Clinical Case Study Estudo do Caso

Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
A Healthy Young Man Presenting with Multiple Rib Fractures
Lindsey Harle1, Clayton Chan2, Nadhipuram V. Bhagavan3, Carlos N. Rios1,4, Cheryl E. Sugiyama4,
Miki Loscalzo4, Jane Uyehara-Lock1,4 and Stacey A.A. Honda1,4,*
Um Homem Jovem Saudável que Apresentava Múltiplas Fraturas na Costela
Lindsey Harle1, Clayton Chan2, Nadhipuram V. Bhagavan3, Carlos N. Rios1,4, Cheryl E. Sugiyama4,
Miki Loscalzo4, Jane Uyehara-Lock1,4 and Stacey A.A. Honda1,4,*
1 Department of Pathology and
3 Department of Anatomy, Biochemistry and Physiology, John A. Burns School of Medicine, University of
Hawaii, Honolulu, HI;
2 Department of Oncology and
4 Department of Pathology, Kaiser Foundation Hospital, Honolulu, HI.
*
Envie correspondência para esse autor para: Pathology/Regional Laboratory, Kaiser Foundation Hospital,
3288 Moanalua Road, Honolulu, HI 96819. E-mail [email protected].
CASO
Um homem saudável de 32 anos se apresen-
referência, 0.69–2.09 g/L), e
tou inicialmente com dor no esterno e na cos-
(intervalo de referência, 0.48–2.74 g/L). Nós
tela direita após levantar um objeto pesado. O
realizamos eletroforese de proteína sérica
paciente também relatou várias fraturas na
costela 1 ano antes associadas com tosse. No
(SPEP)5 e
imunofixação usando o
Sebia
Hydrasys®. SPEP não mostrou banda mono-
exame, o paciente tinha flacidez nas costelas
clonal na região
bilaterais. Raio X do tórax revelou múltiplas
banda na região β com uma reduzida concen-
fraturas curadas da sexta, sétima e oitava
tração de
costelas. Exame ósseo demonstrou elevada
referência, 6–14 g/L). Eletroforese e imunofi-
captação no esterno e bilateralmente nas costelas.
xação sérica mostrou uma proeminente banda
monoclonal na região β e hipogamaglobuli-
Hemograma completo estava normal com exceção de uma contagem de plaquetas de 61
000/uL (intervalo de referência, 130 000–440
000/uL). Fosfatase alcalina, creatinina, e cálcio estavam dentro dos intervalos de referência. Proteína total e albumina estavam 67 g/L
(intervalo de referência, 61–79 g/L) e 44 g/L
(intervalo de referência, 35–48 g/L), respectivamente. Concentrações de Ig estavam reduzidas: IgG 6.07 g/L (intervalo de referência,
7.51–15.60 g/L), IgA 0.31 g/L (intervalo de
IgM 0.10 g/L
mas sim uma inexplicada
-globulina de 3.9 g/L (intervalo de
nemia. Estudos de imunofixação para
IgG,
IgA, e IgM foram negativos para a presença
de bandas monoclonais.
β2-Microglobulina
estava elevada em 3.51 mg/L (intervalo de
referência, <1.85 mg/L). Coleta de urina de
24 horas foi significativa para a proteína total
de 0.54 g/24 h (intervalo de referência ,
<0.15 g/24 h);
urina
eletroforese em proteína da
(UPEP) e imunofixação revelaram
bandas monoclonais de cadeia leve .
2
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QUESTÕES A SEREM CONSIDERADAS
1. Listar os achados significativos e atípicos nesse caso.
2. Devido aos resultados da SPEP e imunofixação do paciente, que testes adicionais
deveriam ser realizados pelo laboratório?
3. Qual é o diagnóstico diferencial de uma banda monoclonal que mostra tingimento
para cadeias leves, mas não para IgG, IgA ou IgM?
ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE
Uma biópsia da medula óssea revelou medula
após o tratamento com melfalan de alta dose.
hipercelular com número elevado de células
Após o ASCT, IgD sérica era 0.007 g/L (<0.18
atípicas plasmócitos abrangendo 85% da po-
g/L) e biópsia da medula óssea mostrou 3%–
pulação das células. Análise cromossômica
5% de células plasmáticas
demonstrou um cariótipo anormal com trans-
siduais. O paciente foi subsequentemente tra-
locação entre os braços longos dos cromos-
tado com talidomida com boa resposta. Bióp-
somas 11 e 14, sugestivo de risco prognósti-
sia de repetição da medula óssea realizada 5
co padrão
meses após ASCT não mostrou evidência de
(1). Citometria de fluxo mostrou
monoclonais re-
uma população monoclonal de linfócitos B
população de células plasmáticas
com expressão de IgD de superfície, cadeia
nais residuais, e concentrações de IgD no
leve
plasma permaneceram perto de 0.03 g/L.
, antígeno 1 associado às células do
plasma (PCA-1), e CD38. IgD sérica foi descoberta ser 3.1 g/L (intervalo de referência
<0.18 g/L), e concentração de
IgE
estava
dentro dos intervalos de referência. O soro do
paciente foi enviado para um laboratório de
referência para investigação adicional para
estudos de imunofixação da IgD e IgE, que
demonstraram uma gamopatia
monoclonal
da IgD migrando na região β. Baseados nos
achados clínicos e laboratoriais, nós demos o
diagnóstico de mieloma múltiplo IgD.
O paciente foi inicialmente tratado com lenalidomida e dexametasona. Um transplante au-
monoclo-
Aproximadamente 8 meses após ASCT, o paciente desenvolveu dor óssea multifocal e
descobriu-se ter uma elevada concentração
de IgD sérica de
0.54 g/L. Avaliação radio-
gráfica não revelou a presença de lesões ósseas líticas. Ele foi tratado com bortezomiba
por 2 meses, mas continuou a mostrar crescentes concentrações de IgD até
0.96 g/L.
Quimioterapia foi então mudada para terapia
de combinação de doxorubicina, vincristina, e
dexametasona. Nesse regime, IgD sérica declinou durante vários meses para 0.14 g/L
com gradual resolução da dor óssea.
tólogo de células tronco (ASCT) foi realizado
DISCUSSÃO
DIFICULDADES NO DIAGNÓSTICO DO MIELOMA IgD
Mieloma múltiplo IgD representa aproxima-
6) e são mais prováveis de apresentar sinto-
damente 2% dos casos de mielomas múltiplos
mas sistêmicos não específicos
(2, 3). Pacientes são geralmente mais jovens
febre, e fraqueza. No atual caso, apresentação
do que aqueles com mieloma IgG ou IgA (4–
clínica era atípica devido jovem idade (32
de fadiga,
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anos) e falta de achados sistêmicos. Um coefi-
nas séricas normais. Em nosso paciente, uma
ciente homem/mulher entre 2:1 e 3:1 para
leve banda monoclonal estava presente na
mieloma IgD
(4, 5, 7),
região β, e apenas cadeias leves monoclonais
comparado com um coeficiente de 1:1 visto
estavam presentes na imunofixação sérica.
no mieloma IgG ou doença da cadeia leve.
UPEP frequentemente revela apenas
Além de um pequeno ou ausente incremento
sença de cadeias leves monoclonais. Esses
de proteína M na eletroforese de proteína sé-
achados laboratoriais — pequeno ou ausente
rica, achados laboratoriais que diferenciam o
incremento de proteína M na SPEP
mieloma IgD dos mielomas IgG e IgA mais
leve monoclonal apenas na UPEP e imunofi-
comuns incluem a presença de uma predomi-
xação — também são consistentes com doen-
nância da cadeia leve , como visto em nosso
ça da cadeia leve. Testes séricos da cadeia
caso, e taxas mais altas da proteinúria de
leve podem detectar elevadas concentrações
Bence Jones (5, 7).
de cadeias leves no soro mas não estabelecem
tem sido relatado
A investigação inicial de uma gamopatia monoclonal suspeita inclui eletroforese de proteína da urina e soro. A vasta maioria dos pacientes com mieloma IgG, IgA, ou IgM mostra
uma banda monoclonal na SPEP. Entre 12% e
60%
dos pacientes com mieloma
IgD não
mostram proteína monoclonal na SPEP ou
imunofixação de rotina da IgG, IgA, e IgM (4,
5). Quando uma banda monoclonal está presente, entretanto, ela é geralmente de pequena magnitude e pode migrar na região
ou
β, onde ela pode ser "escondida" por proteí-
a pre-
e cadeia
sua monoclonalidade e não podem diferenciar
entre doença da cadeia leve e mieloma IgD ou
IgE. Em pacientes com cadeias leves monoclonais no soro e/ou urina, imunofixação é necessária para excluir mieloma IgD ou IgE. Alternativamente, como feito nesse caso, determinação das concentrações de IgD e IgE
podem ser usadas em combinação com os
achados de uma cadeia leve monoclonal com
nenhuma banda IgG, IgA, ou IgM correspondente para ajudar no diagnóstico de uma IgE
ou IgD monoclonal.
PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS

Características clínicas associadas com mieloma IgD, ao contrário do mieloma IgG
ou IgA, incluem começo em idade jovem, rápida progressão da doença, e elevada
taxa de amiloidose e envolvimento ósseo.

SPEP pode revelar um pequeno ou ausente incremento de proteína M monoclonal
no mieloma IgD.

A maioria dos laboratórios rotineiramente não realizam imunofixação para IgD ou
IgE. Teste de reflexo para IgD e IgE deve ser realizado quando imunofixação sérica demonstrar uma cadeia leve monoclonal sem uma banda monoclonal IgG, IgA,
e IgM correspondente.

SPEP sem uma banda monoclonal distinta na região
β ou
e cadeias leves
monoclonais no soro ou imunofixação da urina sem um componente IgA, IgG, ou
IgM correspondente são consistentes tanto com a doença da cadeia leve quanto
mieloma IgD, e devem levar à imunofixação para IgD.
Clinical Case Study

Estudo do Caso Clínico
Hipogamaglobulinemia é um achado comum em pacientes com mieloma múltiplo,
e desse modo deve levantar a consideração para estudos de imunofixação. Além
do mais, reduzidas concentrações de imunoglobulina não monoclonais estão associadas com prognóstico adverso.
A maioria dos laboratórios clínicos não inclui IgD na investigação inicial das gamopatias monoclonais (6). Teste para gamopatia monoclonal da IgD e IgE
deve ser realizado quando um paciente
apresentar um pequeno ou ausente incremento M monoclonal na SPEP e uma cadeia leve monoclonal sem uma banda IgG, IgA, e IgM correspondente na imunofixação e achados clínicos sugestivos
de mieloma.
O curso clínico do mieloma IgD é mais rapidamente progressivo do que aquele do mieloma IgG,
IgM, ou IgA, com uma taxa maior de envolvimento extramedular, lesões osteolíticas, e amiloidose
sistêmica (5). Pacientes com mieloma IgD têm um tempo de sobrevivência mais curto a menos que
terapia agressiva seja iniciada cedo (5, 7).
Notas de Rodapé
5
Abreviações não padronizadas:SPEP, eletroforese em proteína sérica; UPEP, eletroforese em proteí-
na da urina; ASCT, transplante autólogo de células tronco
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo
intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para
a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou
revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer po-
tencial conflito de interesse.
Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no design
do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou
aprovação do manuscrito.
Recebido para publicação em 4 de Agosto de 2009. Aceito para publicação em 11 de Março de 2010.
Referências
1. Kyle RA, Rajkumar SV. Treatment of multiple myeloma: a comprehensive review. Clin Lymphoma
Myeloma 2009;9:278–88.
2. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, Dispenzieri A, Kurtin PJ, Hodnefield JM, et al. Clinical course and
prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 2007;356:2582–90.
3. Ameis A, Ko HS, Pruzanski W. M components: a review of 1242 cases. Can Med Assoc J
1976;114:889–92, 95.
4. Blade J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multiple myeloma: presenting features, response to
therapy, and survival in a series of 53 cases. J Clin Oncol 1994;12:2398–404.
5. Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. IgD multiple myeloma: review of 133 cases. Arch Intern Med 1975;135:87–93.
6. Sinclair D, Cranfield T. IgD myeloma: a potential missed diagnosis. Ann Clin Biochem 2001;38:564–5.
Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
7. Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. A new risk grouping for IgD myeloma based on analysis of 165
Japanese patients. Eur J Haematol 1991;47:262–7.
Comentário
David Sinclair*
Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, UK.
Envie correspondência para o autor para: Blood Sciences Department, Queen Alexandra Hospital,
Portsmouth, PO6 3LY, United Kingdom. E-mail [email protected].
Esse caso é um útil relato de uma incomum
deias pesadas de IgD e IgE — particularmen-
apresentação de mieloma IgD. Por causa das
te então nesse caso, onde
diferenças prognósticas que existem entre
monoclonais
mieloma IgD e outras formas mais comuns da
preponderância
malignidade, reconhecimento dessa parapro-
mieloma IgD. Exame da urina para a presença
teína é importante. Sem o envolvimento do
de proteinúria de Bence Jones deve ser um
laboratório, esse diagnóstico pode facilmente
procedimento obrigatório em casos como es-
ser atrasado ou não percebido.
se.
Os autores seguiram todos os passos que de-
Um questionamento clínico mais geral deve
veriam ser tomados em um caso como esse.
ser feito sobre a investigação de qualquer um
Eles notaram a paresia imune policlonal em-
com uma "fratura óssea patológica." A possi-
bora a fração de globulina estivesse normal e
bilidade de mieloma não foi investigada mais
prosseguiram para imunofixação
do soro
cedo, embora houvesse clara evidência de fra-
porque havia uma pequena banda na região
turas nas costelas um ano antes, supostamen-
β. Em minha experiência, uma banda distinta
pode nem sempre ser visível na simples ele-
te por causa da idade do paciente e por outro
lado por causa dos sintomas inespecíficos.
troforese, e, portanto, imunofixação é sempre
Independente da idade do paciente, se houver
indicada em casos onde as imunoglobulinas
uma fratura patológica, um perfil da imuno-
policlonais são suprimidas. Uma vez que uma
globulina se torna então uma parte essencial
cadeia leve monoclonal foi identificada, os
da investigação daquele paciente.
estão
das
cadeias leves
envolvidas,
cadeias
dado
leves
a
no
autores estavam corretos em procurar por caNotas de Rodapé
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo
intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para
a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou
revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer po-
tencial conflito de interesse.
Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no design
do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou
aprovação do manuscrito.
Recebido para publicação em 12 de Abril de 2010. Aceito para publicação em 13 de Abril de 2010.
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Estudo do Caso Clínico
Comentário
Sterling T. Bennett1,*
Department of Pathology, Intermountain Medical Center, and Department of Pathology, University of
Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT.
Envie correspondência para o autor para: Intermountain Central Laboratory, 5252 S. Intermountain Dr., PO
Box 57970, Murray, UT 84157-0970. Fax 801-507-2314; e-mail [email protected].
Eletroforese em proteína e eletroforese em
teína M sérica nesse caso, embora pequeno,
imunofixação (IFE)2 são os pilares para detecção das imunoglobulinas monoclonais (prote-
estava associado com a doença clínica. Em
contraste, a maioria dos pacientes com pe-
ínas M). Mieloma múltiplo e distúrbios das
quenos incrementos
células plasmáticas relacionados causam di-
gamopatia monoclonal de significância inde-
versas anormalidades laboratoriais e clínicas,
terminada (MGUS). Leitores interessados são
muitas das quais são inespecíficas, portanto
encaminhados para um excelente artigo de
eletroforese em proteína e IFE podem ser indicadas sempre que um diagnóstico diferenci-
Kyle et al. (2).
al incluir distúrbios das células plasmáticas.
Esse estudo do caso clínico ilustra que até
mesmo 1 ou 2 achados podem justificar o
teste. O paciente tinha apenas 32 anos e aparentemente saudável, contudo a investigação
para fraturas nas costelas revelou proteínas M
da urina e soro.
da proteína M
possui
A identificação de um isótopo da proteína M é
importante porque ele fornece informação
prognóstica. Casos de mieloma múltiplo com
proteínas M IgD ou IgE, embora raros, estão
associados com um prognóstico pior e curso
clínico mais complicado do que outros tipos
de imunoglobulinas. Caracterização do isótopo está geralmente correta, mas cadeias pe-
O amplo espectro das apresentações dos pa-
sadas IgD e IgE podem passar despercebidas
cientes com distúrbios das células plasmáticas
porque a maioria dos laboratórios rotineira-
exige alta sensibilidade diagnóstica no teste
mente não incluem cadeias pesadas IgD e IgE
para proteínas M. Embora não usada nesse
em seus procedimentos de IFE. O achado das
caso, análise da cadeia livre de luz sérica tem
proteínas M da cadeia leve no soro sem cadei-
mostrado aumentar a sensibilidade diagnósti-
as pesadas IgG, IgA, ou IgM correspondentes
ca do teste do soro para detecção da proteína
deve levar em consideração de se testar IgD
M. Diretrizes do International Myeloma Wor-
and IgE monoclonais para evitar classificação
king Group discutem o uso racional do teste
errada como gamopatia monoclonal apenas
da cadeia livre de luz sérica (1).
de cadeias leves.
Avaliação da significância clínica das proteínas
M pode ser desafiadora. O incremento da proNotas de Rodapé
2
Abreviações não padronizadas:IFE, eletroforese em imunofixação; MGUS, gamopatia monoclonal de
significância indeterminada
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Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo
intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para
a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou
revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer po-
tencial conflito de interesse.
Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no design
do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou
aprovação do manuscrito.
Recebido para publicação em 27 de Abril de 2010. Aceito para publicação em 12 de Maio de 2010.
Referências
1.
Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, Miguel JS, Ludwig H, Hajek R, et al. International Myeloma
Working Group guidelines for serum free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215–24.
2.
Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Larson DR, Plevak MF, Offord JR, et al. Prevalence of
monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006;354:1362–9.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy
of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC
or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2010; 56: 9 1390-1392, by permission of AACC. Original copyright © 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to
the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução.
Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2010; 56: 9 1390-1392, por permissão da AACC. Cópia original © 2009
American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de
publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”