Hiperhomocisteinemia, Estudo Molecular para

ESTUDO MOLECULAR PARA
PREDISPOSIÇÃO À
HIPERHOMOCISTEINEMIA
Bioquímica
A hiperhomocisteinemia é o aumento da
concentração plasmática de homocisteína, um
derivado da metionina, cuja concentração é
influenciada por fatores genéticos, nutricionais e
patológicos. O aumento da homocisteína
plasmática, de natureza genética, resulta de
alterações funcionais das enzimas metileno
tetrahidrofolato redutase (MTHFR) e cistationa beta
sintetase (CBS), envolvidas no metabolismo da
metionina ou da deficiência de co-fatores
enzimáticos, como as vitaminas B6 e B12 e o ácido
fólico. A redução da atividade da CBS e a variante
termolábil da MTHFR são as principais
responsáveis pela hiperhomocisteinemia de origem
genética, podendo provocar lesão e disfunção
endotelial, seguidas da ativação plaquetária e
formação de trombos, caracterizando alterações
vasculares de grande importância clínica.
Genética
CISTATIONA BETA SINTETASE – CBS
Uma
das
causas
mais
freqüentes
de
hiperhomocisteinemia grave é a deficiência de
caráter homozigótico de CBS, cuja freqüência na
população é em geral de aproximadamente
1:200000 a 1:335000. Os indivíduos afetados
apresentam
sérios
problemas
mentais,
anormalidades esqueléticas, doença vascular
arterial e tromboembolismo venoso prematuro. Sua
deficiência de caráter heterozigoto ocorre em 0,3 a
1,4% da população em geral e também representa
um fator de risco para a ocorrência de eventos
tromboembólicos, porém em menor amplitude que
os homozigotos. Na população brasileira, estima-se
que a freqüência deste polimorfismo seja de 14,7%
e que responda por um risco relativo de 5,3. O
prejuízo funcional da CBS se deve a uma mutação
denominado 844ins68, que consiste em uma
inserção de 68 pb, na posição 844 da região
codificante do éxon 8 de seu gene, no cromossomo
21.
METILENO TETRA HIDROFOLATO
REDUTASE – MTHFR
Uma mutação pontual caracterizada pela
substituição de C por T no nucleotídeo 677 (C677T)
do gene da MTHFR resulta na expressão de uma
variante termolábil da MTHFR. O genótipo
homozigoto mutante (677TT), encontrado em 4 a
14% da população em geral, está associado ao
aumento de 25% da concentração plasmática de
homocisteína e pode gerar defeitos neurológicos,
retardo psicomotor, doença vascular prematura e
tromboembolismo. Uma outra mutação pontual no
gene da MTHFR é a A1298C, uma substituição de
A por C no nucleotídeo 1298. Em homozigose, é
responsável pela redução da atividade da MTHFR,
aumentando os níveis de homocisteína. Efeitos
similares aos observados para os homozigotos
677TT ocorrem na combinação de heterozigose
para as duas mutações da MTHFR. Esta
combinação é de grande relevância clínica para os
eventos vasculares, visto que a freqüência de
A1298C e C677T varia de 40 a 50%, conforme as
referências bibliográficas.
Importância Clínica
As mutações 844ins68 da CBS, em heterozigose ou
homozigose, e C677T e A1298C da MTHFR, em
homozigose ou combinadas, constituem fator de
risco isolado para doenças vasculares, incluindo a
doença arterial coronariana, o tromboembolismo
venoso e arterial e o acidente vascular cerebral.
Estudos de meta-análise reforçam a
importância da hiperhomocisteinemia como fator de
risco para o tromboembolismo venoso, relatando
um risco relativo de 2,5 a 3,0. Na população
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brasileira, segundo os dados de um estudo em 3
centros nacionais - BRATROS (Brazilian
Thrombosis Study) - a hiperhomocisteína tem
prevalência de 16%. O risco para eventos
tromboembólicos torna-se ainda maior na presença
associada destas mutações a outros polimorfismos
relacionados a trombofilias, como o FV Leiden, o
G20210A do gene da Protrombina e o 4G/5G do
PAI-1.
Portanto, o Estudo Genético da
Predisposição à Hiperhomocisteinemia é um teste
de alta prioridade para indivíduos com história
familiar desses eventos vasculares, principalmente
se for detectado laboratorialmente níveis
plasmáticos elevados de homocisteína, indicando a
necessidade de procedimentos que previnam a
ocorrência
de
alterações
vasculares
que
prejudiquem a saúde (alimentação, atividade física,
terapia farmacológica).
Departamento de Genética Humana do IHP
Referências Bibliográficas
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2.
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Bonini-Domingos C R., Zamaro P J A.,
Mendiburu C F., Sanches F E., Cintra J R.,
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O estudo molecular para predisposição
genética à hiperhomocisteinemia é oferecido pelo
Departamento de Genética Humana do Instituto
Hermes Pardini, pela técnica de Reação da Cadeia
da Polimerase (PCR) para a CBS e PCR associada
ao polimorfismo de tamanho de enzima de restrição
(RFLP) para os polimorfismos da MTHFR. Para
realizar o exame é necessário coleta de uma
amostra de 4 a 5mL de sangue em EDTA,
conservado em temperatura ambiente ou 1 papel
filtro FTA. O resultado é liberado em 10 dias úteis.
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