JEAN - FCFAR

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JEAN LEANDRO DOS SANTOS
TÍTULO
PLANEJAMENTO,
SÍNTESE
E
AVALIAÇÃO
FARMACOLÓGICA
DE
COMPOSTOS HÍBRIDOS POTENCIALMENTE ATIVOS PARA O TRATAMENTO
DA ANEMIA FALCIFORME
DATA DA DEFESA: 07/02/2007
RESUMO
A anemia falciforme é uma anemia hemolítica hereditária crônica devida à herança
de um gene para a hemoglobina S, de cada um dos progenitores, e caracteriza-se
pela presença de glóbulos vermelhos que, quando privados de oxigênio, tomam a
forma de foice. Tem sido relatado que pacientes com anemia falciforme
apresentam aumento dos níveis circulantes de citocinas, incluindo fator de
necrose tumoral- (TNF-). A hidroxiuréia (HU), fármaco citotóxico, é a estratégia
terapêutica disponível para o tratamento, e atua como fonte de óxido nítrico
beneficiando pacientes por aumentar os níveis de hemoglobina fetal (Hb F), uma
hemoglobina geneticamente distinta que evita a polimerização de hemoglobina
falciforme desoxigenada.
Nesse contexto, dentro de uma linha de pesquisa que visa o planejamento,
síntese e avaliação farmacológica de novos candidatos à protótipos de fármacos
foram sintetizados uma série de compostos híbridos com propriedades inibidoras
de TNF- e doadoras de óxido nítrico, a fim de explorar eventual sinergismo de
ação benéfico ao tratamento da anemia falaciforme.
Foram sintetizados seis compostos, dos quais cinco, são derivados nitratos e um
sulfonamídico. Os compostos: (1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil nitrato
(composto I); (1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil nitrato (composto II);3-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)benzil nitrato (composto III);4-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-N-hidroxibenzenosulfonamida (composto IV); 4-(1,3-dioxo-1,3diidro-2H-isoindol-2-il)benzil nitrato (composto V); 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)fenil]etil nitrato (composto VI), foram obtidos utilizando metodologia
sintética linear, e obtidos com ótimos rendimentos globais. Todos os compostos
apresentam atividade antinflamatória em edema de orelha de camundongo, e
propriedades de inibição da infiltração leucocitária. Os compostos arílicos III, IV e
V apresentam menor mutagenicidade quando comparado aos compostos I, II e VI.
Os compostos IV e VI apresentam atividade no ensaio com cultura de células
K562, aumentando a expressão gênica de gama globina, sugerindo uma atividade
potencial no aumento da hemoglobina fetal.
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