Curso Planejamento Racional de Fármacos - LASSBio

Planejamento Racional
de Fármacos
Parte 1
I Jornada Ciências Farmacêuticas
da Universidade Federal de Alagoas
Maceio,, 19 de agosto de 2010
Maceio
Eliezer J. Barreiro
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Programa de Desenvolvimento de Fármacos – ICB - UFRJ
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
eliezer  2010
Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010)
Mini
Planejamento = ato ou efeito de planejar;
Racional = que procede da razão; que
tem por objeto a razão,
em que há coerência,
lógica, inteligente;
Planejamento Racional de fármacos
eliezer  2010
O fármaco…
Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010)
Mini
ácido acetilsalicílico
É o fármaco formulado galenicamente…
eliezer  2010
Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010)
Mini
O processo de descoberta/invenção de
novos fármacos é complexo…
eliezer  2010
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Mini
AAS *
barbitúricos
cloroquina
sulfonamidas
penicilina
nitrofurano
progesterona
talidomida
haloperidol
verapamil
indometacina
propranolol
salbutamol
prostaglandinas
1889
1986
ciprofloxacina fluoxetina
1923
1987
1988
zidovudina
1989
1990
1991
1992
1993
ozagrel mifepristona
1934
1935
1942
1952
1953
1954
1958
1962
1963
1964
1968
1970
C
R
O
N
O
L
1970
1975
O
atenolol
1976
G
captopril
1977
I
tamoxifeno
1978
praziquantel
1979
oxamniquina
cimetidina nifedipina
oxicams
ranitidina aciclovir
mefloquina misoprostol
1980
1981
1985
A
1994
1995
1996
1997
1998
1999
lovastatina
cetirizina, enalapril
salmeterol, amlodipina
alpidem, paroxetina
paclitaxel
tacrina, fanciclovir
irinotecan, pimobendano
indinavir, losartano
docetaxel, atorvastatina
zafirlukast, montelukast
infliximabe sildenafila efavirenz
celecoxibe orlistate oseltamivir
2000
2001
2002
galantamina rofecoxibe
imatinibe rosiglitazona
2003
gefitinibide, aripiprazola
2004
rosuvastatina, rofecoxibe
rosuvastatina
2005
pregabalina, CaduetR
2006
2007
2008
2009
voriconazola, etoricoxibe
risperidona, erlotinibe
maraviroc*, ambrisentam
etravirina
pitavastatina
eliezer  2010
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Novos fármacos lançados por ano / 1994 - 2007
ziconotido*
vorinostat
maraviroc
losartana
atorvastatina
indinavir
adalimumab *
aripripazola
montelucaste
imatinibe
esomeprazola
celecoxibe
Inovações terapêuticas
sildenafila
ca. 30 novos fármacos lançados / ano
eliezer  2010
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Mercado Farmacêutico Mundial
Anos
2X
2007
2008
427,0 498,4 559,8 605,2 649,0
712,0
768,0
785,0*
(10,6%) (10,4%)
(9,0%)
(8,0%)
(5,2%)
2002 2003 2004
(8,0%)
2005
(6,8%)
2006
(7,0%)
2009
US$ bilhões
*Fonte: SJ Ainsworth C&EN, Dec. 07, p.13, 2009
América Latina:
Principais classes terapêuticas:
Brasil:1,6% (10º lugar) = US$ 11,6 bilhões
Top-10: US$ 561,9 bilhões (USA: US$ 300 bilhões = 40%; Jp, Fr, Al.)
oncológicos (6,9%)
& anti-lipêmicos (4,7%)
2010-2013: osteoporose,eliezer
DRC
 2010
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Mini
eliezer  2010
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Os fármacos
e o Nobel !
1945 - Alexander Fleming
1945 - Ernest B. Chain 1945- Howard W. Florey
“for their discoveries of important principles for drug treatment"
http://nobelprize.org
Inter-alia
Interalia::
Propranolol
Cimetidina
Aciclovir
195 pesquisadores
ganharam o Prêmio
Nobel de Medicina
desde 1901
1988 - J.W. Black
1988 -G.B. Elion 1988 -G.H. Hitchings
eliezer  2010
Os fármacos
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Mini
e o Nobel !
CO2H
O
O
1982 –B.I.Samuelsson
1982 –S.B.Bergstöm
CH3
1982 – AAS
1982 –J.R. Vane
C9H8O4
AAS
157 pesquisadores
ganharam o Prêmio
Nobel de Química
desde 1901
1937 -Albert Szent-Györgi 1959- Arthur Körnberg
eliezer  2010
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Mini
EJB2
Nobel Prize, 1959
“for their discovery of the mechanisms in the
biological synthesis of RNA and DNA”
“We have the paradox of the two cultures,
1928-2007
chemistry and biology,
growing further apart even as they
discover more common ground....
Pharmaceutical chemistry was until
recently the bastion of organic chemistry…
in the search for alternative or superior
drugs for the treatment of various diseases.”
Arthur Körnberg
Biochemistry 1987, 26, 6888-6891
eliezer  2010
Diapositivo 11
EJB2
Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a
Química e a Biologia.
Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010
eliezer  2010
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Mini
eliezer  2010
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Mini
macrobiomolécula
Emil Fischer
1852--1919
1852
1902
baseado no sítio de
reconhecimento
Planejamento
racional
BSRM
BLBL-AA
micromolécula
Paul Ehrlich
1854--1915
1854
1908
baseado no ligante
/ análogoanálogo-ativo
P. Ehrlich, Chemotherapeutics:
scientific principles,
methods and results. Lancet 1913, 2, 445
eliezer  2009
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Mini
O processo de descoberta/invenção de
novos fármacos é complexo…
eliezer  2010
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Mini
eliezer  2010
Os fármacos atuam em alvos terapêuticos...
... os biorreceptores .
Estima-se que hoje sejam 483 os
Estimabiorreceptores envolvidos na
resposta terapêutica de todos os
fármacos contemporâneos
contemporâneos..
eliezer  2010
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Mini
Eliezer
 2002
eliezer  2010
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Mini
Resposta
Biológica
reconhecimento
molecular
eliezer  2010
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Mini
Inibição Competitiva e NãoNão-competitiva
eliezer  2010
A maioria dos biorreceptores dos fármacos
contemporâneos são enzimas …
…de apenas 130 famílias distintas de proteínas !
NRDD 2002, 1, 727
eliezer  2010
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Mini
Alfabetos bioquímicos
eliezer  2010
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Mini
Estrutura Primária das Proteínas
RESÍDUO DE AMINO ÁCIDO
O
CADEIA PROTÊICA
H
R2
HN
N
N
R1
H
O
O
R4
NH
N
R3
H
CADEIA PROTÊICA
O
LIGAÇÃO PEPTÍDICA
Essenciais: His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val
AMINO ÁCIDOS:
Não-essenciais: Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr
Covalente: >200kJ/mol
Iônica: 20kJ/mol
Força das Ligações Droga-Bioreceptor:
Hidrogênio: 7-40kJ/mol
…a maioria dos biorreceptores de fármacos são proteínas !
Van der Waals:1.9kJ/mol
eliezer  2010
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Mini
O “alfabeto” protêico ...
eliezer  2010
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Mini
… e apenas 4 bases nuclêicas codificam todos os organismos !
eliezer  2010
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Mini
“ligações” de hidrogênio ...
d
a
d
a
a
d
d
a
d
d
d
d
d
eliezer  2010
eliezer  2010
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Mini
O
H3C
S
H
H3C
O
O
H
S
O
O
O
O
O
Complexo formado entre LASSBioLASSBio-257 (verde
(verde)
verde) e o LASSBioLASSBio-258 (rosa
(rosa)
rosa)
com o sítio de reconhecimento molecular da PGHSPGHS-2.
eliezer
eliezer
2010
2010
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Mini
eliezer  2010
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Mini
Biorreceptor
Estrutura 3D do alvo terapêutico
Sítio de reconhecimento molecular
Fármaco
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Mini
Estruturas cristalográficas disponíveis no PDB
PDE4B - 1F0J
PDE4D - 1MKD
351 resíduos
328 resíduos
Metodo: Difração de Raio-X
Metodo: Difraçao de Raio-X
Resolução: 1.77 Å
Resolução: 2.90 Å
eliezer  2010
eliezer  2010
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Mini
Atualmente, os novos
Atualmente,
fármacos,, capazes de
fármacos
atuarem em qualquer
alvo--terapêutico
alvo
terapêutico,, são
descobertos por
planejamento
racional..
racional
eliezer  2010
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Mini
eliezer  2010
Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010)
Mini
O Centenário Modelo “Chave
“Chave--Fechadura”
Sítio iônico
Sítio iônico
Sítio hidrofóbico
Sítio doador-H
A
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Mini
Dissecação Molecular
O
O
A
OH
ácido carboxílico
OH
B
O
H3C
fenila
O
Ácido acetilsalicílico
O
H3C
O
éster
C
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Mini
A hierarquia dos grupos funcionais
O
C
O
p
O
m
O
O
A
H
A
O
pH 7.4
biofase
a
O
B
CH3
C
O
CH3
B
O
O
b
O
H
O
O
H3C
O
H
O
AAS
H3C
H
H
H
H
O
H
H
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Mini
Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AAS)
O
H3C
O
O
O
H
H3C
O
H3C
O
O
H
O
O
O
orto
O
para
H
O
meta
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Mini
O Centenário Modelo “Chave
“Chave--Fechadura”
Fármaco
Enzima
Substrato
= Alvo
natural terapêutico
PGHS-1
Ácido
PGE2 inflamação
araquidônico PGHS-2
icosanóide
Sítio-ativo
CO2H
OAc
Inibidor:AAS
PGHS-2
PGHS-1
NSAI
NSAI = antiinflamatórios nãonão-esteróides
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Mini
Modêlo topográfico das interações AAS-R
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Mini
Modelo “Chave“Chave-Fechadura”
?
Reconhecimento
Molecular
Complementaridade
Molecular
Tabela 2. Energia aproximada de interações atômicas e moleculares
Interação
Ligação covalente
Ligações iônicas
Ligação de hidrogênio
Atração dipolo-dipolo
Interações Hidrofóbicas
Forças de dispersão de London/
Energia (kcal/mol)
77-88
~5
3-5
1-5
~1
0,001 – 0,2
eliezer  2010
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Mini
eliezer  2010
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Mini
Medicamento
F
Á
R
M
A
C
O
PA
+
V
+
C
Excreção
Fase farmacêutica
F
O
R
M
U
L
A
Ç
Ã
O
Fármaco
Biofase
Bile, fezes, pulmão
Agente de
depósito
Complexo
tissular
Distribuição
Absorção
P
PQF pKa
D
Eliminação
renal
Bioinativação
Bioativação
Hepática,plasmática,
Hepática
,plasmática, entérica
Metabolismo
Complexo
plasmático
Agente de
deslocamento
Vida-média
tóxico
F-R
E.T
Polimorfismo, idade,
raça, sexo
Indução /
inibição
enzimática
Agente de
co-solubilidade
Afinidade
Potência
Eficácia
Sìnergismo
Fase farmacocinética
Fase farmacodinâmica
(ADME)
eliezer  2010
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Obrigado !
Corcovado, uma das sete maravilhas do mundo contemporâneo
eliezer  2010