N E U R O C I Ê N C I A Eletricidade para curar o cérebro Embora os efeitos da estimulação magnética transcraniana (EMT) ainda não sejam conclusivos, pesquisas realizadas nos últimos anos indicam que a técnica pode trazer esperança para pacientes com transtornos de ansiedade que não respondem a tratamentos com medicação e psicoterapia // por Sergio Machado, Flávia Paes, Adriana Cardoso de Oliveira e Silva e Antonio Egídio Nardi © blend rm/glow images OS AUTORES SERGIO MACHADO é neurocientista, doutor em saúde mental, pesquisador do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia Translacional em Medicina (INCT-TM), do Rio de Janeiro. FLÁVIA PAES é psicóloga, doutoranda em saúde mental, professora da Faculdade de Psicologia do Instituto Brasileiro de Medicina e Reabilitação (IBMR) e pesquisadora do INCT-TM. ADRIANA CARDOSO DE OLIVEIRA E SILVA é psicóloga, doutora em psicologia, professora-adjunta da Universidade Federal Fluminense, professora da pós-graduação em psiquiatria e saúde mental da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e pesquisadora do INCT-TM. ANTONIO EGÍDIO NARDI é médico, professor de psiquiatria e saúde mental da mesma instituição e coordenador do INCT-TM. A o buscar novos tratamentos para transtornos psiquiátricos é fundamental entender o funcionamento do cérebro. Por isso, estudiosos têm se empenhado em desvendar mecanismos e circuitos cerebrais envolvidos nos transtornos de ansiedade (TA). Dados do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas (HC) da Universidade de São Paulo (USP) mostram que 12% da população sofre desse tipo de patologia – a porcentagem representa quase 24 milhões de brasileiros. Por definição, ansiedade é a resposta adaptativa normal do organismo ao estresse. Há casos, porém, em que se torna incapacitante e patológica, apresentando-se de forma desproporcional – o medo de estímulos rotineiros como andar de ônibus, por exemplo. Entre os TA mais comuns estão o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), de pânico (TP), de estresse pós-traumático (TEPT), de ansiedade generalizada (TAG) e de ansiedade social (TAS). Embora existam tratamentos eficazes e seguros com medicamentos e psicoterapia cognitivo-comportamental, 13 N E U R O C I Ê N C I A Figura 1 imagem cedida pelo autor aproximadamente 25% de pacientes com TA não respondem a eles. Dessa forma, com os avanços alcançados nos últimos anos em relação aos mecanismos neurobiológicos envolvidos nos transtornos de ansiedade, novas formas de intervenção têm sido propostas. É o caso da estimulação magnética transcraniana (EMT), desenvolvida há quase 25 anos pelo pesquisador Anthony Barker e seus colaboradores da Universidade de Sheffield, na Inglaterra. Hoje – quase três décadas depois – a técnica é considerada importante ferramenta para pesquisas no campo da neurociência. O método não invasivo de investigação e modulação da excitabilidade do córtex altera a atividade cortical por meio da produção de um campo elétrico induzido por um campo magnético gerado através de uma bobina colocada na superfície do crânio (veja figura ao lado). A ideia de usar campos eletromagnéticos para alterar funções neurais vem do início do século 20, quando os psiquiatras austríacos Adrian Pollacsek e Berthold Beer patentearam em Viena um tratamento para depressão e neurose com aparelho eletromagnético semelhante ao usado hoje para EMT. A técnica foi criada inicialmente para investigar a velocidade de condução nervosa no trato O MÉTODO NÃO INVASIVO altera a atividade cortical por meio da produção de um campo elétrico induzido por um campo magnético gerado através de uma bobina colocada na superfície do crânio corticospinal. Atualmente, é bastante utilizada no tratamento de transtornos psiquiátricos, como a depressão, já que o campo magnético penetra na cabeça e ativa (ou desativa) circuitos neuronais de forma segura. Já na década de 80 os especialistas perceberam o potencial de estimulação direta do cérebro humano, de forma não invasiva. Infelizmente, os dispositivos de EMT podem excitar somente a superfície do córtex cerebral, porque a força do campo magnético diminui drasticamente com a distância da bobina. Os seis tipos de ansiedade 14 1. Fobia específica 2. Transtorno do pânico É o medo de um estímulo ou de determinada situação, como dirigir, viajar de avião, entrar na água, aproximar-se de certos animais etc. Existe uma crença subjacente de que o objeto em si é uma ameaça: o avião pode cair ou um cão pode morder. Pouco mais de 10% das pessoas apresentam alguma fobia, embora uma quantidade muito maior possa ter medos exagerados e irracionais deflagrados por um ou mais estímulos. É o estado de extremo desconforto diante das próprias reações fisiológicas e psicológicas a um estímulo – em essência, receio de um ataque de pânico e, em última instância, o medo da morte. Quaisquer anormalidades como respiração alterada ou batimentos cardíacos acelerados, vertigens, suores ou tremores são interpretados como sinais de colapso iminente, insanidade ou morte. Para fugir dessas sensações, a pessoa tende a evitar as situações que acredita poderem acionar essas reações, o que com frequência limita de maneira grave a mobilidade. l mentecérebro 3. Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) Caracterizado por pensamentos recorrentes ou imagens (obsessões) estressantes – por exemplo, a pessoa teme ser contaminada, perder o controle em público, cometer um erro ou se comportar de maneira inadequada. Para fugir disso, tem a necessidade urgente de realizar certas ações (compulsões) que, em sua fantasia, neutralizarão esses pensamentos intrusivos: lavar-se, realizar rituais, fazer verificações constantes etc. O transtorno, em geral, leva à depressão e afeta cerca de 3% da população. Quando um único pulso magnético é aplicado no córtex motor de um paciente, é induzido um movimento na mão, no braço, na face ou na perna, dependendo do local exato do escalpo onde a bobina está posicionada. Já quando um pulso é direcionado para a região occipital do cérebro, podem ser observados flashes de luz nos olhos. Já pulsos rítmicos aplicados em sucessão por breves períodos de forma repetitiva (EMTr) podem induzir comportamentos não observados com o uso de pulsos individuais bloqueando ou inibindo uma função cerebral. Por exemplo, a aplicação sobre a área da fala deixa a pessoa temporariamente incapaz de articular palavras. Esse fenômeno, chamado pelos neurocientistas de lesão virtual, simula situações como a de um acidente vascular cerebral (AVC), o que possibilita a melhor compreensão de determinadas áreas cerebrais. A variação de campo magnético induz uma corrente elétrica, paralela e em sentido oposto à corrente primária (cortical). Com isso em mente, o tratamento com EMT pode ser considerado um sistema cerebral baseado na neuromodulação devido ao seu foco direcionado a distúrbios nos circuitos neurais. Portanto, a EMTr alterna a perspectiva de tratamento pela mudança neuroquímica dentro da sinapse, alterando ou 4. Transtorno de ansiedade generalizada (TAG) É, essencialmente, a tendência de se preocupar continuamente. Nas mais diversas situações, os pensamentos se voltam para todas as possíveis consequências negativas e as maneiras de impedi-las. A maioria das pessoas que sofre da patologia acredita que ela é um traço de sua personalidade e que o excesso de preocupação é indispensável para sua sobrevivência. O transtorno é, muitas vezes, acompanhado por sintomas físicos de estresse: insônia, tensão muscular, problemas gastrintestinais etc. Cerca de 10% da população têm o distúrbio. Os primeiros estudos partiram da ideia de que emoções estariam localizadas em áreas específicas do cérebro e os TA seriam associados ao aumento de atividade no hemisfério direito modulando a função do circuito neural que acreditamos estar desorganizado em razão de certos transtornos (veja figura 2). Considerando os circuitos cerebrais envolvidos nos casos de ansiedade patológica, estudos de neuroimagem vêm mostrando que, no TOC, são observadas anormalidades na atividade de estruturas corticais e subcorticais, como gânglios da base, córtex orbitofrontal (COF), área suplementar motora (ASM), cótex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) e núcleo caudado. Além disso, pesquisas sobre ressonância magnética funcional (RMf) correlacionam o TOC com o nível de fluxo sanguíneo regional cerebral, sugerindo que os sintomas são causados pela redução da inibição da atividade de circuitos corticossubcorticais e hiperexcitabilidade do córtex pré-frontal (CPF). Já com relação ao transtorno de estresse pós-traumático, os estudos de RMf têm demonstrado anormalidades de atividade, particularmente no hemisfério direito, envolvendo o CPF, mais especificamente o córtex orbitofrontal (COF), o CPFDL e regiões límbicas, o que sugere a associação do TEPT com a hiperatividade da amígdala e hipoatividade no CPF. O mesmo tem sido observado com relação ao transtorno do pânico, já que estudos de RMf revelam o mesmo comportamento do CPFDL 5. Transtorno de ansiedade social (TAS) ou fobia social Medo de ser julgado pelos outros, especialmente em situações sociais como reuniões de trabalho, apresentações, festas, encontros amorosos; até comer em companhia de outras pessoas ou usar banheiros públicos torna-se um suplício. Os sintomas incluem tensão extrema ou “paralisia”, preocupação obsessiva com interações, tendência ao isolamento e à solidão. O transtorno é frequentemente acompanhado pelo uso de drogas e álcool. Cerca de 15% das pessoas têm esse problema, em algum grau. 6. Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) Medo excessivo causado por exposição anterior a uma ameaça ou dano. Traumas comuns são decorrentes de violência física ou sexual, acidentes e conflitos armados. As pessoas que sofrem desse transtorno frequentemente voltam a experimentar seus traumas sob a forma de pesadelos ou flashbacks e evitam situações que tragam lembranças perturbadoras. Podem exibir irritabilidade, tensão e hipervigilância. Abuso de drogas e álcool entre elas é endêmico, assim como a depressão. Aproximadamente 15% da população sofre do distúrbio. 15 N E U R O C I Ê N C I A 16 l mentecérebro Para avaliar os resultados obtidos com a técnica é fundamental levar em conta informações rigorosas sobre o local da aplicação do estímulo, sua frequência, intensidade e duração EMTr ALTERNA A PERSPECTIVA DE TRATAMENTO pela mudança neuroquímica dentro da sinapse, alterando ou modulando a função do circuito neural no tratamento dos transtornos de ansiedade. Mais especificamente, a hiperexcitabilidade cerebral observada em doenças neuropsiquiátricas sustenta essa hipótese. Os autores demonstraram que a atividade dos circuitos entre áreas do córtex frontal e áreas subcorticais foi diminuída pelo aumento de atividade observado com a estimulação do CPFDL esquerdo. Portanto, para melhor esclarecer essa suposta diminuição dos sintomas de ansiedade pelo uso da EMTr, são necessários novos estudos. DIMINUIÇÃO DE SINTOMAS Quando se fala em tratamento de transtornos de ansiedade, a estimulação magnética transcraniana repetitiva é considerada um método terapêutico relativamente novo, por isso ainda existem poucas evidências de sua eficácia. A maioria dos estudos foi realizada em pessoas com TOC e com TEPT e depois igualmente em menor número com pacientes diagnosticados com TD e pacientes com TAG. No entanto, somente foi observada eficácia da EMTr no tratamento do TOC e do TEPT em parte das investigações. No primeiro caso, a equipe chefiada pela psiquiatra Chiara Ruffini, da Universidade Vita-Salute San Raffaele, na Itália, verificou em 2009 que a aplicação de EMTr de baixa frequência (1 Hz) no COF esquerdo por dez minutos reduziu significativamente os sintomas de transtorno obsessivo-compulsivo por até 10 semanas após o fim do tratamento, com redução gradativa até 12 semanas do término. Em outro estudo que seguiu o mesmo modelo, o psiquiatra Antonio Mantovani, da Universidade Colúmbia, nos Estados Unidos, verificou em 2010 que a aplicação de EMTr de 1 Hz na área motora suplementar (AMS) bilateralmente por 20 minutos reduzia, ao final de quatro semanas, 25% nos sintomas de TOC, em comparação à diminuição de 12% do grupo imagem cedida pelo autor e da amígdala. No caso do transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e de ansiedade social (TAS), os estudos com RMf mostram anormalidades na atividade tanto da amígdala quanto do CPF ventrolateral direitos. Além disso, no TAG foram observadas anormalidades bilateralmente no córtex insular, no estriado e em áreas límbicas. A primeira suposta evidência de uma possível diminuição na ansiedade pelo uso da EMTr veio de estudos com pessoas saudáveis. Com base em um modelo de ansiedade originalmente proposto em 1997 pela psicóloga Wendy Heller, da Universidade de Illinois em UrbanaChampaign, dos Estados Unidos, no qual emoções como a ansiedade estariam localizadas no hemisfério direito, alegria e sensação de felicidade no hemisfério esquerdo, os TA seriam associados ao aumento Figura 2 de atividade no hemisfério direito, mais especificamente no CPF direito. Com isso em mente, os estudos realizados pelas equipes coordenadas pelos psicólogos Dennis Schutter em 2001 e por Jack Van Honk em 2002, ambos da Universidade de Utrecht, na Holanda, questionaram se após a indução de indivíduos sadios a estados de ansiedade seria possível posteriormente tratá-los com EMTr. Dessa forma, as duas equipes demonstraram que estimulando o CPF direito com EMTr de baixa frequência (1 Hz), os sintomas de ansiedade foram reduzidos, sugerindo que a diminuição de atividade nessa área pode normalizar o desequilíbrio entre os dois hemisférios causador da hiperexcitação comportamental apresentada por pacientes com transtornos de ansiedade. Diferentemente do que foi feito nos estudos anteriores, em 1999 o grupo coordenado pelo psiquiatra Mark George, da Universidade da Carolina do Sul, nos Estados Unidos, investigou a hipótese de que a EMTr de alta frequência (acima de 5 Hz) pudesse ser benéfica © dung vo trung/look at sciences/spl/latinstock de EMTr placebo. Aos pacientes que não responderam ao placebo e à EMTr foi dada a opção de mais quatro semanas de tratamento. Após esse período adicional, a taxa de resposta foi de 67% para a EMTr e 22% para a EMTr placebo – com média de redução de sintomas de 50%. Os resultados encontrados pelos estudos são de extrema importância, pois o número de pacientes com TOC refratários a medicação é significativo e a EMTr seria uma ótima alternativa de tratamento. No entanto, esses dados devem ser interpretados com cautela. Um protocolo-base para o uso de EMTr em quadros psiquiátricos, desenvolvido a partir de orientações para o tratamento da depressão (primeiro transtorno estudado de forma aprofundado usando a EMTr), sugere que a estimulação seja realizada semanalmente por quatro dias consecutivos, durante quatro semanas. Levando isso em conta, apenas o estudo de Mantovani seguiu o protocolo de forma adequada. Além disso, o circuito envolvido no TOC não é exclusivamente cortical. Então, o tratamento com EMTr, que promove uma despolarização dos neurônios corticais e atinge de forma precisa determinada área com profundidade de até 2 cm, provavelmente não é suficiente somente quando aplicado no CPF na modificação de circuitos subcorticais anormais no TOC, apesar da existência de vias transinápticos. Esses dados oferecem evidências para a realização de mais investigações controladas sobre o potencial terapêutico da aplicação da EMTr, com grandes amostras. Já no TEPT, a equipe coordenada pelo psiquiatra Roi Cohen Kadosh, da Universidade Ben-Gurion de Negev, em Israel, observou que a aplicação de EMTr de 10 Hz sobre o CPFDL direito por 20 minutos reduz sintomas de revivência de memórias traumáticas e evitação de situações que causem angústia quando comparada a 1 Hz e placebo. De forma semelhante, em 2010 o grupo do psicólogo Paulo Boggio, da Universidade Presbiteriana Mackenzie de São Paulo, verificou que aplicações de EMTr de 20 Hz sobre o CPF esquerdo e direito por 20 minutos levaram a uma diminuição significativa dos sintomas de TEPT. Outro fato importante: os efeitos da aplicação da EMTr sobre o cótex pré-frontal dorsolateral direito foram mais prolongados quando comparados aos da aplicação sobre o esquerdo. QUANDO UM PULSO MAGNÉTICO É DIRECIONADO para a região occipital do cérebro, podem ser observados flashes de luz nos olhos PARA SABER MAIS IsrTMS an effective therapeutic strategy that can be used to treat anxiety disorders? Sergio Machado, Flávia Paes, Bruna Velasques, Silmar Teixeira, Roberto Piedade, Pedro Ribeiro, Antonio E. Nardi, Oscar Arias-Carrión, em Neuropharmacology, janeiro de 2012. Disponível em http:// www.pubmed.org The value of repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) for the treatment of anxiety disorders: an integrative review. Flávia Paes, Sergio Machado, Oscar Arias-Carrión, Bruna Velasques, Silmar Teixeira, Henning Budde, Mauricio Cagy, Roberto Piedade, Pedro Ribeiro, Joseph P. Huston, Alexander T. Sack, Antonio E. Nardi, em CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, agosto de 2011. Disponível em http://www.pubmed.org Esses achados mostram resultados satisfatórios mas não conclusivos da eficácia do EMTr como tratamento para os TA. Embora tenham sido observados resultados positivos, os parâmetros de tratamento como localização, frequência, intensidade e duração foram utilizados de forma assistemática, tornando difícil a interpretação dos resultados e fornecendo pouca orientação sobre se tais parâmetros podem ser úteis para o tratamento dos TA. Além disso, o uso da bobina placebo é importante na observação de diferenças entre os grupos. Uma possível explicação para o fato de apenas alguns estudos demonstrarem resultados positivos da EMTr no tratamento dos TA é a natureza focal da estimulação, com a probabilidade de só as camadas superficiais corticais serem afetadas diretamente. Atualmente, utilizando a tecnologia EMT, é possível estimular diretamente áreas corticais mais distantes, tais como OFC; discute-se também a possibilidade de estimular indiretamente através de ligações transinápticas áreas subcorticais, tais como o hipocampo, a amígdala e o estriado, que têm mais possibilidade de serem relevantes para a patogênese dos TA. Dessa forma, mais estudos devem ser realizados para investigar o papel da EMT no tratamento e na criação de protocolos de tratamento mais eficazes para os transtornos de ansiedade. Para que isso seja alcançado, os avanços tecnológicos atualmente disponíveis, como a combinação entre as técnicas de neuroimagem e a EMT, serão fundamentais. mec 17