JEAN - FCFAR
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JEAN LEANDRO DOS SANTOS TÍTULO PLANEJAMENTO, SÍNTESE E AVALIAÇÃO FARMACOLÓGICA DE COMPOSTOS HÍBRIDOS POTENCIALMENTE ATIVOS PARA O TRATAMENTO DA ANEMIA FALCIFORME DATA DA DEFESA: 07/02/2007 RESUMO A anemia falciforme é uma anemia hemolítica hereditária crônica devida à herança de um gene para a hemoglobina S, de cada um dos progenitores, e caracteriza-se pela presença de glóbulos vermelhos que, quando privados de oxigênio, tomam a forma de foice. Tem sido relatado que pacientes com anemia falciforme apresentam aumento dos níveis circulantes de citocinas, incluindo fator de necrose tumoral- (TNF-). A hidroxiuréia (HU), fármaco citotóxico, é a estratégia terapêutica disponível para o tratamento, e atua como fonte de óxido nítrico beneficiando pacientes por aumentar os níveis de hemoglobina fetal (Hb F), uma hemoglobina geneticamente distinta que evita a polimerização de hemoglobina falciforme desoxigenada. Nesse contexto, dentro de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos candidatos à protótipos de fármacos foram sintetizados uma série de compostos híbridos com propriedades inibidoras de TNF- e doadoras de óxido nítrico, a fim de explorar eventual sinergismo de ação benéfico ao tratamento da anemia falaciforme. Foram sintetizados seis compostos, dos quais cinco, são derivados nitratos e um sulfonamídico. Os compostos: (1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil nitrato (composto I); (1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil nitrato (composto II);3-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)benzil nitrato (composto III);4-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-N-hidroxibenzenosulfonamida (composto IV); 4-(1,3-dioxo-1,3diidro-2H-isoindol-2-il)benzil nitrato (composto V); 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)fenil]etil nitrato (composto VI), foram obtidos utilizando metodologia sintética linear, e obtidos com ótimos rendimentos globais. Todos os compostos apresentam atividade antinflamatória em edema de orelha de camundongo, e propriedades de inibição da infiltração leucocitária. Os compostos arílicos III, IV e V apresentam menor mutagenicidade quando comparado aos compostos I, II e VI. Os compostos IV e VI apresentam atividade no ensaio com cultura de células K562, aumentando a expressão gênica de gama globina, sugerindo uma atividade potencial no aumento da hemoglobina fetal.
