Clinical Case Study Estudo do Cas
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Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Celiac Disease Refractory to a Gluten-free Diet? Leann M. Mikesh1, Sheila E. Crowe2, Grant C. Bullock1, Nancy E. Taylor1 and David E. Bruns1,a A Doença Celíaca é Refratária a uma Dieta livre de Glúten? Leann M. Mikesh1, Sheila E. Crowe2, Grant C. Bullock1, Nancy E. Taylor1 and David E. Bruns1,a Department of Pathology and 2 Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA. Envie correspondência para esse autor para: Department of Pathology, Box 800214, University of Virginia Medical School, Charlottesville, VA 22908; e-mail [email protected]. DESCRIÇÃO DO CASO Uma mulher de 75 anos de um hospital de foi negativo para linfoma, e uma série gas- fora foi encaminhada por causa de contínuos trointestinal superior e um seguinte raio-x de sinais e sintomas de doença celíaca ( entero- bário do intestino delgado foram normais. patia sensível ao glúten) que persistia a despeito dela própria ter relatado adesão a uma Resultados de biópsia endoscópica obtidos durante os 2 anos enteriores mostraram con- dieta livre de glúten. A paciente relatou gases tínua atrofia vilosa com linfócitos intraepiteli- excessivos, distensão do intestino, uma perda ais. Pouco antes do encaminhamento da paci- de peso de 7 quilos durante os últimos anos, ente, biópsias repetidas mostraram blunting insônia, e um exantema em suas extremida- viloso com inflamação crônica aumentada, des inferiores. A paciente necessitou de hos- achados confirmados por um patoligista gas- pitalizações, fluidos intravenosos, e terapia trointestinal em nossa instituição. contínua com corticosteróides por 6 meses. A paciente, uma senhora idosa, agradável e de Um diagnóstico de doença celíaca tinha sido aparência frágil sem nenhuma dor aguda, era feito 6 anos antes, baseado em (a) sinais e aposentada, casada e tinha dos filhos adultos. sintomas gastrointestinais típicos com culturas negativas de fezes e exame de toxina de Ela negou o uso de cigarro e bebida e não tinha hostórico familiar de doença celíaca, Clostrídio difícil (Clostridium difficile), (b) so- doença de fígado, ou câncer de cólon. Seu rologia positiva para doença celíaca, (c) colo- histórico médico era marcado pela colocação noscopia não perceptível com resultados de de um stent na artéria carótida 5 anos antes. biópsia randômicos normais, e (d) resultados Exame físico foi imperceptível exceto pela da biópsia do intestino delgado mostrando evidência de blunting viloso com células in- presença de um exantema máculopapilar inconsistente com dermatite herpetiforme e flamatórias com distribuiçao restrita às partes de baixo crônicas aumentadas. Naquela época, os resultados laboratoriais da paciente das pernas. incluíam anticorpo antigliadino (AGA) IgG 0.8 A pressão sanguínea da paciente era 133/59 AU (<10 AU), anti-AGA IgA 1.1 AU (<5 AU), mmHg, pulso 51 batidas/minuto, temperatura transglutaminase de anti-tecido (tTG) IgA 9.2 AU (<4 AU), e valores IgA e de anticorpos 36.5 °C, e peso 59.4 kg. Resultados laboratoriais desde seu encaminhamento incluíam antiendomisiais IgA (EMA) totais e normais. vitamina B12 245 ng/L [intervalo de referência Um exame de (RI), 251–911 ng/L], ferro 370 ug/L (RI, 400– tomografia computadorizada Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico 1450 µg/L), anti-tTG IgA 13 AU (RI, 0–20 AU), crescimento bacteriano excessivo, colite mi- e 5'nucleotidase 22.1 U/L (RI, 4.0–11.5 U/L). croscópica, e intolerância à lactose. Visto que A paciente procurou um nutricionista e im- os sintomas da paciente eram refratários ao plementou mudanças recomendadas em sua tratamento e requeriam uso contínuo e pro- dieta para eliminar glúten. Seus sintomas longado de terapia corticosteróide, uma esô- temporariamente melhoraram, com o retorno fagogastroduodenoscopia com biópsias duo- de suas funções intestinais normais, mas após denais foi realizada, e amostras da biópsia de um curto tempo seus sintomas reapareceram. tecido do intestino delgado fixadas com for- Resultados de testes posteriores excluíram malina foram enviadas para o laboratório de condições conhecidas por complicarem ou diagnóstico molecular para testes adicionais. coexistirem com a doença celíaca, incluindo DISCUSSÃO Doença celíaca outros fatores contribuintes tais como locais Doença celíaca é um distúrbio inflamatório crônico multifuncional dirigido pela célula T do intestino delgado caracterizado por inflamação da mucosa, atrofia vilosa, e hiperplasia cripta; ela prevalece em aproximadamente 1% da população. Entre as doenças autoimunes, a doença celíaca é única na qual um gatilho ambiental (glúten) e um autoantígeno (transglutaminase de tecido) tem sido identificados (1). As principais fontes de dieta de glúten são trigo, centeio, cevada e aveia, contudo o glúten na aveia não foi constatado contribuir para doença celíaca. O glúten é quebrado em peptídeos menores pelo ácido gástrico e enzimas digestivas. No intestino, tTG converte a glutamina em ácido glutâmico, dessa forma aumentando a afinidade de união dos peptídeos de glúten na fissura das moléculas HLA classe II. Os peptídeos modificados são inapropriadamente reconhecidos pelas células T auxiliadoras, talvez por causa da imitação molecular de peptídeos microbianos. A identidade desses peptídeos imunogênicos foi determinda (2)(3)(4). A maioria dos indivíduos com doença celíaca expressam HLA-DQ2 (95% dos pacientes), e os outros tipicamente expressam HLA-DQ8. A presença de HLA- DQ2 e/ou DQ8 somente, entretanto, não é suficiente para a doença, que supoe envolver genéticos adicionais, estresse, inflamação e infecção. O tratamento chave para doença celíaca é uma adesão vitalícia a uma restrita dieta livre de glúten. Diagnóstico de doença celíaca O diagnóstico de doença celíaca é basedo na concordância de testes sorológicos, biópsia de intestino delgado, e resolução de sintomas na retirada do glúten da dieta (5)(6). Teste sorológico para doença celíaca inclui anti-EMA IgA e anti-tTG IgA e IgG. Testes anti-AGA não são mais recomendados por causa de sua sensibilidade e especificidade mais baixas [ anti-AGA IgA sensibilidade 75%–95%, especificidade 80%–95% (7); anti-AGA IgG sensibilidade 57%–100%, especificidade 47%–94% (8)]. No teste anti-EMA, anticorpos do soro do paciente se unem ao tecido conectivo cercando as células musculares lisas do esôfago do macaco ou do cordão umbilical humano e são detectadas por imunofluorescência. A identificação de EMA como tTG levou ao desenvolvimento de imunoensaios meiros testes usaram anti-tTG. Os pri- tTG de cobaia; testes correntes usam tTG humano, ou nativo (de eritrócitos) or recombinante. O teste anti-tTG é mais fácil de realizar e de melhor custo do que o teste anti-EMA, e os resultados são Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico objetivos e quantitativos. O teste abrange peptídeo gliadino desamidado de 9 amino 100% de especificidade e >90% de sensibili- ácidos recentemente se tornou comercialmen- dade para doença celíaca numa variedade de te disponível, mas poucos estudos da acurácia ambientes clínicos e populações (ver Tabela de seu diagnóstico foram publicados. 1 ) (7). Um teste para anticorpos contra um Tabela 1. Sensibilidade, especificidade, e coeficientes de probabilidades de testes sorológicos comuns para doença celíaca.1 Coefificente de Teste Coeficiente de Sensibilidade Especificidade IgA-EMA-ME 80–90% 99.5% 160–180 IgA-EMA-HU 92.5% 99.6% 231 0.1 IgA-tTG-GP 85–95% 95.4% 18–21 0.05–0.16 IgA-tTG-HR 90.2% 95.4% 20 0.1 1 probabilidade Positiva probabilidade Negativa 0.1–0.2 Adaptado do (7). Os valores mostrados são de uma metaanálise de populaçoes mistas de adultos e crianças numa variedade de ambientes clínicos. EMA, anticorpo endomisial; ME, esôfago de macaco; HU, cordão umbilical hum ano; tTG, transglutaminase de tecido; GP, cobaia; HR, recombinante humano. O padrão de ouro para diagnóstico é a avalia- sugerem um diagnóstico de doença celíaca ção histopatológica de 4–8 amostras de bióp- refratária, que é caracterizada por persistente sias da mucosa do intestino delgado obtidas atrofia vilosa com um aumento dos linfócitos enquanto a paciente está em uma dieta à base intraepiteliais no intestino delgado enquanto a de glúteo. paciente estiver em uma dieta livre de glúten Causas do fracasso em responder ao tratamento A paciente desse caso está entre a pequena proporção de indivíduos com doença celíaca cuja doença não responde a uma dieta livre de glúteo. As 3 principais causas do fracasso do tratamento são: (i) fracasso intencional ou inadvertido em aderir a uma restrita dieta livre de glúteo; (ii) outras condições coexistentes e complicadoras tais como crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, intole- rância à lactose, ou colite microscópica; e (iii) a refratariedade da doença perante uma dieta livre de glúten. A paciente descrita aqui estava complacente com a dieta, e testes diagnósticos não revelaram evidência de intolerância à lactose, colite microscópica , crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, jejunite ulcerativa , ou linfoma. Esses achados de longo tempo. Tanto na doença celíaca refratária quanto na sensível, anticorpos celíacos usualmente diminuem com terapia de dieta (como observado nesse caso ) e permanecem dentro dos intervalos de referência a menos que os indivíduos sejam reexpostos ao glúten. Dois tipos de doença celíaca refratária ocorrem e são diferenciados pelo tipo de populações de células T na mucosa intestinal, que são policlonais na doença tipo I e clonais na doença tipo II (9). Embora a presença dessa população clonal de células tipo T seja denominada “linfoma intraepitelial críptico”, esse achado não significa um diagnóstico de um processo malígno, embora enteropatia associada ao linfoma das células T se desenvolva em um subgrupo desses pacientes. Reorganização do gene tcr Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Na paciente desse caso, um teste de reorgani- nizados na configuração linha de germe estão zação de gene de local de receptor de bem distantes, e portanto não dão origem a céluias T (TCR ) foi o teste molecular realiza- produtos PCR. Um produto PCR surgirá ape- do nas amostras de biópsias intestinais para nas de segmentos (V) e (J) reorganizados. Ca- testar a presença de uma popuiação clonal de da específica reorganização células T. um produto PCR de um tamanho característi- TCR humano funcional é codificado pela re- co. Indivíduos sem doença celíaca terão mui- organização randômica de 1 de 10 segmentos tas células T diferentes, cada uma com uma variáveis (V) e de 1 de 5 segmentos de união específica (J) do gene TCR . Durante a maturação da levando a formaçao de produtos PCR de mui- célula T na medula óssea, os segmentos de tos diferentes tamanhos (Fig. 1A). Esse teste gene (V) e (J) são randomicamente recombi- revelou que a amostra da biópsia intestinal da nados para formar uma cadeia TCR funcio- paciente desse caso continha reorganizações nal. de gene TCR bialélicas (uma das quais é mos- Os segmentos de gene de cadeia TCR estão (V) e (J) produz TCR (uma população policlonal), trada na Fig. 1B). Esse achado de uma popu- localizados no cromossoma 7p14, e toda cé- lação clonal e predominante lula T carrega 2 alelos (paternal e maternal) juntamente com de células T desse local. Durante o desenvolvimento da por biópsia do intestino delgado indicou um célula T um ou ambos os alelos passam por diagnóstico de doença celíaca uma reorganização, de modo que uma popu- tipo II. blunting viloso observado lação clonal de células T carregue 1 (monoalélico) ou 2 (bialélico) genes de cadeia TCR reorganizados. No teste para células T clonais, pares de primers PCR específicos tem como alvo as regiões preservadas ladeando os segmentos de gene (V) e (J). Segmentos (V) e (J) não reorga- Figura 1. Estudo da Reorganização do Gene TCR . refratária do Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico O teste de clonagem de gene TCR baseado no PCR mostra os produtos de 4 reações de amplificação variando de tamanho de 145–255 nucleotídeos (nt) tendo como alvo a TCR V 1–8 + 10 e 4 dos 5 segmentos de gene J . As 4 regiões são V 1–8 até J 1.1/2.1 (230–255 nt, azul); V 1–8 até J 1.3/2.3 (195–230 nt, verde); V 10 até J 1.1/2.1 (175–195 nt, azul); e V 10 até J 1.3/2.3 (145–175 nt, verde). Cada célula numa população clonal de células T carrega as mesmas reorganizações (V) e (J), produzindo um pico predominante de um tamanho específico com intensidade fluorescente maior do que a população policlonal anterior de células T. Esse achado indica que uma população de células T proliferou e superou em número todas as outras células T. A distribuição do tamanho dos produtos PCR é limitada pelo específico par primer usado e mostra uma distribuição gaussiana através dessa variação de tamanhos definida pelo primer. Um dos primers é fluorescentemente marcado, permitindo a detecção após eletroforese de gel capilar. A intensidade da fluorescência indica a quantidade relativa de qualquer dado produto PCR comparada com o resto da população de produtos PCR. Marcadores de tamanho são mostrados em vermelho. (A), O controle policlonal produz o padrão esperado para uma distribuição TCR policlonal. A população policlonal de picos fluorescentes mostra uma distribuição randômica de tamanhos de picos e alturas sem quaisquer sinais fluorescentes dominantes. (B), O tecido da biópsia intestinal da paciente revela uma predominante reorganização do gene TCR amplificada pelos primers tendo como alvo V 10 até J 1.1/2.1 (175–195 nt, azul). O amplicon predominante (192 nt) produziu uma intensidade de altura de pico fluorescente 3 vezes maior do que a intensidade de altura de pico anterior policlonal média. Prognóstico e tratamento da doença celíaca refratária do tipo ii A sobrevida de 5 anos para a doença celíaca Dado os resultados dos estudos TCR, confir- refratária do tipo é <50%, com as causas mais mação repetida da adesão restrita da paciente comuns de morte sendo infecção e linfoma a uma dieta livre de glúten, e a dependência da célula T. Opções de tratamento incluem contínua da paciente por esteróides por um corticosteróides e agentes imunossupressivos período de vários meses, a terapia imunossu- tais como pressiva foi iniciada com tiopurinas e infliximab. Há uma 6-mercaptopurina preocupaçao de que a terapia imunossupres- com o objetivo de diminuir ou eliminar a ne- siva promova a progressão para linfoma, contudo nenhum dado confirma esse risco. Tera- cessidade de terapia de corticosteróide. A paciente foi capaz de interromper os corto- pias sob investigação incluem anticorpo para cisteróides e na época desse relatório estava IL-15, uma citoquina que leva a uma elimina- indo bem só com 6-mercaptopurina. ção aumentada de enterócitos na doença celíaca (10), e transplante de células tronco. PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS A doença celíaca tem uma prevelência de 1%, e diagnóstico baseado em concordância de testes sorológicos, biópsia do intestino delgado, e resolução de sintomas pela reti- rada de glúten da dieta. Trigo, centeio e cevada são as principais fontes de dieta de glúten que contribuem para a doença celíaca. O glúten na aveia parece não contribuir para a doença celíaca. Teste para anticorpos tTG antihumanos fornece uma sensibilidade que se aproxima de 100%. Teste de anticorpos antigliadinos não é mais recomendado por causa de sua baixa sensibilidade e especificidade. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Várias possíveis explicações são responsáveis pelo fracasso da paciente em responder a uma dieta livre de glúten, incluindo não adesão, e outras condições coexistentes (tais como crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, intolerância à lactose, e colite microscópica), e a presença da doença celíaca refratária do tipo I ou II. Um teste apropriado para doença celíaca refratária para o qual a adesão a uma dieta livre de glúten foi verificado é um estudo da reorganização do gene TCR para determinar se um importante clone da céluia T está presetne na mucosa intestinal. Agradecimentos Subvenção/Apoio Financeiro: O treinamento pós doutorado em química clíinica e medicina laboratorial do L.M.M. é apoiadp por uma Bolsa de Estudos de Presidentes Anteriores da Fundação Van Slyke da Associação Americana para Química Clínica. G.C.B. é apoiado por uma Premiação de Serviços de Pesquisas Nacionais Ruth L. Kirschstein 1F32HL086046-01. Nós agradecemos o Departmento de Patologia pelo apoio adicional do L.M.M. Interesses Financeiros: Nada a declarar. Referências 1. Kagnoff M. Celiac disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease. J Clin Invest 2007;117:41-49.Shan L, Molberg O, Parrot I, Hausch F, Filiz F, Gray G, et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science (Wash DC) 2002;297:2275-2279. 2. Kim C, Quarsten H, Bergseng E, Khosla C, Sollid L. Structural basis for HLA-DQ2-mediated presentation of gluten epitopes in celiac disease. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:41754179. 3. Jabri B, Sollid L. Mechanisms of disease: immunopathogenesis of celiac disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:516-525. 4. Rostom A, Murray J, Kagnoff M. American Gastroenterological Association (AGA) Institute technical review on the diagnosis and management of celiac disease. Gastroenterology 2006;131:1981-2002. 5. NIH Consensus Development Program. 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Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Commentário Robin G. Lorenz University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL. Envie correspondência para o autor para: University of Alabama at Birmingham, 1825 University Blvd., SHEL 602, Bi rmingham, AL 35294-2182. Fax 205-996-9113; e-mail [email protected]. O padrão de ouro para diagnóstico da doença teropatia (EATL) ou CD refratária. EATL é uma celíaca (CD) requer tanto uma biópsia duo- proliferaçao clonal de IELs que historicamente denal mostrando blunting viloso, hiperplasia tem sido diagnosticada baseada em biópsia e cripta, e números aumentados de linfócitos intraepiteliais (IELs) e uma subsequente bi- análise imunohistoquímica para determinar a presença de células T anormais no epitélio ópsia do intestino delgado que mostre resolu- intestinal. Esse caso em estudo, é um dos ção desses achados histológicos depois que a primeiros a investigar o uso da reação em ca- paciente é posta em uma dieta livre de glúten deia da polimerase (PCR) para reorganizações (1). O desenvolvimento de novos testes sorológicos, entretanto, resultaram no padrão di- de genes receptores de células T (TCR) em EATL/ CD refratária e demonstra que essa agnóstico corrente de transglutamitase de abordagem detectará uma reorganização clo- anti-tecido IgA (tTG), que é o autoantígeno nal em biópsias intestinais. É crítico notar, responsável pelo desenvolvimento de anticor- entretanto, que populações pos endomesiais. monoclonais também podem ser detectadas Nesse caso, o diagnóstico original da paciente era para uma biópsia e IgA anti-tTG. Ela era, na grande maioria das CD refratárias (tanto o tipo I quanto o tipo II), e portanto a diferenci- contudo, refratária a sua dieta livre de glúten ação entre EATL e doença refratária é de uso (uma situação que podia ser atribuída a não limitado (2). Análise Imunohistoquímica para adesão à dieta ). Quando essa possibilidade é receptores de superfície de células T (CD3 e excluída, uma razão mais condizente para CD8) e o aparecimento histológico são mais uma pobre resposta clínica é que a paciente úteis no diagnóstico de EATL ou CD refratá- pode ter uma séria complicação de doença ria. Sorologia é útil apenas no disgnóstico ini- celíaca, linfoma de células T associadas a en- cial. IEL oligo- ou Agradecimentos Subvenção/Apoio Financeiro: Nada a declarar. Demonstrações Financeiras: Nada a declarar. Referências 1. Green P, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med 2007;357:1731-1743. 2. Al-toma A, Verbeek W, Mulder C. The management of complicated celiac disease. Dig Dis 2007;25:230-236. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Comentário Susan H. Barton and Joseph A. Murraya Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN. Envie correspondência para esse autor para: Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN. e-mail [email protected]. Embora a doença celíaca refratária (RCD) seja ro. Identificação da transformação clonal dos frequentemente suspeitada, diagnósticos al- linfócitos intraepiteliais por citometria de flu- ternativos ou adicionais podem frequente- xo tem sido recentemente usada como um mente explicar os sintomas da paciente. Primeiro, é importante se rever cuidadosamente método alternativo para diagnóstico. O diagnóstico da RCD do tipo II tem implica- o diagnóstico original, especialmente as lâmi- ções clínicas significantes. nas de biópsia e sorologia. A ausência A transformação dos clonal da célula T é tipicamente vista como pares de genes específicos associados com um passo inicial ao longo de um contínuo le- risco de CD, DQA1*05:DQB1*02 (DQ2) ou DQA1*03:DQB1*0302(DQ8), torna CD impro- vando a um claro linfoma de células T associado a enteropatia (EATL). O desenvolvimento vável. RCD é categorizada no tipo I (fenótipo de EATL é comum entre pacientes RCD II e policlonal) e tipo II (expansão clonal de uma está associado a uma alta taxa de mortalida- população de células T intraepiteliais de. aber- O uso de drogas imunossupressivas em rantes ). O fenótipo monoclonal pode ser de- pacientes RCD II é controverso devido ao risco tectado por análise imunohistoquímica dos linfócitos intraepiteliais, que terão CD3 cito- teórico de acelerar a transformação para um linfoma. Uma recente abordagem agressiva plásmico mas não terão os marcadores de su- usando quimioterapia mieloablativa seguida perfície típicos de células T, incluindo CD8, por apoio de célula tronco autóloga tem sido CD4, e receptor de células T –βF1. Análise da usada em pacientes com RCD II com resulta- reorganizaçao dos genes receptores de células dos prematuros que parecem encorajadores. T por PCR em DNA extraído de biópsias in- Mais recentemente, budesonida tem mostra- testinais é um método alternativo de identifi- do melhorar os sintomas clínicos gerais tanto car um clone de célula T, como nesse caso. entre os grupos RCD I e II quanto minimizar Embora suficiente DNA para PCR pode ge- os efeitos colaterais adversos associados a ralmente ser obtido de biópsias fixas, nós imunossupressão crônica. A despeito do tra- descobrimos que amostras frescas congeladas tem uma melhor produção de DNA, tor- tamento, pacientes com RCD II frequentemente pioram clinicamente devido a compli- nando possível blotting sulista além da sen- cações de grave desnutrição. Como apropria- sível contudo menos específica técnica PCR. damente ilustrado por Mikesh et al., doença Também deve ser notado que extração de celíaca não sensível é uma condição desafia- DNA destrói os blocos do tecido, então análise dora. imunohistoquímica deve ser realizada primei- Agradecimentos Subvenção/Apoio Finaneiro: S.H.B. é apoiado pela subvenção de treinamento NIH T32 DK07198. J.A.M. é apoiado pelas subvenções NIH, DK57892 e 071003. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Demostrações Financeiras: J.A.M. tem sido um consultor para Astra Zeneca, Alvine Inc., e Novartis e um investigador para Alba Therapeutics e Dynagen Inc. Referências 1. Al-toma A, Visser OJ, van Roessel HM, von Blomberg BM, Verbeek WH, Scholten PE, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in refractory celiac disease with aberrant T cells. Blood 2007;109:2243-2249. 2. Daum S, Ipczynski R, Heine B, Schulzke JD, Zeitz M, Ullrich R. Therapy with budesonide in patients with refractory sprue. Digestion 2006;73:60-68. “This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2008; 54:2 441-444, by permission of AACC. Original copyright © 2007 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.” “Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2008; 54:2 441-444, por permissão da AACC. Cópia original © 2007 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”
