e de alergenicidade reduzida devem substituir o leite de vaca
e fórmulas regulares (AMANCIO et al., 2012; BOYCE et al., 2010; FIOCCHI et al.,
2010; KOLETZKO et al., 2012; SILVA et al., 2008; VENTER et al., 2013).
O paciente deve receber instruções sobre reatividade cruzada entre alimentos.
Especialmente nos casos mediados por IgE, é importante que o paciente porte um plano
de emergência para situações de escapes ou exposição inadvertida ao alérgeno. Em casos
selecionados, poderá ser prescrito dispositivo de adrenalina autoinjetável (AMANCIO et
al., 2012; FIOCCHI et al., 2010).
Toda a família e cuidadores devem estar familiarizados com a doença e
permanecerem alertas. Suporte nutricional deve ser oferecido, uma vez que dietas de
restrição inadequadas podem levar a subnutrição e comprometer o crescimento de
crianças e adolescentes (BERNI CANANI et al., 2013; MEHTA et al., 2013a;
TOPOROVSKI et al., 2007; WEBER et al., 2007).
Recentemente uma série de outras alternativas de tratamento vêm sendo estudadas
e protocoladas. As imunoterapias para alimentos se destinam especialmente a pacientes
12
com doença mediada por IgE, persistentes ou com quadros graves. O princípio básico das
imunoterapias é promover a indução de tolerância oral a partir da dessensibilização do
doente ao alérgeno (TANG; MARTINO, 2013). Ocorre a administração de doses do
alérgeno alimentar inicialmente muito pequenas, e que aumentam progressivamente,
através de diversas rotas de apresentação (oral, sublingual, subcutânea, etc.). Os objetivos
finais são principalmente aumentar o limiar segundo o qual se desencadeia a reação
alérgica e reduzir o risco de reações graves à exposição ao alérgeno, e não
necessariamente eliminar o risco de reações ao consumo de grandes quantidades do
alimento. Laboratorialmente verifica-se a redução dos níveis de IgE específica e elevação
dos níveis de IgG4 específicas. As terapias que mais têm apresentado sucesso são:
Imunoterapia Oral (especialmente para leite de vaca), Imunoterapia Sublingual,
Imunoterapia Oral com proteínas desnaturadas pelo calor (realizada com alimentos
processados, assados em condições controladas) e Imunoterapia Subcutânea (para
amendoim, com muitas reações adversas). Estes protocolos têm disponibilidade ainda
limitada a centros de pesquisa e a pacientes selecionados criteriosamente (BU et al.,
2013; KATTAN; WANG, 2013; METCALFE et al., 2013; NETTING et al., 2013;
SAMPSON; NOWAK-WĘGRZYN, 2012; STADEN et al., 2007).
Em relação ao tratamento medicamentoso, a utilização de fármacos limita-se a
dois objetivos. Para o resgate de crises agudas causadas por exposição ao alérgeno
destacam-se os anti-histamínicos, corticosteroides e broncodilatadores. Para modificação
da evolução natural da doença, o uso de ervas tradicionais chinesas e anti-IgE (anticorpo
monoclonal omalizumabe) parecem promissores mas ainda não são recomendados
formalmente (KATTAN; WANG, 2013; SAMPSON; NOWAK-WĘGRZYN, 2012).
HISTÓRIA NATURAL DA ALERGIA ALIMENTAR
O leite de vaca é o alimento mais comumente relacionado à alergia alimentar na
infância, seguido de ovo, soja, trigo, castanhas e peixes. Já entre adultos, há maior
proporção de alérgicos a castanhas e frutos do mar (FIOCCHI et al., 2010;
OSTERBALLE et al., 2005). A história natural da doença nesses dois grupos também é
distinta. Crianças tendem a apresentar quadros transitórios, restritos à primeira infância,
com aquisição de tolerância imunológica à proteína alergênica por volta dos 2 a 5 anos na
maioria dos casos, especialmente para casos não mediados por IgE. Por sua vez, adultos
alérgicos a castanhas e frutos do mar tendem a não desenvolver tolerância, permanecendo
13
alérgicos por toda vida, inclusive com risco de reações fatais (SANTOS et al., 2010;
SKRIPAK et al., 2007; WOOD, 2003).
Uma vez que as alergias alimentares a leite de vaca, soja, ovo e alguns outros
alimentos tendem a ser transitórias e restritas à infância, é preconizado que estes
pacientes sejam reavaliados a cada 6 a 12 meses para verificação de aquisição de
tolerância (AMANCIO et al., 2012; KOLETZKO et al., 2012; SILVA et al., 2008).
Eventualmente pode ocorrer sensibilização concomitante a vários alérgenos
alimentares, tanto por reação cruzada devido a semelhança proteica, quanto por
sensibilização não relacionada. No primeiro caso, pode-se citar reação cruzada possível
entre leite e carne de vaca, entre leites de mamíferos, entre látex e frutas, etc. Pode
ocorrer ainda sensibilização concomitante, como entre leite de vaca e soja, que acontece
em até 40% dos pacientes com alergia não mediada por IgE (KLEMOLA et al., 2002;
SICHERER, 2001).
PREVENÇÃO
O principal fator de proteção contra alergia alimentar seria o aleitamento materno
exclusivo até 4 a 6 meses de idade (AMANCIO et al., 2012; BADINA et al., 2012;
FLEISCHER et al., 2013; GRIMSHAW et al., 2013; KRAMER; KAKUMA, 2012a;
SILVA et al., 2008). A dieta materna isenta de leite de vaca durante a gestação e lactação
não interfere no aparecimento da doença da criança e, portanto, não é mais recomendada
mesmo para famílias de risco (FIOCCHI et al., 2010). Para crianças não amamentadas, o
uso de fórmulas parcialmente ou extensamente hidrolisadas nos primeiros quatro meses
de vida está relacionado a menor incidência de doença atópica na infância. A introdução
de alimentação complementar deve ocorrer de preferência junto com aleitamento
materno, e não antes dos 4 meses de vida nem depois dos 7 meses. O atraso na introdução
de alimentos potencialmente alergênicos como ovo e trigo para além dos 7 meses de
idade parece aumentar o risco de sensibilização (BADINA et al., 2012; GREER et al.,
2008; KATZ et al., 2010; KRAMER; KAKUMA, 2012b; SNIJDERS et al., 2008). A
suplementação de ômega 3 para gestante de 3º trimestre e nutriz de 1º trimestre parece
reduzir a incidência de doenças alérgicas na fase pré-escolar, mas não está
completamente definida (JENMALM; DUCHÉN, 2013; PELÉ et al., 2013; ROMERO et
al., 2013). A suplementação dietética com probióticos e simbióticos apresenta resultados
14
controversos e também não está formalmente recomendada (KUITUNEN, 2013; LAU,
2013; PERONI; BONER, 2013).
ALERGIA A PROTEÍNA DO LEITE DE VACA
Entre lactentes menores de um ano de idade, pelo menos 80% das alergias
alimentares devem-se ao leite de vaca (LV) (BOYCE et al., 2010). Este alimento
constitui a base da nutrição infantil de lactentes jovens não amamentados, sendo muitas
vezes o primeiro elemento oferecido após o desmame. A elevada prevalência de APLV
justifica a necessidade de maior enfoque no estudo da alergia causada pelo LV.
Epidemiologicamente, a prevalência de percepção de APLV é bem superior à
prevalência de APLV confirmada. Não há consenso sobre a taxa de prevalência de APLV
no mundo, mas estima-se que esteja entre 2 e 5% durante a infância (GUPTA et al.,
2011; OSBORNE et al., 2011; RONA et al., 2007; VENTER et al., 2008). É
definitivamente mais comum nos primeiros anos de vida, com forte tendência a aquisição
de tolerância ainda na infância. O LV é responsável por até 20% das anafilaxias por
alimentos. Cerca de 60% dos pacientes apresentam doença mediada por IgE
(AMANCIO et al., 2012; FIOCCHI et al., 2010; KATTAN et al., 2011).
O LV é composto por diversos tipos de proteínas potencialmente alergênicas,
sendo as mais importantes a caseína e as proteínas do soro beta-lactoglobulina e alfalactoalbumina. A caseína (Bos d 8) representa aproximadamente 80% das proteínas do
LV total, é subdividida em 4 isoformas (alfa-s1, alfa-s2, beta e kappa) e é a maior
responsável por sensibilização alérgica. A beta-lactoglobulina (BLG, Bos d 5) é a
proteína de soro mais abundante e não está presente no leite materno. Por ser altamente
resistente a hidrólise ácida e à ação de proteases, é mais absorvida de forma intacta pelo
trato digestório. A alfa-lactoalbumina bovina (ALA, Bos d 4) apresenta homologia
estrutural à alfa-lactoalbumina humana de 73,9% (RESTANI et al., 1999). A albumina
sérica bovina (Bos d 6) é a proteína responsável por reações cruzadas com carne bovina.
Em geral, as proteínas do LV preservam sua atividade biológica mesmo após
processamentos como fervura, pasteurização, processamento em temperatura ultra alta
(UHT) e evaporação para produção de leite em pó (FIOCCHI et al., 2010).
Clinicamente a APLV apresenta poucas particularidades. Pode manifestar-se
como qualquer outra alergia alimentar, tanto com sintomas mediados por IgE quanto não
mediados por IgE ou mistos. Os sintomas de pele estão presentes em 5 a 90% dos casos,
15
e os gastrintestinais em 32 a 60% dos casos. Quadros respiratórios puros, como asma,
são raramente causados por APLV. Quadros gastrintestinais específicos como
proctocolite, enterocolite e enteropatia induzidas por proteína alimentar estão diretamente
relacionados a APLV como causa principal (AMANCIO et al., 2012; FIOCCHI et al.,
2010; SILVA et al., 2008; VENTER et al., 2013).
O reconhecimento das frações alergênicas específicas pode contribuir para a
definição de prognóstico em APLV mediada por IgE. Pode-se quantificar a IgE
específica para as frações de leite através de testes de puntura de leitura imediata com
extratos padronizados e através da dosagem de IgE específica para a fração. A presença
de anticorpos para caseína representa maior chance de persistência da alergia, enquanto a
presença de anticorpos para as frações do soro representa maior chance de tolerância a
pequenas quantidades de LV processado ou com hidrólise parcial (AMANCIO et al.,
2012).
Assim como para qualquer outra alergia alimentar, o tratamento da APLV é
essencialmente baseado na dieta de exclusão do leite de vaca por determinado tempo.
Essa dieta de exclusão deve incluir o leite em si, todos os derivados lácteos e produtos
que possam ter proteínas intactas do leite (FIOCCHI et al., 2010; SILVA et al., 2008).
Para tanto, é imprescindível a correta orientação da família do alérgico para o
reconhecimento desses produtos, através da leitura de rótulos e bulas (MUÑOZFURLONG, 2003). Os profissionais de saúde médicos e nutricionistas devem receber
treinamento especializado para adequadamente transmitirem as informações a seus
pacientes (GUSHKEN et al., 2009; SOLE et al., 2007; TOPOROVSKI et al., 2007). A
execução da dieta de exclusão nem sempre é simples, e pode acarretar em negativo
impacto social e psicológico para a família (BOLLINGER et al., 2006; JONES;
SCURLOCK, 2006; SICHERER et al., 2001; WEBER et al., 2007).
Os primeiros dois anos de vida são fundamentais para o crescimento e
desenvolvimento da criança. Restrições alimentares inadequadas nesta fase podem levar a
risco nutricional importante com impacto na saúde global da criança (PEREIRA;
PEREIRA, 2008). Para o lactente com APLV, dois perigos são iminentes: dieta de
exclusão incompleta e ineficiente, com persistência da doença pelo contato com o
alérgeno; e dieta de exclusão sem substituição nutricional adequada, com subnutrição de
macro ou micronutrientes (MEDEIROS et al., 2004). Estudo multicêntrico brasileiro
revelou déficit nutricional (z escore <-2 para peso e estatura para idade) além do esperado
para lactentes com suspeita de APLV (padrão NCHS 2000) (VIEIRA et al., 2010).
16
Em substituição ao leite, podem-se utilizar fórmulas infantis especiais como
alternativas nutricionais adequadas às necessidades e possibilidades da criança. Caso a
mãe ainda amamente a criança, o aleitamento pode e idealmente deve ser mantido, e a
mãe é quem também deve aderir à dieta de exclusão de todo e qualquer produto lácteo
(AMANCIO et al., 2012; BOYCE et al., 2010; FIOCCHI et al., 2010; MOFIDI, 2003b).
A indicação de fórmula especial depende da idade da criança e do seu
diagnóstico. Em termos nutricionais energéticos, fórmulas de proteína isolada de soja
(FPIS), extensamente hidrolisadas (FeH) e elementares (de aminoácidos, Faa) são
semelhantes. Elas devem seguir padrões internacionais de qualidade e de composição,
definidos pelo Codex Alimentarius (KEMP et al., 2008; KLIENMAN, 2009; MÉRELLE
et al., 2000).
Apesar de serem uma alternativa nutricional, as fórmulas de soja não são
consideradas hipoalergênicas. Além disso, devidos aos teores de fitoestrógenos, alumínio
e fitatos, e possíveis influências sobre os sistemas reprodutores das crianças (ainda sob
estudo), as sociedades brasileira, americana e europeia de alergia, gastroenterologia e de
pediatria não recomendam seu uso em menores de seis meses de idade (DINSDALE;
WARD, 2010). As fórmulas a base de proteína isolada de soja teriam indicação restrita a
pacientes maiores de seis meses de idade com APLV mediada por IgE (BHATIA;
GREER, 2008; BOYCE et al., 2010; DINSDALE; WARD, 2010; OSBORN; SINN,
2006a; SILVA et al., 2008).
As fórmulas extensamente hidrolisadas podem ser à base de proteínas do soro de
leite ou de caseína e passam por hidrólise química de forma a apresentarem a maior parte
de peptídeos de até 1500 daltons. Estas fórmulas são, por definição, comprovadamente
aceitas por pelo menos 90% de pacientes sabidamente alérgicos (AGOSTONI et al.,
2007; MOFIDI, 2003a).
As fórmulas de aminoácidos são elementares, têm como fonte protéica 100% de
aminoácidos livres e são portanto isentas de alergenicidade (ISOLAURI et al., 1995;
KOLETZKO et al., 2005).
No
tratamento
da
APLV
estão
indicadas
como
alternativa
inicial,
preferencialmente, fórmulas extensamente hidrolisadas para os casos de mecanismo não
mediado por IgE ou misto e para casos mediados por IgE em menores de 6 meses de
idade. Para maiores de 6 meses com doença mediada por IgE, pode-se utilizar fórmula de
soja igualmente. Para casos de anafilaxia, esofagite eosinofílica e síndrome de Horner,
17
preconiza-se o início do tratamento com fórmulas de aminoácidos (AMANCIO et al.,
2012; FIOCCHI et al., 2010; SILVA et al., 2008).
As fórmulas especiais podem ser utilizadas como ferramenta diagnóstica na
suspeita de APLV. Para tanto, devem ser utilizadas em substituição às fórmulas regulares
e associadas a dieta de exclusão completa de derivados de leite de vaca por um período
de duas a quatro semanas. Em seguida, deve-se voltar a utilizar fórmula regular a base de
leite de vaca e verificar se os sintomas associados inicialmente a provável APLV
retornam, confirmando assim o diagnóstico (LINS et al., 2010).
No seguimento do paciente com diagnóstico de APLV, a cada seis a doze meses
está indicada a realização de teste de desencadeamento oral para verificação do estado de
tolerância, exatamente como se procede para confirmação diagnóstica, exceto para os
pacientes com antecedente de anafilaxia (KOLETZKO et al., 2012; SILVA et al., 2008).
A história natural da APLV é de bom prognóstico. A maior parte dos pacientes
adquire tolerância ainda na infância (SPERGEL, 2013; WOOD et al., 2013). Para
pacientes com manifestações não mediadas por IgE o prognóstico é ainda melhor, com
mais de 80% de tolerância até os 3 anos de idade. Para quadros mediados por IgE,
entretanto, tem-se observado uma mudança no perfil de tolerância. Até a década de 90
era esperado que 50% das crianças desenvolvessem tolerância por volta de 1 ano de
idade. Atualmente admite-se que aos 12 anos de idade pouco mais de 60% dos pacientes
com APLV IgE-mediada estarão consumindo leite (FIOCCHI et al., 2010; KATTAN et
al., 2011; VENTER et al., 2013). Há que se ressaltar ainda que a APLV pode ser a
primeira manifestação da marcha atópica (BARNETSON, 2002; MARCH et al., 2008).
ASSOCIAÇÃO ENTRE APLV E DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO
Refluxo gastroesofágico é a passagem de conteúdo gástrico ao esôfago, com ou
sem vômitos ou regurgitações. É um processo fisiológico que ocorre muitas vezes ao dia
em crianças, adolescentes e adultos normais, às vezes com sintomas. Nos primeiros
meses de vida, a frequência de regurgitações e vômitos é bastante elevada, o que leva os
pais a procurarem auxílio médico. O refluxo gastroesofágico fisiológico atinge cerca de
dois terços dos lactentes saudáveis e não determina comprometimento orgânico crônico.
Já a prevalência de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) varia, conforme a idade e
população em estudo, de 8 a 20% (DENT et al., 2005). A diferenciação entre refluxo
fisiológico e DRGE é muitas vezes difícil clinicamente. O diagnóstico é
18
fundamentalmente clínico, poucos são os exames complementares confiáveis, e o
tratamento de escolha quando não há complicações é baseado em medidas posturais, já
que as drogas disponíveis não têm grande eficácia comprovada (FERREIRA et al., 2014).
É consenso na literatura que alguns pacientes com DRGE o desenvolvem tendo
como causa direta a APLV (LIGHTDALE; GREMSE, 2013; RUIGÓMEZ et al., 2010;
VANDENPLAS et al., 2009). Estima-se que isto ocorra entre 16 e 42% dos lactentes
com DRGE, especialmente nos menores de 6 meses de vida. Os mecanismos que
levariam a esta relação causa-efeito direta ainda não estão totalmente esclarecidos, mas
sugere-se que envolvam alterações de motilidade gastrintestinal secundárias a estímulos
neuronais anormais, provocados por citocinas e outras substâncias liberadas quando há
reações de hipersensibilidade (LACONO et al., 1996; SEMENIUK; KACZMARSKI,
2008; VANDENPLAS et al., 2011).
Há entretanto, outra linha de pesquisadores que associa o excesso de uso de
inibidores ácidos ao aumento de incidência de alergia alimentar (DEMUTH et al., 2013;
UNTERSMAYR; JENSEN-JAROLIM, 2008). A digestão proteica que ocorre pela
acidez gástrica diminui a passagem de proteínas íntegras ao intestino, reduz a ligação de
proteínas alimentares à IgE e é um dos mecanismos de tolerância oral. Assim sendo, o
uso abusivo de medicamentos supressores de ácidos por pacientes também tem sido
implicado como fator de risco para desenvolvimento de resposta alergênica a alimentos e
ainda explicaria o surgimento de "novas" alergias, como da mandioca (CIANFERONI;
SPERGEL, 2009; DEMUTH et al., 2013; TRIKHA et al., 2013; UNTERSMAYR;
JENSEN-JAROLIM, 2008; VANDENPLAS et al., 2009; YANG, 2012).
Diante da suspeita de APLV associada a DRGE, os últimos consensos
internacionais recomendam o teste terapêutico com dieta de exclusão de leite de vaca
para a criança (e sua mãe caso amamente), com utilização substitutiva de fórmula infantil
extensamente hidrolisada ou de aminoácidos por um período específico e curto de duas a
quatro semanas, seguido obrigatoriamente de provocação com a fórmula anteriormente
consumida. Esta seria uma forma de se tentar evitar o uso inadvertido de medicação
antirrefluxo. Não há indicação de tratamento empírico com drogas antirrefluxo para
lactentes jovens (VANDENPLAS et al., 2009).
O tratamento medicamentoso preconizado para DRGE inclui antiácidos anti-H2
(ranitidina ou similar) ou inibidor da bomba de prótons (omeprazol ou similar) por pelo
menos 2 semanas. Ranitidina é um antagonista de receptor de histamina utilizado
frequentemente para tratamento de DRGE mas tem a particularidade de rapidamente
19
induzir taquifilaxia, com perda de potência em cerca de 6 semanas de uso. Os inibidores
de bomba de prótons (IBP) são as medicações mais potentes para supressão da produção
ácida, porém só tem uso oficial liberado a partir de 12 meses idade e não são livres de
efeitos colaterais como cefaléia, diarreia, náuseas, constipação. Procinéticos agem
aumentando o clearence esofágico, aumentam o tônus do esfíncter esofágico inferior e a
velocidade de esvaziamento gástrico. Não há evidencias que apoiem seu uso no
tratamento de DRGE, especialmente considerando que ainda apresentam muitos efeitos
colaterais, em mais de 30% dos pacientes, incluindo reações extrapiramidais
(LIGHTDALE; GREMSE, 2013; NELSON et al., 2000; SEMENIUK; KACZMARSKI,
2006; VANDENPLAS et al., 2009).
AMBULATÓRIO DE ALERGIA ALIMENTAR DA SECRETARIA MUNICIPAL DE
SAÚDE DE GOIÂNIA
O aumento recente da prevalência de APLV entre lactentes implicou diretamente
no aumento do consumo de fórmulas infantis especiais. Estas fórmulas substitutas,
juntamente com dieta de exclusão do alérgeno, são a base do tratamento da APLV na
primeira infância. Conforme o tipo de fórmula especial, o aumento de custo em relação
às fórmulas regulares varia de 50 a 800%. O alto valor agregado às fórmulas especiais e a
necessidade absoluta de consumo pelos pequenos pacientes geraram a demanda de
suporte do poder público como mantenedor do fornecimento desses insumos de alto
custo. No Brasil, entretanto, não há uma política uniforme de dispensação de fórmulas
especiais, sendo que conforme o local, ora o Estado, ora o Município se responsabilizam
pelo fornecimento das fórmulas.
A Secretaria Municipal de Saúde (SMS) de Goiânia mantém desde 2006 um
ambulatório de especialidade que atende crianças com diagnóstico de alergia alimentar.
O ambulatório é referência local para tratamento e dispensação de fórmulas infantis
especiais. Todas as crianças do município de Goiânia que necessitam de fórmula especial
a ser fornecida gratuitamente são atendidas neste mesmo ponto, por equipe especializada
(médico pediatra alergista e nutricionista).
O objetivo do ambulatório é prestar assistência médica e nutricional aos pacientes
encaminhados para dispensação de fórmulas infantis especiais, e desta forma regular o
fornecimento desses alimentos de alto custo. O programa é restrito a moradores do
município de Goiânia. Para acesso a esse atendimento, o paciente deve ser encaminhado
por seu médico assistente, pediatra ou especialista, tanto da rede pública de saúde quanto
20
da rede privada, para abertura de processo de solicitação de fórmula especial. Existe um
formulário de encaminhamento específico (Anexo 3), no qual o médico assistente
prescreve o tipo de fórmula desejada ao seu paciente (soja, sem lactose, extensamente
hidrolisada com ou sem lactose, de aminoácidos).
Em tese, ao serem encaminhados os pacientes já possuem diagnóstico de APLV e
já estão em tratamento para esta doença. É aberto um processo na Secretaria de Saúde no
Paço Municipal. Os pacientes recebem visita domiciliar da assistente social do distrito
sanitário correspondente ao seu endereço, sendo então direcionados à consulta médica.
Os pacientes de toda a cidade são direcionados a um único ambulatório de especialidade.
O programa é de amplo conhecimento por prescritores e a portaria municipal que
normatiza e regula o ambulatório está publicada em veículo de comunicação de amplo e
gratuito acesso (SECRETARIA MUNICIPAL DE SAÚDE, 2012) (Anexo 4).
A partir de então, inicia-se seguimento ambulatorial especializado, que objetiva:
confirmar ou descartar o diagnóstico; verificar a necessidade de fórmula especial, que
tipo e em que volume; programar desencadeamento com outra fórmula ou leite; estimular
manutenção de aleitamento materno; orientar dieta geral da criança e da mãe nutriz;
orientar dieta de exclusão adequada aos alimentos envolvidos na alergia; orientar conduta
e cuidados aos escapes; ensinar leitura de rótulos e fornecer receitas alternativas. São
realizados retornos periódicos, em média a cada 3 a 4 meses, previamente agendados,
para verificação da situação clínica e realização de evolução de dieta e/ou provocação
quando apropriado. Em todos os retornos é revista a rotina alimentar e realizada
intervenção nutricional quando necessário. São entregues impressos com as orientações
importantes por escrito, bem como receitas caseiras que facilitem a adesão à dieta
proposta. Os pacientes são acompanhados até adquirirem tolerância oral. As fórmulas
especiais são dispensadas, via de regra, até os 2 anos de idade para os ainda não
tolerantes. Testes de provocação oral são realizados periodicamente (a cada 4 a 12 meses
conforme cada caso) para verificação da aquisição de tolerância oral.
Fórmulas infantis especiais constituem parte significativa dos gastos em compras
da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia – cerca de 6 milhões de reais anuais. A
prevalência estimada de alergia alimentar entre crianças está crescendo a cada década.
Portanto, a quantidade de crianças que recebem fórmulas especiais tende a se ampliar a
cada ano, expandindo também os valores gastos pelo poder público municipal.
21
2 JUSTIFICATIVA
A prevalência de alergia ao leite de vaca entre crianças tem aumentado nos
últimos anos. As apresentações clínicas podem ser diversas, e muitas vezes associadas a
comorbidades, o que torna o diagnóstico clínico e laboratorial imprecisos. Existem
fatores de risco clássicos, como antecedente familiar de doença atópica e prematuridade,
e outros que tem-se destacado mais recentemente, como o uso de medicações antiácidas e
a introdução precoce ou tardia de alimentos complementares. O tratamento da APLV
demanda adesão rigorosa a dieta de exclusão de alimentos com proteínas lácteas, o que,
para lactentes, implica em uso de fórmulas infantis especiais e pode se traduzir em risco
nutricional e prejuízo pondero-estatural caso o manejo não seja adequado.
O custo financeiro das fórmulas especiais é bastante superior ao das fórmulas
infantis de partida e de seguimento cuja fonte é leite de vaca. As fórmulas de
aminoácidos chegam a ser quase dez vezes mais onerosas do que as fórmulas regulares
de leite de vaca. Apesar de serem consideradas alimento, no primeiro ano de vida, em
especial nos primeiros 6 meses, essas fórmulas passam a ser a única fonte nutricional da
criança doente, podendo então até ser considerada medicamento, essencial à sobrevida.
Sob essa premissa, justifica-se auxílio do poder público às famílias desses pacientes
através da dispensação das fórmulas especiais. Como a prevalência da alergia alimentar
tem aumentado, a dispensação destas fórmulas especiais e o custo a elas associado
também tiveram incremento significativos (AGUIAR et al., 2013; GUPTA, R. et al.,
2013; SLADKEVICIUS; GUEST, 2010a, 2010b; SLADKEVICIUS et al., 2010).
Frente a esse consequente incremento de demanda por fórmulas infantis especiais,
onerosas ao Sistema Público de Saúde, torna-se necessária uma melhor caracterização da
população-alvo de programas assistenciais, de forma a otimizar a assistência médiconutricional e preservar o uso adequado e racional dos recursos públicos. Através deste
conhecimento é possível também formular estratégias de prevenção, atuar sobre fatores
de risco modificáveis, capacitar para diagnóstico precoce e instituição de tratamento
adequado, evitando dietas de exclusões desnecessárias ou incompletas, enfim
favorecendo o pleno crescimento e desenvolvimento da população infantil. Pode-se ainda
subsidiar intervenções que pretendam racionalizar o uso e a dispensação de fórmulas
infantis especiais.
22
Apesar dos elevados gastos dispensados pelo poder público municipal para
compra de fórmulas especiais, observa-se a ausência de avaliações anteriores sobre a
população contemplada com esses produtos em Goiânia. Nesta perspectiva, este trabalho
busca preencher essa lacuna no conhecimento por meio de uma avaliação dos pacientes
encaminhados com diagnóstico de APLV ao serviço público de referência da cidade.
23
3 OBJETIVOS
OBJETIVO GERAL
Caracterizar clínica e epidemiologicamente os pacientes encaminhados com
diagnóstico prévio de alergia a proteína do leite de vaca admitidos no Ambulatório de
Alergia Alimentar da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia, a partir de dados
colhidos em prontuário de primeira consulta, ocorrida entre janeiro de 2011 e maio de
2012.
OBJETIVOS ESPECIFICOS

Descrever as manifestações clínicas apresentadas pelos pacientes encaminhados
com diagnóstico prévio de APLV;

Classificar o tipo de reação adversa a proteína do leite quanto ao mecanismo
fisiopatológico;

Classificar estado de nutrição dos pacientes

Descrever as características do aleitamento materno e desmame

Descrever
comorbidades
associadas,
incluindo
Doença
do
Refluxo
Gastroesofágico;

Determinar frequência de utilização de fórmula de soja antes de seis meses de
vida.
24
4 MÉTODOS
DELINEAMENTO DO ESTUDO
Trata-se de um estudo observacional, descritivo e transversal, com utilização de
dados coletados a partir de formulário padronizado de primeira consulta, a qual ocorreu
entre janeiro de 2011 e maio de 2012.
LOCAL DE ESTUDO
Goiânia, Goiás. Ambulatório de Alergia Alimentar da Secretaria Municipal de
Saúde de Goiânia, localizado no CAIS Deputado João Natal.
Goiânia é a capital do estado de Goiás e conta com uma população estimada de
1.412.364 milhões de habitantes para o ano de 2014 (Datasus, 2014)(BRASIL et al.,
2014). De acordo com dados do Sistema de Informação de Nascidos Vivos (Sinasc), o
número de nascidos vivos entre 2010 e 2011 em Goiânia, por mães domiciliadas na
capital foi de 40.722 (MINISTÉRIO DA SAÚDE. BRASIL., [S.d.])
A rede municipal de saúde conta com um Ambulatório de Alergia Alimentar que
é referência local para acompanhamento dos pacientes portadores de alergia alimentar e
para regulação da dispensação de fórmulas infantis especiais. Atende a todas as crianças
do município de Goiânia que são encaminhadas para recebimento de fórmula especial a
ser fornecida gratuitamente pelo governo municipal.
Para acesso a esse atendimento, o paciente deve ser encaminhado por seu médico
assistente, pediatra ou especialista, tanto da rede pública de saúde quanto da rede privada,
indistintivamente, para abertura de processo de solicitação de fórmula especial. Dessa
forma, os dados disponíveis no prontuário de primeira consulta e aqui analisados
referem-se à história clínica e condução prévia do paciente por seu médico assistente.
FONTE DE DADOS
Foi utilizado como fonte de dados um formulário médico específico, padronizado,
o qual é preenchido na primeira consulta do paciente encaminhado ao serviço para
25
recebimento de fórmula infantil especial (Anexo 2). Não foram compilados e analisados
dados referentes a consultas subsequentes.
Na primeira consulta esse formulário, que foi padronizado desde novembro de
2010, é preenchido pelo médico alergista. São verificados dados de história clínica,
história alimentar, medidas antropométricas, exames complementares, e ao final é feita
avaliação favorável ou contrária à dispensação da fórmula especial. É realizada
orientação médica e nutricional sobre a doença, sua evolução natural, seu tratamento,
com reforço na necessidade de adesão à dieta de exclusão, com explicação detalhada
sobre ingredientes, rótulos, sinônimos e esclarecimento de dúvidas.
Como para admissão neste ambulatório os pacientes devem ser encaminhados por
médico assistente, teoricamente já devem apresentar diagnóstico prévio e estarem em
vigência de tratamento (dieta de exclusão de leite de vaca, mesmo que ainda sem uso de
fórmula especial). Os dados coletados no prontuário de primeira consulta serão, portanto,
reflexo da história clínica e condução prévia do paciente por seu médico assistente.
Como o referido ambulatório atende em um mesmo ponto e pela mesma equipe
especializada a todas as crianças do município de Goiânia que necessitam de fórmula
especial a ser fornecida gratuitamente pelo governo municipal, pode-se dizer que este é
um estudo de base populacional.
Todo o fluxograma, critérios e modo de funcionamento deste programa são
determinados por um protocolo específico vigente desde 2010, o qual foi posteriormente
transformado em uma portaria municipal publicada em diário oficial (SECRETARIA
MUNICIPAL DE SAÚDE, 2012).
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Foram incluídos os pacientes com diagnóstico prévio de APLV encaminhados
para fornecimento de fórmula infantil especial pela SMS e atendidos no Ambulatório de
Alergia Alimentar, cuja admissão ocorreu entre janeiro de 2011 e maio de 2012.
26
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Foram excluídos os pacientes cuja solicitação inicial seja de fórmula infantil a
base de leite de vaca sem lactose, a qual está indicada para pacientes com intolerância a
lactose e não APLV.
VARIÁVEIS
As variáveis pesquisadas a partir do prontuário de primeira consulta foram assim
divididas:
a) informações demográficas: sexo, data de nascimento, data da consulta, idade do
paciente, idade materna, condições especiais (institucionalização, adoção);
b) dados sobre o encaminhamento: motivo do encaminhamento, nome do
prescritor, especialidade do prescritor (pediatra, alergista, gastropediatra, nutricionista ou
outro), tipo de fórmula solicitada;
c) dados sobre histórico neonatal: idade gestacional (prematuridade), peso de
nascimento, classificação quanto a idade gestacional (adequado, pequeno ou grande para
idade gestacional (LUBCHENCO LO, HANSMAN C, DRESSLER M, 1963),
intercorrências neonatais
d) dados sobre histórico alimentar: tempo de aleitamento materno exclusivo,
predominante e desmame total, oferta de fórmula na maternidade/berçário, introdução de
fórmula infantil - idade e tipo, introdução de fórmula especial - idade e tipo, primeiro
contato com leite de vaca integral, idade de introdução de dieta complementar (alimentos
sólidos), troca de fórmula, escapes com leite de vaca e sintomas relacionados
e) história clínica associada a alergia alimentar/APLV: idade de início de
sintomas, idade de diagnóstico de alergia alimentar, tempo de latência entre exposição ao
alérgeno e início dos sintomas (maior ou menor que 2 horas), presença de sinais e
sintomas por sistema orgânico acometido. Para sintomas digestórios foram pesquisados
os itens dor abdominal/cólica, diarreia, constipação, vômitos e náuseas, distensão
abdominal, flatulência, sangue nas fezes, refluxo/regurgitações/soluços. Para sintomas
cutâneos foram pesquisados: urticária, angioedema, prurido, rash cutâneo, dermatite
27
crônica, Síndrome da Alergia Oral (pápulas periorais associadas ou não a angioedema de
lábio quando da ingestão de alérgeno fresco). Para sintomas respiratórios foram
considerados tosse, broncoespasmo, prurido de orofaringe, edema de laringe, rinite e
coriza. Para sintomas sistêmicos foram pesquisados baixo ganho de peso, inapetência,
anafilaxia, cefaleia, otite.
f) dieta de exclusão atual para alimentos (leite de vaca, soja, trigo, ovo, carne de
vaca e outros). A dieta de exclusão é considerada adequada quando, a partir do
questionamento ao familiar sobre os cuidados com a alimentação, verifica-se que o
paciente não ingere qualquer fonte de proteína de leite de vaca, inclusive derivados de
leite e alimentos que contenham traços de leite, e que não ocorrem escapes ou exposições
inadvertidas ao alérgeno. Quando a mãe ainda amamenta a criança, também é pesquisado
se a nutriz segue a dieta de exclusão adequadamente.
g) comorbidades e uso de medicação, incluindo especificamente o tipo e tempo de
uso de antiácidos no caso de pacientes com doença do refluxo gastroesofágico.
h) antecedente pessoal e familiar de doença atópica- asma, rinite, dermatite
atópica e/ou alergia alimentar. São anotados os parentes em primeiro grau (pai, mãe,
irmãos) com relato de atopia.
i) dados antropométricos - peso e comprimento/estatura aferidos no momento da
consulta - e alterações em exame físico
j) exames laboratoriais previamente realizados
k) Impressões diagnósticas: a classificação fisiopatológica da APLV em mediada
por IgE, não mediada por IgE ou mista é realizada a partir da interpretação da história
clínica relatada (especialmente os tipos de sintomas e o intervalo de tempo entre
exposição ao leite a ocorrência de manifestações clínicas), do relatório médico de
encaminhamento e, quando disponíveis, dos exames complementares.
ANÁLISE DE DADOS
Os dados coletados no prontuário de primeira consulta e aqui analisados referemse à história clínica e condução prévia do paciente por seu médico assistente, e portanto
28
traçam o perfil do paciente encaminhado ao serviço. Não foram analisados dados sobre a
conduta do ambulatório no seguimento destes pacientes.
Os dados foram compilados em banco de dados utilizando o aplicativo EpiInfo
(CDC, 2008). Foi realizada estatística descritiva das variáveis acima apresentadas.
Dados antropométricos (peso e comprimento para idade, peso para comprimento e
índice de massa corporal) foram classificados através do programa WHO Anthro
software 2011 e comparados com a curva padrão (WHO, 2011).
Os testes estatísticos analíticos utilizados foram:
1)
Teste de qui-quadrado de tendência linear para a determinação de tendência dos
seguintes desfechos de acordo com a faixa etária: sistema acometido, dados
antropométricos e a distribuição de pacientes com diagnóstico de DRGE e em uso de
medicação inibidoras da secreção ácida;
2)
Teste t para comparação de médias de dados sobre aleitamento materno, entre a
amostra e dados nacionais oficiais.
Considerou-se nível de significância de 5% e intervalo de confiança de 95% nos
testes estatísticos.
CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade
Federal de Goiás (CEP/UFG), CAAE 06373112.9.0000.5083, parecer número 122.483,
sob anuência da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia. (Anexo 1)
29
5 RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS
No período entre janeiro de 2011 e maio de 2012 foram matriculados e atendidos
457 novos pacientes no programa de dispensação de fórmulas infantis especiais da SMS
Goiânia. Destes, oito pacientes (1,75%) foram excluídos do estudo devido à solicitação
de fórmula a base de proteína de leite de vaca sem lactose. Esses pacientes representam
1,10% dos nascidos vivos entre 2010 e 2011 em Goiânia, por mães domiciliadas na
capital de acordo com os dados do Sistema de Informação de Nascidos Vivos.
Foram incluídas, neste estudo, 449 crianças com idade média de 11,34 meses
(desvio padrão (dp) =8,03) e mediana de 9,0 meses de vida (intervalo de 1-65 meses),
sendo 247 (55%) do sexo masculino. O peso de nascimento variou entre 740g e 4250g
(média 2954g, dp=473g e mediana 3050g). Setenta e oito crianças (17,37%) nasceram
prematuras, sendo a idade gestacional mais precoce de 25 semanas. Entre os recémnascidos pré-termo, 35 (44,9%) foram considerados prematuros tardios (idade gestacional
maior que 34 semanas). Setenta e quatro bebês (16,48%) necessitaram de internação
prolongada devido a intercorrências neonatais. Foram consideradas adequadas, pequenas
e grandes para idade gestacional respectivamente 86,1%, 11.7% e 2,2% dos pacientes.
Seis crianças eram adotadas (1,3%) e uma criança institucionalizada (0,2%).
A idade média das mães dos pacientes foi de 30,58 anos (intervalo de 14-45 anos;
dp=5,75).
Fórmulas especiais foram solicitadas por gastropediatras em 280 ocasiões
(62,4%), seguidos por pediatras em 136 casos (30,3%), por alergistas em 26 casos (5,7%)
e por outros profissionais médicos ou não médicos (nutricionistas) em 7 casos (1,6%).
A frequência do tipo de fórmula solicitada à SMS no momento da abertura do
processo na consta na tabela 1.
30
Tabela 1 - Tipos de fórmulas especiais solicitadas à SMS à abertura de processo
Fórmula solicitada
n
%
Extensamente hidrolisada sem lactose
268
59,7
Soja
85
18,9
Fórmula de aminoácidos
69
15,4
Extensamente hidrolisada com lactose
19
4,2
Parcialmente hidrolisada
8
1,8
ALEITAMENTO MATERNO
Apenas 81 pacientes (18,0%) ainda estavam em aleitamento materno no momento
da avaliação. Entre os lactentes com até 6 meses de vida, 28,5% foram admitidos em
aleitamento misto (41/144). Nenhum paciente estava em aleitamento exclusivo no
momento da consulta. A mediana de aleitamento materno exclusivo foi de 1,50 mês
(intervalo de 0-10 meses, média 2,29, dp=2,29), sendo que 48% dos pacientes (n=215)
receberam aleitamento exclusivo por menos de 1 mês e 138 (30,73%) não foram nunca
amamentados exclusivamente ao seio. Entre os 114 lactentes de 0 a 5 meses, 60 (52,6%)
não foram amamentados exclusivamente ao seio, 22 (19,3%) foram assim amamentados
por menos de 30 dias, 16 (14,0%) por 30 a 60 dias, 09 (7,9%) por até 3 meses e 07
(6,1%) por menos de 4 meses.
A média de aleitamento total foi de 5,7 meses (intervalo de 0-60,5 meses,
dp=5,99). A estimativa média de duração do aleitamento materno foi de 136,5 dias.
Houve oferta de fórmula infantil ainda na maternidade ou berçário para 150 (52,4%) de
286 pacientes cujas mães conseguiam alegar a informação.
A idade média de introdução de fórmula infantil foi de 2,7 meses (dp=3,24;
mediana 1,5 meses). O tipo de fórmula utilizada para desmame pode ser visualizada na
tabela 2. Mais de 80% das crianças (n=365) utilizaram leites com proteína intacta de leite
de vaca ao desmame (fórmulas infantis regulares a base de leite de vaca, seja de partida
ou de seguimento; fórmula de leite de vaca sem lactose ou leite de vaca).
31
Tabela 2 - Tipo de fórmulas infantis utilizada no desmame dos pacientes
Fórmula solicitada
n
%
Fórmula infantil de partida
314
69,9
Fórmula infantil parcialmente hidrolisada HA
44
9,8
Leite de vaca
28
6,2
Fórmula infantil de seguimento
22
4,9
Soja
20
4,5
Extensamente hidrolisada sem lactose
14
3,1
Fórmula de aminoácidos
3
0,7
Extensamente hidrolisada com lactose
3
0,7
Fórmula de leite de vaca sem lactose
1
0,2
A introdução de alimentação complementar não láctea ocorreu em média aos 5,4
meses (dp=3,01), e a idade média de introdução de leite de vaca total foi de 7,23 meses
(intervalo de 0,3 - 21 meses).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
O início de sintomas sugestivos de alergia alimentar ocorreu em média aos 3,87
meses (dp=4,19; 0-36 meses), sendo que 31,5% dos pacientes (n=141) já apresentavam
sintomas no primeiro mês de vida e 75% dos pacientes antes dos seis meses de vida
(n=337). A idade média ao diagnóstico de APLV foi de 6,67 meses (n=271, intervalo de
0,25-48 meses). Aos doze meses de idade, 89% dos pacientes já apresentavam
diagnóstico de APLV.
O sistema orgânico mais frequentemente acometido por sintomas foi o trato
digestório. Do total de 449 pacientes, 410 (91,31%) referiram algum sintoma
gastrintestinal, sendo que 51,4% (n=231) apresentaram vômitos ou náuseas, 47,9%
(n=215) apresentaram diarreia, 47,7% (n=214) apresentaram refluxo, regurgitações ou
soluços, e 27,4% (n=123) apresentaram sangue nas fezes.
Em seguida, as queixas principais incidiram sobre sintomas sistêmicos ou
inespecíficos, referidos por 164 pacientes (36,50%). Baixo ganho ponderal (n=91;
20,3%), inapetência (n=58; 12,9%) , irritabilidade (n=50; 11,1%) e alterações do sono
32
(n=11; 2,5%) foram os sintomas mais relatados. Somente três pacientes apresentaram
antecedente de quadro sugestivo de anafilaxia. Sintomas respiratórios foram queixados
por 70 pacientes (15,6%), com destaque para broncoespasmo (n=44; 9,8%), tosse
(n=27;6,0%), coriza / rinite (n=18; 4,0%) e otite (n=13; 2,9%). Não houve relato de
queixa de edema de laringe ou prurido de orofaringe. Entre os sintomas cutâneos
referidos por 56 pacientes (12,47%), destacam-se a dermatite (75%) e urticaria (25%).
Sintomas do trato digestório apareceram como sintomas exclusivos para 209
pacientes (46,5%), seguidos por sintomas sistêmicos isolados em dez casos (2,22%).
Apenas 39 pacientes não se queixaram de sintomas gastrintestinais (8,68%).
A intercessão entre tipos de sintomas apresentados pelos pacientes é apresentada
na figura 2. A combinação entre sistemas orgânicos acometidos por sintomas mais
frequente foi sistema digestório e sistêmico (n=119; 26,50%). A frequência absoluta de
apresentação de sintomas é apresentada na figura 3.
Figura 2 - Gráfico de intercessão entre tipos de sintomas apresentados pelos pacientes
Os números representam a quantidade de pacientes que apresentou cada sintoma ou conjunto de
sintomas. Em verde sintomas relacionados ao trato digestório, em roxo sintomas sistêmicos ou
inespecíficos, em azul sintomas do trato respiratório e em laranja sintomas cutâneos.
33
Figura 3 - Frequência absoluta de sintomas referidos em história clínica, por sistema
orgânico acometido.
3
Anafilaxia
Inapetência
Baixo Ganho de peso
Irritabilidade
Alteração de Sono
SINTOMAS SISTÊMICOS
58
91
50
11
164
14
7
4
3
Urticária
Sd Alergia Oral
Rash
Prurido
Dermatite
Angioedema
PELE E MUCOSAS
42
5
56
231
Vômitos e náuseas
Sangue nas fezes
Refluxo / Regurgitação / Soluços
Flatulência
Dor abdominal / Cólicas
Distensão Abdominal
Diarreia
Constipação
TRATO DIGESTÓRIO
123
214
64
152
112
215
49
410
13
27
18
Otite
Tosse
Rinite / Coriza
Prurido de orofaringe
Edemade laringe
Broncoespasmo
TRATO RESPIRATÓRIO
0
0
44
70
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
(n*)
Representação dos sintomas relatados pelos pacientes, categorizados por sistema orgânico acometido:
sintomas sistêmicos em roxo, sintomas cutâneos em laranja, sintomas digestórios em verde e sintomas
respiratórios em azul. *n total =449
34
A distribuição dos tipos de sintomas conforme sistema acometido e estratificada
por faixa etária é apresentada na tabela 3. Após estratificação por faixa etária, observouse uma tendência significativa de redução da frequência de sintomas digestórios com o
aumento da faixa etária (0 a 5 meses: 93,8%; >24 meses: 80,6%; X² tendência linear=
7,60;
p<0,01). Observou-se também uma tendência de aumento da frequência de
sintomas respiratórios com o avançar da idade (0 a 5 meses: 8,8%; >24 meses19,4%;
X²tendência linear = 6,09, p<0,05), assim como de sintomas cutâneos (X² tendência
linear=10,12; p<0,01). Esta tendência não é verificada para sintomas sistêmicos.
Tabela 3 - Distribuição de tipos de sintomas reunidos por sistema orgânico acometido,
estratificados por faixa etária dos pacientes
Sintoma
/
n
Digestório
Respiratório
Cutâneo
Sistêmico
(%)
(%)
(%)
(%)
410
70
56
150
(91,3)
(15,6)
(12,5)
(33,4)
107
10
04
33
(93,8)
(8,8)
(3,5)
(28,9)
151
24
23
51
(94,4)
(15)
(14,4)
(31,9)
123
29
21
55
(88,5)
(20,9)
(15,1)
(39,6)
29
07
08
11
(80,6)
(19,4)
(22,2)
(30,6)
<0,01
<0,05
<0,01
0,22
Idade
Geral
449
0-5 meses
6-11 meses
12-24 meses
>24 meses
114
160
139
36
p*
* teste de X2 de tendência linear
ANTROPOMETRIA
Dados antropométricos foram compilados e classificados segundo padrões de
referência da Organização Mundial de Saúde (2006), adotados pelo Ministério da Saúde
do Brasil e são apresentados na tabela 4. Para todos os parâmetros avaliados, as crianças
prematuras tiveram sua idade corrigida para o equivalente a 40 semanas de idade
gestacional. Em geral, observa-se déficit de peso, comprimento e índice de massa
corporal (IMC) em relação à população normal, com desvio da curva para baixo e para
35
esquerda quando comparada à curva padrão. O percentual de déficit de peso (peso baixo
ou muito baixo; z<-2 para peso/idade) chega a 13,3% entre menores de 6 meses, porém
não se observa tendência de modificação significativa conforme faixa etária. Observa-se
tendência estatisticamente significante de redução do estado de magreza conforme IMC à
medida que se avança de lactente jovem até 24 meses (0 a 5 meses: 15,4%; >24 meses:
9,7% X² tendência linear= 5,26; p=0,022) bem como redução do estado de magreza
acentuada com a idade. ( (X2 de tendência linear=3,85; p<0,05). Em média, 12,1%
(dp=1,33) da amostra encontra-se com peso para idade abaixo do esperado e 10,5%
(dp=1,42) apresenta baixa estatura. As curvas de peso para comprimento, comprimento
para idade, peso para idade e IMC para idade são apresentadas nas figuras 4-7.
36
Tabela 4 - Classificação de dados antropométricos segundo escores Z, padrão OMS 2006, estratificados por idade em meses
Peso/comprimento
0-5m
6-11m
12-23m
≥24m
(n=120)
(n=153)
(n=139)
(n=32)
%Z<-3dp Magreza acentuada
2,5
2,6
0,7
%Z<-2dp Magreza
10,2
11,9
Média
-0,6
Geral
p*
6,5
2,3
0,89
5,8
16,1
9,8
0,65
-0,54
-0,58
-0,55
-0,57
±1,22
±1,32
±1,08
±1,33
±1,22
%Z<-3dp Muito baixa estatura
6,8
2
4,4
3,2
4,1
0,31
%Z<-2dp Baixa estatura
12
4,7
15,3
12,9
10,5
0,32
Dp
±1,6
±1,36
±1,31
±1,29
±1,42
%Z<-3dp Muito baixo peso
6,7
3,3
4,3
6,5
4,7
0,56
%Z<-2dp Baixo Peso
13,3
11,1
11,5
16,1
12,1
0,95
Dp
±1,39
±1,29
±1,28
±1,47
±1,33
2,6
3,3
0
0
1,8
<0,05
%Z<-2dp Magreza
15,4
13,3
5,8
9,7
11,2
<0,05
%+1<z<+2dp Risco de sobrepeso
5,1
12
9,4
9,7
9,1
0,375
0
1,3
0,7
6,5
1.1
0,08
Média
-0,81
-0,59
-0,49
-0,49
-0,61
Dp
±1,16
±1,31
±1,06
±1,28
±1,19
dp
Comprimento/idade
Peso/idade
Índice
de
Massa %Z<-3dp Magreza acentuada
Corporal/idade
%z>+2dp Sobrepeso
2
*Teste de X de tendência linear.
37
Figura 4 - Curva ajustada de peso para comprimento, referência OMS 2006
Figura 5 - Curva ajustada de comprimento para idade, referência OMS 2006
Figura 6 - Curva ajustada de peso para idade, referência OMS 2006
38
Figura 7 - Índice de Massa Corporal para idade, referência OMS 2006
USO DE FÓRMULAS ESPECIAIS E DIETAS DE EXCLUSÃO
No momento da admissão ambulatorial, 323 crianças (71,9%) já haviam
consumido fórmulas extensamente hidrolisadas (FeH) - com ou sem lactose - com
finalidade de tratamento e dieta de substituição, sendo a mediana de início de uso aos
5,5 meses (0,3 - 53 meses). As fórmulas de aminoácidos (Faa), por sua vez, foram
consumidas por 65 pacientes (14,5%) a partir de idade mediana de 5,0 meses (0,8-22
meses). Em 57 casos (17,6%) houve necessidade de substituição de FeH por Faa,
considerando-se falha de tratamento com fórmula extensamente hidrolisada, sendo que
o tempo médio de uso de FeH para então troca por Faa foi de 1,69 meses (±2,21;
mediana 1,0).
Fórmulas de soja foram consumidas por 297 pacientes (66,1%), a partir de uma
idade média de 6,57 meses (0,3 - 49 meses), sendo que 146 pacientes (49,2%) tinham
menos de 6 meses de idade ao iniciar seu consumo (32,5% de toda a amostra). Dados
disponíveis para 139 pacientes evidenciaram que as FPIS foram prescritas em 75,5%
dos casos por pediatras (n=105) e em 22,3% dos casos por gastropediatras (n=31).
Na ocasião do primeiro atendimento, a proporção de pacientes que relatavam
estarem realizando dieta de exclusão para alimentos era: leite de vaca 75,9%; soja
52,6%, ovo 14,0%, trigo 9,1%, outros alimentos 8,7%; e dieta de restrição de frutose
3,3%. Não haviam dados disponíveis sobre se a dieta de exclusão foi orientada para fins
de prevenção de novas sensibilizações ou de tratamento de alergia alimentar múltipla.
39
A dieta de exclusão completa para leite de vaca, a qual é a base do tratamento da
APLV, foi considerada adequada, sem evidência de escapes ou contaminações, para
55% dos pacientes (137/249). Da mesma forma, a dieta de exclusão da mãe nutriz foi
considerada adequada em 46,9% dos casos (26/49). As informações sobre dieta de
exclusão estavam disponíveis para 71,1% dos 350 pacientes admitidos já consumindo
dieta complementar e 60,5% das 81 mães ainda em aleitamento à admissão.
COMORBIDADES
DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO
A prevalência de pacientes admitidos com diagnóstico prévio de DRGE foi de
67,9% (n=305), sendo que 274 destas crianças (89,83%) estavam em uso atual de
inibidores da secreção ácida (ranitidina e/ou inibidores de bomba de prótons). A
mediana de idade de início de medicação antirrefluxo foi aos 3,0 meses de idade (0,2-29
meses), e ao completarem 6 meses de vida 77,8% dos pacientes (n=237) com este
diagnóstico já haviam iniciado tratamento medicamentoso. A mediana de início de cada
classe medicamentosa, em meses de idade, foi: ranitidina 2,0 (0,1-60), IBP 6,0 (0,5-28),
procinético 3,0 (0,1-60). Os esquemas de uso de medicação para DRGE à admissão são
demonstrados na tabela 5.
Tabela 5 - Medicamentos em uso para tratamento de Doença do Refluxo
Gastroesofágico, à admissão
Medicamentos
n
%
Ranitidina
20
7,58
Inibidor de Bomba de Prótons (IBP)
40
15,15
Procinético
10
3,79
Ranitidina + Procinético
103
39,01
IBP + Procinético
83
31,44
Ranitidina + IBP
08
3,03
Total
264
100
A distribuição por faixa etária do diagnóstico de DRGE e do uso de medicação
inibidora da secreção ácida (ranitidina ou IBP) constam na tabela 6. Não foi observada
40
tendência estatisticamente significante entre faixas etárias para as variáveis proporção
de pacientes com diagnósticos de DRGE e proporção de pacientes em uso de medicação
antiácida.
Tabela 6 - Distribuição, por faixa etária, de pacientes com diagnóstico de DRGE e em
uso de medicação para inibição da secreção ácida (ranitidina ou inibidores da bomba de
prótons)
DRGE
Medicação
antiácida
0-5 meses
6-11 meses
12-23 meses
≥24 meses
Geral
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
78
112
92
23
305
(68,4)
(70)
(66,2)
(63,9)
(67,9)
71
84
72
19
246
(62,3)
(52,5)
(51,8)
(52,8)
(54,8)
À admissão no ambulatório, como parte da investigação complementar diante da
suspeita de DRGE, 39 pacientes haviam realizado endoscopia digestiva alta, com
achado de esofagite em 35 pacientes e de duodenite em 34 pacientes. A idade média dos
pacientes era de 22,19 meses (10-65meses). Seis pacientes preencheram critério para
diagnóstico de doença eosinofílica gastrintestinal. Cinquenta e cinco pacientes
submeteram-se a pHmetria esofágica de 24 horas, tendo-se verificado índice de refluxo
médio de 15,75 (intervalo de 1,12 - 60,1); sendo em 29,1% dos casos menor que 5,
valor de referência de normalidade. Radiografia contrastada de esôfago, estômago e
duodeno foi realizada por 45 pacientes, sendo em 39 casos com demonstração de
episódios de refluxo e em nenhum caso demonstrou-se anormalidade anatômica.
Cintilografia esofágica foi executada por 27 pacientes, com achados sugestivos de
DRGE em todos os casos.
ATOPIA PESSOAL
Apenas 35 dos 449 pacientes apresentava como antecedente pessoal o
diagnóstico prévio de doença atópica (asma, rinite, dermatite atópica), com distribuição
conforme tabela 7. Quarenta e sete crianças (10,5%) apresentaram o diagnóstico de
Lactente sibilante (Síndrome do bebê chiador).
Seis pacientes apresentaram relato anterior de reação alérgica clara a outros
alimentos: banana (1), amendoim (1), manga (1), tomate (1, com anafilaxia), ovo (2).
41
Tabela 7 - Frequência de diagnóstico prévio de doença atópica entre pacientes com
APLV
Tipo de doença atópica
n
%
% do total
(449)
Asma
17
48,6
3,79
Rinoconjuntivite alérgica
07
20
1,56
Dermatite atópica
3
8,6
0,67
Asma + Rinoconjuntivite
5
14,3
1,11
Asma + Dermatite atópica
1
2,9
0,22
Rinoconjuntivite + Dermatite
1
2,9
0,22
Asma + Rinoconjuntivite + Dermatite
1
2,9
0,22
OUTRAS COMORBIDADES
Dezenove crianças apresentaram diagnóstico concomitante de intolerância a
frutose/sacarose. Treze pacientes
eram neuropatas portadores de atraso de
desenvolvimento neuropsicomotor. As outras comorbidades apresentadas pelos
pacientes
foram:
síndromes
genéticas
(6),
cardiopatias
congênitas
(6),
mielomeningocele (1), doenças metabólicas - tirosinemia (1), galactosemia (1),
glicogenose (1)- , atresia de esôfago (2), estenose de piloro (1), displasia
broncopulmonar (3), bronquiolite obliterante (1), laringomalácea (1), distúrbios de
deglutição (2), hepatite auto-imune (1), Síndrome nefrótica (1), hiperplasia adrenal (1),
doença celíaca (2), sequelas de infecções congênitas (2). Destas, apenas galactosemia e
glicogenose determinam necessidade de uso de fórmula especial independentemente da
presença de alergia alimentar.
ATOPIA FAMILIAR
Dos 333 familiares que souberam relatar, 255 (76,58%) referiram história
positiva de doenças atópicas (asma, rinite, dermatite atópica ou alergia alimentar) entre
parentes de primeiro grau do paciente. A queixa mais comum foi de rinite alérgica (167
casos; 65,5%) seguida por asma (112 casos; 43,9%), alergia alimentar (79 casos; 31%) e
dermatite atópica (27 casos; 10,6%). Em relação ao parentesco, houve relato positivo de
42
atopia na seguinte ordem: mãe (70), pai e mãe (47), pai (39), irmão (39), mãe e irmão
(31), pai e mãe e irmão (15), pai e irmão (14).
CLASSIFICAÇÃO DA ALERGIA ALIMENTAR
Baseando-se nos dados clínicos de prontuário desta primeira consulta
ambulatorial, os pacientes admitidos foram classificados no formulário quanto ao
diagnóstico em: APLV não mediada por IgE (397 casos, 88,4%), APLV mista (n=35,
7,8%) e APLV mediada por IgE em 3,8% (17 casos). Apenas três pacientes
apresentaram história clínica sugestiva de anafilaxia. Para 128 pacientes (28,5%) a soja
também foi implicada na ocorrência de alergia, e para 21 (4,7%) deles outros alimentos
também foram associados à doença, considerando-se alergia alimentar múltipla.
43
6 DISCUSSÃO
Em todo o mundo, o recente e real incremento de casos de alergia alimentar,
incluindo APLV, tem disparado maior interesse da comunidade científica em
reconhecer melhor a doença para traçar melhores estratégias diagnósticas e terapêuticas
(PRESCOTT et al., 2013; RONA et al., 2007). Neste estudo, o reconhecimento de
peculiaridades regionais, tais como a predominância de casos não mediados por IgE, o
comprometimento precoce do ganho ponderal, o baixo índice de aleitamento materno e
a elevada associação com diagnóstico prévio de DRGE, pode contribuir para o melhor
direcionamento de ações de saúde pública.
A alergia a proteína do leite de vaca apresenta maior prevalência entre lactentes
jovens, podendo atingir de 2 até 8% das crianças, conforme local e metodologia de
estudo (BEN-SHOSHAN et al., 2012; CHAFEN et al., 2010). Poucos dados estão
disponíveis sobre incidência e prevalência desta doença no Brasil. Estudo observacional
conduzido por Vieira et al através de contato telefônico com gastropediatras brasileiros
sugere prevalência de 5,4% e incidência de 2,2% (VIEIRA et al., 2010). Estudo
multicêntrico brasileiro de Naspitz et al. evidenciou prevalência de sensibilização a
alérgenos alimentares através da IgE específica significativamente maior entre crianças
atópicas que entre controles. Para o caso específico de leite de vaca, a positividade de
IgE específica pela técnica RAST foi de 20,3% entre atópicos e 3,2% de controles
(NASPITZ et al., 2004).
Nesta dissertação foi traçado o perfil clínico de pacientes em uso de fórmulas
infantis especiais atendidos em um ambulatório especializado, sendo que a amostra
representa 1% dos lactentes nascidos vivos de mães domiciliadas na cidade no período.
Este estudo não permite o cálculo da prevalência ou incidência da alergia alimentar em
Goiânia.
CLASSIFICAÇÃO FISIOPATOLÓGICA
Observou-se nesta amostra predominância absoluta de quadros não mediados
por IgE (88,4%) e com sintomas relacionados ao trato digestório (91,3%). Pacientes
foram encaminhados por médicos especialistas, gastropediatras, em mais de 60% dos
casos, o que aumenta a chance de interpretação verdadeira de doença, e não superestima
44
a interpretação equivocada de pais, típica da alergia alimentar (GUPTA, R. S. et al.,
2013).
Em um estudo retrospectivo conduzido em Uberlândia- MG, observou-se que,
de 228 pacientes com alergia alimentar confirmada, 73,68% apresentaram quadros não
mediados por IgE. Os sintomas mais frequentes foram náuseas e vômitos (51,7%), dor
abdominal (45,6%), diarreia (32,0%) e sangue nas fezes (31,1%). Leite de vaca foi o
alérgeno causador de 90% desses casos de alergia alimentar (COSTA et al., 2014).
Recente publicação de Aguiar et al descreveu características do Programa de
avaliação da indicação e uso de fórmulas infantis especiais para alergia a proteína do
leite de vaca - PAIUFA- da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Naquele
Estado, a dispensação de fórmulas especiais é de responsabilidade estadual e não
municipal, e está concentrada no referido centro universitário. O estudo analisou
amostra de 214 pacientes de até 3 anos de idade (média 9,0 meses) selecionados num
período de 2,5 anos e verificou predominância de sintomas digestórios em 81,8% (mais
comuns diarreia, sangue nas fezes e vômitos), seguidos de cutâneos em 36,9% (urticaria
e dermatite atópica nesta ordem). Não houve descrição de casos de anafilaxia (AGUIAR
et al., 2013).
O inquérito de Vieira et al entre gastropediatras de 20 diferentes cidades
brasileiras evidenciou predomínio absoluto de queixas gastrintestinais, perfazendo
96,2% de acometimento em lactentes menores de 6 meses de idade, 82,4% entre 6 e 12
meses e 79,3% entre 12 e 24 meses, com diferença estatisticamente significante entre as
faixas etárias. Apresentaram sintomas digestórios exclusivos 46,5% dos pacientes. Os
sintomas mais comuns foram vômitos e regurgitações (53,5%), cólicas (34,0%), diarreia
sem sangue (18,9%), constipação (15,7%), sangue nas fezes não-diarreicas (14,5%) e
diarreia sanguinolenta (6,3%). Sintomas sistêmicos também constaram como segunda
queixa mais frequente neste estudo, atingindo de 24,5% das crianças em média.
Sintomas respiratórios (19,5%) foram mais comuns que sintomas cutâneos (18,2%)
nesta amostra (VIEIRA et al., 2010).
Este estudo está, portanto, de acordo com as casuísticas nacionais no que
concerne a predominância de sintomas digestórios e sistêmicos, desencadeados por
mecanismos não mediados por IgE. Isto, entretanto, difere da literatura internacional,
que coloca os quadros mediados por IgE com prevalência estimada de 60%, sintomas
cutâneos como predominantes, e sintomas gastrintestinais afetando 25 a 50% dos
pacientes (KOLETZKO et al., 2012; SICHERER, 2003; VENTER et al., 2013).
45
A escassez de casos encaminhados por anafilaxia ao leite (apenas 3 casos)
também difere da literatura internacional, segundo a qual em algumas populações a
anafilaxia chega a ser manifestação em 10% dos casos de APLV, mas reflete dados
epidemiológicos nacionais, em que raramente são citados. Inquérito nacional entre
alergistas associados da Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia (Asbai)
registrou 16 casos de anafilaxia em menores de 5 anos, num período de 24 meses, sendo
4 casos devido a alimentos - ovo em três casos e leite de vaca em apenas 1 caso
(BERND et al., 2010). Na América Latina, alimentos foram desencadeantes da maior
parte das reações alérgicas graves em lactentes de até 4 anos (47,1%), sendo o leite de
vaca responsável por 27,5% dos casos, a causa mais comum (SOLE et al., 2011).
Pode-se especular algumas razões para as divergências encontradas entre a
literatura internacional e a brasileira. Os estudos nacionais são realizados em sua maior
parte por serviços de gastropediatria e não de alergia pediátrica. Poucos centros de
referência no país possuem as duas especialidades em conjunto. Há uma tendência
natural, neste caso, de os pacientes apresentarem sintomas predominantemente
gastrintestinais, e menos cutâneos e respiratórios; e de a alergia alimentar ser
classificada como não mediada por IgE. Além disso, os pacientes com quadros
mediados por IgE e que já completaram mais de 6 meses de idade beneficiam-se das
fórmulas de soja como terapia preferencial. Estas fórmulas (FPIS) são atualmente as de
mais fácil aceitação pelos pacientes, têm menor custo e são mais facilmente encontradas
no mercado. Como seu custo é o mais próximo das fórmulas regulares, é de se esperar
que menos pacientes necessitem de auxílio do poder público para consumi-las
regularmente. Em relação à anafilaxia, esta é uma doença grave, potencialmente fatal,
mas de notificação frequentemente negligenciada por socorristas e pelos próprios
pacientes. Muitas vezes os pacientes anafiláticos são tratados apenas em serviços de
emergência, não por especialistas em conjunto.
ANTROPOMETRIA
Em relação aos achados da análise de dados antropométricos, é notória a elevada
prevalência de déficit de peso para idade e IMC para idade quando comparada à curva
de normalidade da OMS (2006). Vieira et al encontraram déficit de peso para idade
variando de 9,8 a 20,7% conforme idade, mas consideraram como curva referência o
padrão americano NCHS 2000 de crianças não amamentadas (VIEIRA et al., 2010). Já
no estudo potiguar, que usou como referência as curvas OMS 2006, observou-se déficit
46
de IMC para idade em 8,7% das crianças admitidas já em uso de fórmula especial, e em
41,7% dos pacientes em uso de leite de vaca (AGUIAR et al., 2013). No estudo de
Costa et al, o déficit de peso para idade foi de 18.4%, de comprimento para idade de
15.9% e de IMC para idade de 15,4% (COSTA et al., 2014).
Em se tratando de alergia alimentar na infância precoce, alguns fatores
contribuem para a determinação de estados de sub- e desnutrição. A própria doença
pode determinar sintomas como vômitos, diarreia, inapetência e recusa alimentar, que
determinam menor ganho calórico, e também síndromes disabsortivas ou perdas
intestinais de nutrientes por aumento de permeabilidade mucosa. Além disso, tanto o
atraso no diagnóstico e instituição de tratamento dietético adequado quanto dieta de
restrição desbalanceada e desnecessária também estão associados a pior desempenho de
peso e estatura (MEHTA et al., 2013a; PEREIRA; PEREIRA, 2008).
Em ambulatório especializado de gastropediatria, crianças paulistas em dieta de
exclusão para leite de vaca apresentaram consumo calórico, proteico, lipídico e de
cálcio e fósforo significativamente inferiores que crianças sem restrição dietética, o que
se refletiu em avaliações antropométricas significativamente inferiores entre os restritos
(MEDEIROS et al., 2004). Em geral, é de se esperar que crianças com alergia alimentar
apresentem menor crescimento e deficiências nutricionais (MEHTA et al., 2013b;
ROBBINS et al., 2014). Um estudo, ao contrário, observou não haver diferença
antropométrica entre alérgicos a leite e controles, quando a dieta de exclusão foi
adequada (BERRY et al., 2015). Na presente amostra, nota-se especialmente o
comprometimento precoce, antes dos seis meses de vida, do estado nutricional dessas
crianças. Neste momento extremamente vulnerável da vida, a ausência de aleitamento
materno exclusivo, a presença de sintomas digestórios como vômitos e diarreia, e a
dificuldade em se instituir terapêutica adequada em curto tempo podem ser fatores
associados a alto índice de déficit nutricional (13,3% dos menores de 6 meses com peso
para idade z<-2). Ademais, o intervalo médio entre o início dos sintomas e o início do
consumo de FeH, a primeira escolha para a grande maioria dos casos de APLV, foi de
1,63 meses, tempo relativamente longo para bebês menores de 6 meses.
ALEITAMENTO MATERNO
O aleitamento materno exclusivo até pelo menos 4 meses de vida parece ser a
medida até o momento mais eficaz para prevenção de alergia alimentar, apesar de ainda
haver controvérsias (GREER et al., 2008; GRIMSHAW et al., 2013; KRAMER;
47
KAKUMA, 2012a; LONGO et al., 2013; MURARO; HALKEN; et al., 2014;
SNIJDERS et al., 2008). Apresenta inúmeras vantagens, tais como ser nutricionalmente
completo e adaptado ao organismo humano, ter composição variável no tempo
conforme necessidade do organismo, ter fatores imunológicos de proteção como IgA
secretora e fator bífido, promover maior vínculo do binômio mãe-filho, estar pronto
para consumo na temperatura ideal, não ter risco de contaminação, estar diretamente
relacionado à redução de morbidade e mortalidade infantil por pneumonia e diarreia,
prevenir a longo prazo doenças crônico-degenerativas como diabetes e obesidade (Horta
& Victora, 2013).
Dados da II Pesquisa Nacional sobre Aleitamento Materno demonstraram
prevalência de aleitamento materno exclusivo aos 6 meses de idade de 41,0% (IC 39,742,4) para o Brasil, e 32,7% (IC 29,5 - 36%) para Goiânia, sendo ambos interpretados
como indicadores ruins segundo classificação da OMS. Goiânia apresentou o segundo
pior índice entre todas as capitais brasileiras. A mediana de aleitamento materno em
menores de um ano foi de 341,59 dias (IC 331,79-352,43) no Brasil e de 310,95 dias
(IC 288,5-340,37) em Goiânia (MINISTÉRIO et al., 2009; VENANCIO et al., 2010).
Na amostra deste estudo, as médias e medianas de aleitamento materno exclusivo e total
foram significativamente inferiores aos dados da capital. A média de aleitamento total
foi de 5,7 meses (0-60,5 ±5,99). A estimativa média de duração do aleitamento materno
foi de 136,5 dias, inferior à da média da cidade de Goiânia (310,95 dias) e do Brasil
(341,59 dias). Tem-se neste caso também viés de seleção, pois se a admissão no
ambulatório parte de um pedido de fórmula especial, fica claro que a manutenção do
aleitamento exclusivo não foi possível, mesmo na vigência de dieta de exclusão
materna. Não explica porém a baixa proporção de aleitamento total, e tampouco a
escassez de pacientes que foram admitidos ainda em aleitamento (apenas 18%), já que a
idade mediana dos pacientes (9,0 meses) é inferior à estimativa de duração do
aleitamento total na cidade (~10,3 meses). Não foram encontrados outros dados
nacionais que relacionem aleitamento materno e alergia alimentar.
Ainda segundo a II Pesquisa Nacional sobre Aleitamento Materno, em Goiânia,
o consumo de outros leites que não leite materno apresentou proporção de 16,7% para
recém-nascidos, 21,8% para lactentes de 30-60 dias de vida, 33,3% entre 60-90 dias,
39,8% entre 90 e 120 dias, e 47,2% entre 4 e 6 meses de idade (BORTOLINI et al.,
2013; MINISTÉRIO et al., 2009). A média de introdução de fórmula infantil
complementar nesta amostra foi precoce, aos 2,7 meses (±3,24; mediana 1,5 meses).
48
Aos 4 meses de idade, 75,5% das crianças da amostra já estavam consumindo fórmulas
infantis. A idade média de introdução de leite de vaca total foi de 7,23 meses (0,3 - 21
meses), sendo atualmente recomendado somente a partir de 12 meses (SOCIEDADE
BRASILEIRA DE PEDIATRIA SBP, 2012).
Mais de 80% das crianças utilizaram leites com proteína intacta de leite de vaca
ao desmame, sendo a fórmula infantil de partida o tipo predominante. O leite de vaca
total foi o terceiro tipo mais comum de leite ao desmame, apesar de já não ser mais
recomendado nem pela Sociedade Brasileira de Pediatria nem pelo Ministério da Saúde
do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010; SOCIEDADE BRASILEIRA DE
PEDIATRIA SBP, 2012). Apesar da elevada proporção de pacientes relatar antecedente
de atopia familiar (76,58%), menos de 10% dos bebês foram desmamados com fórmulas
de alergenicidade reduzida, parcialmente hidrolisadas. Atualmente, o consumo de
fórmulas hidrolisadas (parcialmente ou extensamente) no momento do desmame e por
cerca de 4 meses é considerado medida de prevenção de doenças atópicas para crianças
com antecedente familiar de atopia (pai, mãe e/ou irmãos com antecedente de asma,
rinite alérgica, dermatite atópica e/ou alergia alimentar) (FIOCCHI et al., 2010;
FLEISCHER et al., 2013; MURARO; HALKEN; et al., 2014; OSBORN; SINN,
2006b).
Antes de completarem 6 meses de vida, 32,5% de todos os pacientes da amostra
já haviam consumido fórmula de soja. O consumo de fórmula de soja entre menores de
6 meses de idade foi de 44,8% (43/96) em estudo nordestino (AGUIAR et al., 2013).
Atualmente, as sociedades nacionais de pediatria e alergia não recomendam esta
conduta, seguindo as recomendações oficiais de órgãos internacionais (AMANCIO et
al., 2012; FIOCCHI et al., 2010; KOLETZKO et al., 2012; SILVA et al., 2008;
VENTER et al., 2013). Ademais, para quadros não mediados por IgE, que representam
a maioria dos pacientes desta amostra, a fórmula infantil de escolha para tratamento
inicial seria do tipo extensamente hidrolisado e não de proteína isolada de soja. O
elevado consumo de FPIS nesta amostra poderia estar relacionado à facilidade de
acesso, maior variedade de marcas no mercado e custo bem inferior ao de fórmulas
hidrolisadas.
Fórmulas extensamente hidrolisadas conceitualmente devem ser bem toleradas
por pelo menos 90% dos pacientes alérgicos a leite. O índice de insucesso de uso de
fórmula hidrolisada com necessidade de troca para fórmula de aminoácidos nesta
49
amostra foi de 17,65% e é superior ao habitualmente propagado pela indústria (até 10%)
(KOLETZKO et al., 2012).
A introdução de alimentação complementar em vigência de aleitamento materno
está relacionada a indução de maior estado de tolerância e menor risco de alergia. O
período entre 4 e 7 meses de vida parece ser o ideal para introdução de alimentos,
inclusive de maior potencial alergênico, e tem sido denominado janela de tolerância
(PRESCOTT et al., 2008). Para lactentes de risco para atopia, o uso de fórmulas
hidrolisadas ao desmame está associado e menor risco de doenças alérgicas que o uso de
fórmulas regulares (BADINA et al., 2012; GREER et al., 2008; GRIMSHAW et al.,
2013; SNIJDERS et al., 2008). Nesta amostra, observamos que a introdução de dieta
não láctea ocorreu dentro deste período "ideal", em média aos 5,4 meses, sendo que
apenas três pacientes relataram que este início se deu antes dos 4 meses de idade.
Publicação do Ministério da Saúde do Brasil descreveu que 21,9% das crianças
goianienses já recebiam sucos aos 120 dias de vida; entre 0-3 meses 1,3% consumiam
frutas e 0,6% dos lactentes consumiam comida salgada; e entre 3 e 6 meses de idade
21,4% consumiam frutas e 14,3% consumiam comida salgada. O consumo de bolachas
e salgadinhos foi observado entre 10,5% das crianças de 3-6 meses e entre alarmantes
54,5% dos lactentes de 6-9 meses (MINISTÉRIO et al., 2009), o que confirma a
dificuldade da população em seguir os Dez passos para alimentação saudável propostos
pelo Ministério da Saúde (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010).
Considerou-se que pouco mais da metade dos pacientes (55%) realizava dieta de
exclusão apropriada para alergia alimentar, e menos de metade das mães lactantes
(47%) cumpriam esta dieta adequadamente. Estes dados revelam a dificuldade das
famílias e também dos profissionais em lidar com restrições alimentares, especialmente
pelo fato de o leite de vaca e a soja serem alimentos base de boa parte das receitas
cotidianas. Sabe-se que a dieta de exclusão para qualquer alimento envolve não apenas a
retirada do alimento em si, mas de todos os seus derivados e possíveis contaminantes.
Isto
deve
incluir
a
leitura
de
rótulos
de
alimentos,
cosméticos
e
medicamentos4444444444 e noções de segurança alimentar (MURARO; WERFEL; et
al., 2014; SILVA et al., 2008). Estudo brasileiro sobre desempenho de pais de crianças
em dieta de exclusão na identificação de produtos industrializados contendo ou não leite
de vaca demonstrou que a minoria dos pais já orientados sobre leitura de rótulos soube
relacionar nomes técnicos como caseína e lactoalbumina a sinônimos de leite de vaca
(WEBER et al., 2007). Outro estudo brasileiro sobre rotulagem e alergia alimentar
50
revelou que menos de 60% das famílias tinham hábito de ler rótulos de alimentos, e que
48% tinham dúvidas nessas leituras. Somente um de 52 entrevistados foi capaz de
analisar corretamente todos os rótulos testados em um exercício prático (GUSHKEN et
al., 2009). Estudo sobre o conhecimento de pediatras e nutricionistas sobre tratamento
de APLV revelou erro conceitual no que se refere às principais recomendações
terapêuticas, inclusive em relação aos substitutos de leite de vaca, rotulagem e consumo
de cálcio (TOPOROVSKI et al., 2007).
ASSOCIAÇÃO COM DRGE
Sintomas de DRGE e APLV podem se sobrepor, o que dificulta o diagnóstico e
o manejo clínico. É preciso muito cuidado na avaliação destes pacientes, tanto para
diferenciar refluxo fisiológico de refluxo doença, quanto para atribuir o real valor do
leite na patogênese da DRGE individualmente (SICHERER, 2003). A confusão destas
condições e seus tratamentos simultâneos frequentemente provocam exageros tanto em
tratamento farmacológico quanto em dieta de exclusão desnecessários (FERREIRA et
al., 2014).
Nesta amostra, queixas de vômitos/náuseas e refluxo/regurgitação/soluços foram
as mais comuns entre os pacientes, referidas respectivamente por 51,45% e 47,66% das
crianças. Observou-se ainda elevada prevalência de diagnóstico prévio de DRGE
(67,9%), e ainda quase 90% destes pacientes estavam medicados com drogas antiácidas,
cujo início ocorreu em mediana muito precoce (3,0 meses de idade). As medicações
mais habitualmente prescritas foram: associação ranitidina e procinético (39%), IBP e
procinético (31,4%) e IBP isolado (15,2%).
Observou-se início precoce, já aos 3-4 meses de vida, dos sintomas que levaram
à suspeita de APLV. Há que se considerar, porém, que nestes primeiros meses de vida é
que se completa a maturação do trato digestório humano. Sintomas como cólicas, dor
abdominal, flatulência, soluços, regurgitações, alterações de sono e irritabilidade são
muito comuns e fazem parte deste processo fisiológico (LIGHTDALE; GREMSE,
2013; VANDENPLAS et al., 2009). A supervalorização destes
sintomas e a
interpretação equivocada deste fenômeno como patológico pode contribuir para o
incremento no diagnóstico de alergia alimentar e levar a intervenções precoces e
inapropriadas (FERREIRA et al., 2014). Há que se atentar, portanto, para as
possibilidades de superdiagnóstico de DRGE, superdiagnóstico de APLV associada a
DRGE e consequentes intervenções terapêuticas inadequadas - restrição dietética e
51
supermedicação. Mais estudos são necessários para caracterizar a real associação entre
DRGE e APLV nesta população. Não foi encontrada casuística nacional relacionando
APLV e DRGE.
LIMITAÇÕES
Este estudo apresenta algumas limitações que constituem vieses e interferem na
sua validação externa. Destaca-se que este é um estudo descritivo, baseado em dados
secundários coletados a partir de prontuário. O fato de o prontuário ser padronizado
minimiza a perda de informações relevantes.
Na seleção desta população de estudo pode-se deparar, entretanto, com alguns
tipos de viés. Como só são atendidos pacientes encaminhados, pode haver viés de
encaminhamento. São igualmente atendidos pacientes da rede pública e privada de
saúde, o programa é de amplo conhecimento por prescritores. Como mais de dois terços
das solicitações foram realizadas por especialistas, e no caso dos gastropediatras por
todos os especialistas atuantes na cidade, minimiza-se este viés.
Há que se ressaltar o viés de memória, especialmente em relação aos dados
coletados sobre uso de fórmula na maternidade, aleitamento materno e início de
sintomas e de uso de fórmulas infantis.
Alguns fatores de risco clássicos de alergia alimentar não puderam ser avaliados,
como o tipo de parto e uso abusivo de antibiótico no primeiro ano de vida.
Também não estavam disponíveis dados sobre distribuição geográfica da
amostra no município e nível socioeconômico das famílias. O nível socioeconômico
pode tornar esta amostra diferente do todo que utiliza fórmulas especiais. Famílias que
não necessitam de ajuda de custo para consumo destes insumos provavelmente se
inscrevem no programa menos frequentemente. Finalmente, o tipo de fórmula prescrita
também pode justificar a solicitação ou não do benefício. Atualmente, comparando com
o preço de mercado varejista de fórmulas infantis regulares, fórmulas de soja custam
cerca de 1,5 a 3 vezes mais, fórmulas extensamente hidrolisadas com lactose custam 2 a
3,5 vezes mais, fórmulas extensamente hidrolisadas sem lactose custam 4 a 5 vezes
mais, e fórmulas de aminoácidos custam 6 a 8 vezes mais. Portanto, o impacto no
orçamento doméstico do consumo de fórmulas especiais pode ser maior em 50% a
800%, e certamente isto é um determinante na solicitação de fórmula à rede pública.
52
As inferências aqui realizadas foram baseadas principalmente nas queixas
clínicas apresentadas pelas mães dos pacientes. Sabe-se que o diagnóstico clínico é um
processo subjetivo e suscetível a interpretações discordantes, tanto entre observadores
quanto entre momentos distintos por um mesmo observador. Apesar de a baixa
reprodutibilidade limitar a utilidade do diagnóstico clínico, no caso da APLV, este é a
principal ferramenta diagnóstica disponível. Dados sobre testes de provocação oral para
confirmação diagnóstica não puderam ser coletados.
53
7 CONCLUSÕES
Este estudo permitiu, de forma inédita, a caracterização clínica e epidemiológica
dos pacientes atendidos no ambulatório de alergia alimentar da SMS de Goiânia. O
reconhecimento de peculiaridades desse grupo de pacientes permitirá o delineamento de
ações de saúde pública que visem a melhor assistência médico-nutricional aliada ao uso
racional de recursos públicos. Destacam-se predominância absoluta de casos não
mediados por IgE, de apresentação tardia, com manifestações clínicas mais associadas a
sintomas digestórios e com comprometimento precoce do estado nutricional. O
reconhecimento precoce dos casos de APLV e instituição de terapia nutricional
adequada (fórmula infantil especial e dieta de exclusão balanceada) podem reduzir o
impacto negativo da doença sobre o crescimento das crianças.
A taxa de lactentes amamentados ao seio foi muito baixa, inferior às médias
local e nacional, e deve ser um alvo de ação para prevenção primária em saúde pública.
São necessários mais estudos que verifiquem a associação entre APLV e elevada
proporção de lactentes com diagnóstico de DRGE e em uso precoce de medicação para
inibição da acidez gástrica observados nessa amostra.
54
8 RECOMENDAÇÕES
A partir da interpretação dos dados obtidos neste estudo, são vislumbradas
sugestões para intervenção em saúde pública. Estas ações devem visar tanto a prevenção
primária de novos casos através da modulação de fatores de risco modificáveis quanto o
adequado manejo de casos já estabelecidos. Sugere-se:

Incentivo ao aleitamento materno exclusivo até pelo menos 4 meses de vida, com
fortalecimento das estratégias de rede básica, tanto pública quanto privada, com
abordagem desde a gestação e intensificação de ações de promoção de aleitamento
como os Hospitais Amigo da Criança;

Capacitação de especialistas, pediatras, médicos da atenção básica visando:
- prescrição adequada de fórmulas infantis ao desmame, quando o aleitamento
não for possível, especialmente atentando-se ao antecedente familiar de atopia,
- reconhecimento precoce de sinais de APLV e introdução de tratamento efetivo
(fórmula substituta e dieta de exclusão), atentando-se a avaliação nutricional e ponderoestatural,
- confirmação do diagnóstico através de testes de provocação dentro de curto
espaço de tempo (2 a 4 semanas), e no caso de provocação positiva, manutenção do
tratamento por tempo determinado (4 a no máximo 12 meses)
- diferenciação com maior precisão entre DRGE e APLV, evitando diagnósticos
conjuntos precoces, condutas precipitadas e uso abusivo de medicações,
- desestímulo ao consumo de fórmulas de soja antes de 6 meses de idade,
- desestímulo o consumo de leite de vaca total e seus derivados no primeiro ano
de vida,
- orientação para alimentação saudável, seguindo os Dez passos propostos pelo
Ministério da Saúde,
- orientação adequada para introdução de dieta complementar somente a partir
de 17 semanas de vida (idealmente a partir de 6 meses), sem restrições outras além do
alérgeno já conhecido,

Integração de outros profissionais de saúde, como enfermeiros e nutricionistas, nas
ações acima descritas, quando lhes for tecnicamente possível,
55

Reforço na divulgação e otimização do acesso ao ambulatório de alergia alimentar
da SMS, que realiza testes de provocação de forma segura, protocolada e adequada,
por equipe especializada e treinada.

Ampliação do estudo atual com recrutamento de novos pacientes, inclusão de dados
socioeconômicos e de informações sobre os testes de provocação oral e evolução
natural (desenvolvimento de tolerância oral)
56
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Using Mathematical Model. Applied Mathematics, v. 03, n. 03, p. 293–307, 2012.
69
ANEXOS
Anexo 1 – Parecer do Comitê de Ética
70
71
72
Anexo 2 – Formulário padronizado de primeira consulta
73
74
Anexo 3 - Formulário de encaminhamento e solicitação de fórmula infantil especial
75
76
Anexo 4 - Portaria nº 271 de 29 de dezembro de 2011
77
78
79
80
81
Anexo 5 - Artigo completo submetido a publicação
Revista: Pediatric Allergy, Immunology and Pulmonology
TITLE PAGE

FULL ARTICLE TITLE
Early impairment of nutritional status in cow's milk allergic infants in Central
Brazil

FULL FIRST AND LAST NAMES, highest academic degrees, e-mail addresses,
and institutional affiliations for all authors; designated corresponding author email address
Germana Pimentel Stefani, Pediatric Allergist and Immunologist,
[email protected] , Municipal Health Secretariat - Goiânia-GO
João Bosco Siqueira Junior, Associate professor, Department of Public Health,
Institute of Tropical Pthology annd Public Health, Federal University of Goias
Corresponding author: Germana Stefani - [email protected]

WORD COUNTS FOR THE ABSTRACT : 231

WORD COUNTS FOR THE TEXT: 1997

THE INSTITUTION AT WHICH THE WORK WAS PERFORMED
Federal University of Goias and Municipal Health Secretariat of Goiania, Goias,
Brazil

THE SOURCE OF FINANCIAL SUPPORT:
No financial support.
82
Early impairment of nutritional status in cow's milk allergic infants in Central
Brazil
ABSTRACT
BACKGROUND: In recent decades, the prevalence of cow's milk allergy (CMA) has
increased. The disease affects especially young infants, and treatment demands strict
adherence to elimination diet and may cause negative impact in children's growth.
OBJECTIVE: To characterize clinical aspects and nutritional status of patients who
requested special formulas due to previous diagnosis of cow 's milk allergy and who
were referred to a tertiary centre in Central Brazil. METHODS: This was a descriptive,
observational, cross-sectional study based on secondary data collected from a
standardized first consultation's form. RESULTS: Between January 2011 and May
2012, 449 patients (55% male) were admitted. The mean age at admission was 11.34
months (± 8.03), while the average age of onset of symptoms suggestive of food allergy
was 3.87 months (± 4.19). Predominance of not-IgE-mediated cases was noted (88,4%),
typically with late presentation and preponderance of digestive (91.3%) and systemic
(33.4%) symptoms. At admission time, 13,3% infants younger than 6 months were
underweight (z<-2 weight-for-age score). The proportion of infants with the diagnosis
of Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) was 68%, and 90% of them were taking
acid suppressors drugs. CONCLUSION: Early recognition of cases of CMA and proper
nutritional care institution (special formula and balanced elimination diet) can reduce
the negative impact of the disease on the growth of children. Further studies are needed
to verify the association between CMA and GERD in this sample.
83
ABREVIATION LIST
CMA Cow's Milk Allergy
GERD Gastroesophageal Reflux Disease
BMI
Body Mass Index
WHO World Health Organization
84
Early impairment of nutritional status in cow's milk allergic infants in Central
Brazil
BODY OF PAPER
INTRODUCTION
In recent decades, the prevalence of cow's milk allergy (CMA) has increased
worldwide. The estimated prevalence of food allergy is 6% between children1,2. A
recent national survey of allergies in the United States showed an increase in the
prevalence of food allergies from 3.4% in 1997–1999 to 5.1% in 2009–2011. Cow’s
milk is the food most frequently implicated in the cause of food allergy between
infants2.
Clinical manifestations of CMA may be diverse, and can range from localized,
mild symptoms to systemic, potentially fatal ones. The immunological mechanisms
involved in food allergy can be mediated by IgE antibodies, cells and both. The
diagnosis is essentially based on clinical aspects and challenge tests, sometimes with no
need of laboratorial tests. The treatment of CMA demands strict adherence to
elimination diet, with avoidance of milk protein, and includes the use of special
hypoallergenic formulas for infants1,3. Extensively hydrolyzed whey formulas (with or
without lactose), aminoacid formulas and soy formulas are the alternative infant
especial formulas commercially available in Brazil.
Milk is an essential element in non-breastfed children’s diet, and is frequently
the first food introduced after weaning. The first two years of life are critical to growth
and development of children. Inadequate dietary restrictions at this stage can lead to
important nutritional risk, with impact on the overall child’s health4. For infants with
CMA, two threats are imminent: incomplete and inefficient elimination diet, with
persistence of the disease due to continuous contact to the allergen; and elimination diet
without proper nutrition replacement, which results in macro and/or micronutrients
deficiencies5. A Brazilian multicenter study showed nutritional deficit (z score <-2 for
weight-for-age and height-for-age) higher than expected for infants with suspected
CMA6.
Substitutive hypoallergenic formulas may be costly to patients themselves and to
public health system which provides these formulas. The aim of the present study is to
characterize clinical aspects and nutritional status of patients who requested special
85
formulas due to previous diagnosis of cow 's milk allergy and who were referred to a
tertiary centre of allergy and immunology in Central Brazil.
METHODS AND MATERIALS
This was a descriptive, observational, cross-sectional study based on secondary
data collected from a standardized first consultation's form. There were included
patients with previous diagnosis of CMA whose admission in the tertiary centre of food
allergy care occurred between January 2011 and May 2012. These patients were
referred for free provision of special infant formula by the Municipal Health Centre of
Goiânia, in Central Brazil.
Data from age, sex, breastfeeding period, weaning, introduction of
complementary formulas, clinical history associated to food allergy and anthropometric
parameters were obtained from the patient first consultation's records.
Anthropometric data (weight-for-age, height-for-age, weight-for-length and
body mass index-for-age) were classified by World Health Organization (WHO) Anthro
software program 2011 and compared to the standard curve7.
It was performed a descriptive analysis of the variables. The chi-square test for
linear trend was applied in cases of sample stratification by age. It was considered a
significance level of 5% and 95% confidence interval of the statistical tests.
The study was approved by the Human Research Ethics Committee of Federal
University of Goiás.
RESULTS
Between January 2011 and May 2012, 449 patients (55% male) were admitted
and included in the study. The mean age at admission was 11.34 months (±8.03
months). The onset of symptoms suggestive of food allergy occurred on average at 3.87
months (sd ±4.19; 0-36 months). In the first month of life, 141 patients (31.5%) had
already shown symptoms and 337 (75%) patients did it before six months of age. At
twelve months, 89% of patients already had a diagnosis of CMA.
Referrals were mostly made by pediatric gastroenterologists (280; 62,4%), and
the majority of requested formulas were extensively hydrolysed type (287; 63,9%),
followed by soy formulas (85; 18,9%) and aminoacid formulas (69; 15,4%).
Absolute predominance of not-IgE-mediated cases was noted (397 cases;
88,4%), typically with late presentation and preponderance of digestive (91,3%) and
86
systemic (33,4%) symptoms. With increasing age, a statistically significant trend of
reduced frequency of digestive symptoms was observed (0 to 5 months: 93,8%, >24
months: 80,6%; X² for linear trend =7,60, p<0,01). There was also a trend of increasing
frequency of respiratory symptoms (0-5 months: 8,8%;> 24% months = 9,4; X² for
linear trend = 6,09, p <0,05) as well as cutaneous symptoms (X² for linear trend =
10,12; p <0,01).
The digestive tract was the body system most often affected by symptoms. Of
the 449 patients, 410 (91,31%) reported some gastrointestinal symptoms: 231 (51,4%)
had vomiting or nausea, 215 (47,9%) had diarrhea, 214 (47,7%) had reflux,
regurgitation or hiccups, and 123 (27,4%) had bloody stools. Then, the main complaints
focused on systemic or nonspecific symptoms, reported by 164 patients (36,50%). Low
weight gain (91; 20,3%), lack of appetite (58; 12,9%), irritability (50; 11,1%) and sleep
disorders (11; 2,5%) were the most common systemic symptoms. Only three patients
had a history of suggestive of anaphylaxis. Respiratory symptoms were reported by 70
patients (15,6%), especially bronchospasm (44; 9,8%), cough (27; 6,0%), runny nose /
rhinitis (18; 4,0%) and otitis media (13; 2,9%). Dermatitis and urticaria were the
cutaneous symptoms reported by 56 patients (12,47%).
Symptoms of the digestive tract appeared as unique symptoms for 209 patients
(46.5%), followed by isolated systemic symptoms in ten cases (2.22%). Only 39
patients did not complain of gastrointestinal symptoms (8.68%).
Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) was previously diagnosed in 305
(67.9%) patients, and 274 of these children (89.83%) were in current use of acid
secretion inhibitors (ranitidine and/or proton pump inhibitors). The median age of onset
of antireflux medication was at 3.0 months of age (0.2-29 months).
In general, there is an universal deficit of growth indicators (weight-for-age,
length-for-age and body mass index (BMI)-for-age) compared to reference population.
At admission time, 16 (13.3%) infants younger than 6 months were underweight (z<-2
weight-for-age score) (table 1). There was no statistically significant trend difference
between age groups, though. BMI deficit, in turn, tends to significantly decrease with
age advance from young infants up to 24 months (0-5 months: 15.4%; >24 months:
9.7%; X² linear trend = 5,26; p= 0.022). On average, 12.1% (± 1.33) of the sample is
considered underweight and 10,5% (± 1.42) is stunted. Due to the amount of preterm
infants (n=78, 17,4%), all anthropometric data of these patients were analyzed
considering the adjustment for 40 weeks of gestational age.
87
Figure 1 shows the curves of weight-for-length, height-for-age, weight-for-age
and BMI-for-age, compared to WHO reference curves. The curves of this sample
presents deviation down and to the left when compared to the standard curve,
demonstrating the impairment in all the growth parameters.
DISCUSSION
The recent increase of cases of food allergy, including CMA, has triggered great
interest in the scientific community to better recognize the disease and to improve
enhanced diagnostic and therapeutic strategies8. In the present study, the recognition of
peculiarities from a specific sample, such as the predominance of non-IgE mediated
cases, the early impairment of the nutritional status of the allergic infants and the high
association with prior diagnosis of GERD, can contribute to better targeting public
health actions.
In a Brazilian retrospective study, of 228 patients with confirmed food allergy,
73.68% had manifestations of non-IgE mediated disease. The most common symptoms
were nausea and vomiting (51.7%), abdominal pain (45.6%), diarrhea (32.0%) and
bloody stools (31.1%). Cow's milk was the causative allergen for 90% of cases of food
allergy9. Recent publication of Aguiar et al described a sample of 214 patients up to 3
years of age (mean 9.0 months) selected over a period of 2.5 years and found out a
prevalence of digestive symptoms in 81.8% (most common diarrhea, bloody stools and
vomiting) followed by 36.9% patients with cutaneous involvement (urticaria and atopic
dermatitis)10.
Vieira et al conducted a multicenter study with pediatric gastroenterologists
from 20 different Brazilian cities and 9478 patients6. This study revealed an absolute
predominance of gastrointestinal complaints, totaling 96.2% of impairment in children
aged under 6 months, 82.4% between 6 and 12 months and 79.3% between 12 and 24
months, with a statistically significant difference between age groups. Digestive
symptoms were present as unique complaints for 46.5% of patients. The most common
symptoms were vomiting and regurgitation (53.5%), cramps (34.0%), diarrhea without
blood (18.9%), constipation (15.7%), blood in non-diarrheal stool (14, 5%) and bloody
diarrhea (6.3%). Systemic symptoms were also the second most frequent complaints in
this study, reaching 24.5% of children on average. Respiratory symptoms (19.5%) were
more common than skin symptoms (18.2%) in this sample6.
The present study is, therefore, according to the national studies in terms of the
predominance of digestive and systemic symptoms triggered by non-IgE-mediated
88
mechanisms. This, however, differs from the international literature, which estimates
the prevalence of IgE-mediated cases in 60%, with predominance of skin symptoms,
and gastrointestinal symptoms affecting only 25-50% of patients11–13. Regarding the
analysis of anthropometric data, we observed a high prevalence of children diagnosed as
wasted and/or underweight. Vieira et al found weight-to-age deficit ranging from 9.8 to
20.7% according to age6. In a Brazilian northeast city study, there was a deficit of BMIfor-age in 8.7% of children admitted already in use of special formula, and in 41.7% of
patients using cow's milk protein10. In the study by Costa et al, they found deficits of
weight-for-age for 18.4% of patients, length-for-age for 15.9% patients and BMI-forage for 15.4% of patients9.
Many issues may contribute to the determination of malnutrition involving food
allergy in early childhood. The disease itself can cause symptoms such as vomiting,
diarrhea, loss of appetite and food refusal, which determine lower calorie intake. Also,
disabsorptive syndromes or intestinal nutrient losses by increased mucosal permeability
and inflammation may play a role. In addition, both the delay in diagnosis and dietary
treatment institution suitable as unbalanced and unnecessary restriction diet are also
associated with poorer performance on weight and height gain4,14. According to a
Brazilian study in São Paulo, children submitted to cows' milk protein exclusion diet
have had diminished intake of calories, protein, lipid and calcium and phosphorus;
significantly lower than children without dietary restriction. It significantly reflected as
lower anthropometric measurements when compared to normal referrals5. In general, it
is expected that children with food allergies have a lower growth and nutritional
deficiencies15,16. One study, by contrast, noted no difference in anthropometric data
between allergic to milk and controls when the elimination diet was adequate17. In this
sample, it is noted early impairment of the nutritional status of the infants, especially
before six months of life. In this extremely vulnerable time of life, the absence of
exclusive breastfeeding, the presence of digestive symptoms such as vomiting and
diarrhea, and the difficulty in instituting appropriate therapy in a short time may be
factors associated with high malnutrition rate (13,3% of children under 6 months with
weight-for-age z score <-2).
In this study, we observed strong association between CMA and GERD. When
not properly controlled, GERD alone causes low weight and height gain. It was
observed early onset of the symptoms that led to the suspicion of CMA, since the 3-4
months-old. One must consider, however, that the first months of life are the period
89
when the full maturation of the human digestive tract occurs. Symptoms such as
cramping, abdominal pain, flatulence, hiccups, regurgitation, sleep disturbances and
irritability are common and are part of this physiological process18,19. The overvaluation
of these symptoms and the misinterpretation of this phenomenon as pathological may
contribute to the increase in the diagnosis of food allergy, and also lead to early
inappropriate interventions 20. Therefore, it is necessary to attempt to the possibilities of
overdiagnosis of GERD alone, CMA alone and CMA associated with GERD and its
consequent inadequate therapeutic interventions - dietary restriction and excessive
pharmacological treatment.
Early recognition of cases of CMA and proper nutritional care institution
(special formula and balanced elimination diet) can reduce the negative impact of the
disease on the growth of children. Further studies are needed to verify the association
between CMA and GERD in this sample.
AUTHOR DISCLOSURE STATEMENT
The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication
of this paper.
90
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93
FIGURE LEGENDS
Figure 1: Growth parameters curves from patients with cow's milk allergy from
Goiânia, Brazil, compared to World Health Organization standards
94
Table 1 - Anthropometric data classification according to Z scores, WHO 2006 standard, stratified by age in months
<0-5m
6-11m
12-23m
≥24m
(n=112)
(n=156)
(n=140)
(n=34)
General
P*
Weight-for-
%Z<-3dp Severely wasted
2,5
2,6
0,7
6,5
2,3
0,81
length/height
%Z<-2dp Wasted
10,2
11,9
5,8
16,1
9,8
0,38
Mean
-0,6
-0,54
-0,58
-0,55
-0,57
±1,22
±1,32
±1,08
±1,33
±1,22
%Z<-3dp Severe Stunted
6,8
2
4,4
3,2
4,1
0,16
%Z<-2dp Stunted
12
4,7
15,3
12,9
10,5
0,44
sd
±1,6
±1,36
±1,31
±1,29
±1,42
%Z<-3dp Severe underweight
6,7
3,3
4,3
6,5
4,7
0,29
%Z<-2dp Underweight
13,3
11,1
11,5
16,1
12,1
0,86
sd
±1,39
±1,29
±1,28
±1,47
±1,33
Body Mass Index-for- %Z<-3dp Severely wasted
2,6
3,3
0
0
1,8
<0,05
age
%Z<-2dp Wasted
15,4
13,3
5,8
9,7
11,2
<0,01
%+1<z<+2dp Possible risk of
5,1
12
9,4
9,7
9,1
0,70
0
1,3
0,7
6,5
1.1
0,90
Mean
-0,81
-0,59
-0,49
-0,49
-0,61
sd
±1,16
±1,31
±1,06
±1,24
±1,19
sd
Length/height-for-age
Weight-for-age
overweight
%z>+2dp Overweight
*X2 for linear trend test
95