Curso Planejamento Racional de Fármacos - LASSBio
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Planejamento Racional de Fármacos Parte 1 I Jornada Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Alagoas Maceio,, 19 de agosto de 2010 Maceio Eliezer J. Barreiro Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas Programa de Desenvolvimento de Fármacos – ICB - UFRJ http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Planejamento = ato ou efeito de planejar; Racional = que procede da razão; que tem por objeto a razão, em que há coerência, lógica, inteligente; Planejamento Racional de fármacos eliezer 2010 O fármaco… Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini ácido acetilsalicílico É o fármaco formulado galenicamente… eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini O processo de descoberta/invenção de novos fármacos é complexo… eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini AAS * barbitúricos cloroquina sulfonamidas penicilina nitrofurano progesterona talidomida haloperidol verapamil indometacina propranolol salbutamol prostaglandinas 1889 1986 ciprofloxacina fluoxetina 1923 1987 1988 zidovudina 1989 1990 1991 1992 1993 ozagrel mifepristona 1934 1935 1942 1952 1953 1954 1958 1962 1963 1964 1968 1970 C R O N O L 1970 1975 O atenolol 1976 G captopril 1977 I tamoxifeno 1978 praziquantel 1979 oxamniquina cimetidina nifedipina oxicams ranitidina aciclovir mefloquina misoprostol 1980 1981 1985 A 1994 1995 1996 1997 1998 1999 lovastatina cetirizina, enalapril salmeterol, amlodipina alpidem, paroxetina paclitaxel tacrina, fanciclovir irinotecan, pimobendano indinavir, losartano docetaxel, atorvastatina zafirlukast, montelukast infliximabe sildenafila efavirenz celecoxibe orlistate oseltamivir 2000 2001 2002 galantamina rofecoxibe imatinibe rosiglitazona 2003 gefitinibide, aripiprazola 2004 rosuvastatina, rofecoxibe rosuvastatina 2005 pregabalina, CaduetR 2006 2007 2008 2009 voriconazola, etoricoxibe risperidona, erlotinibe maraviroc*, ambrisentam etravirina pitavastatina eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Novos fármacos lançados por ano / 1994 - 2007 ziconotido* vorinostat maraviroc losartana atorvastatina indinavir adalimumab * aripripazola montelucaste imatinibe esomeprazola celecoxibe Inovações terapêuticas sildenafila ca. 30 novos fármacos lançados / ano eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Mercado Farmacêutico Mundial Anos 2X 2007 2008 427,0 498,4 559,8 605,2 649,0 712,0 768,0 785,0* (10,6%) (10,4%) (9,0%) (8,0%) (5,2%) 2002 2003 2004 (8,0%) 2005 (6,8%) 2006 (7,0%) 2009 US$ bilhões *Fonte: SJ Ainsworth C&EN, Dec. 07, p.13, 2009 América Latina: Principais classes terapêuticas: Brasil:1,6% (10º lugar) = US$ 11,6 bilhões Top-10: US$ 561,9 bilhões (USA: US$ 300 bilhões = 40%; Jp, Fr, Al.) oncológicos (6,9%) & anti-lipêmicos (4,7%) 2010-2013: osteoporose,eliezer DRC 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Os fármacos e o Nobel ! 1945 - Alexander Fleming 1945 - Ernest B. Chain 1945- Howard W. Florey “for their discoveries of important principles for drug treatment" http://nobelprize.org Inter-alia Interalia:: Propranolol Cimetidina Aciclovir 195 pesquisadores ganharam o Prêmio Nobel de Medicina desde 1901 1988 - J.W. Black 1988 -G.B. Elion 1988 -G.H. Hitchings eliezer 2010 Os fármacos Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini e o Nobel ! CO2H O O 1982 –B.I.Samuelsson 1982 –S.B.Bergstöm CH3 1982 – AAS 1982 –J.R. Vane C9H8O4 AAS 157 pesquisadores ganharam o Prêmio Nobel de Química desde 1901 1937 -Albert Szent-Györgi 1959- Arthur Körnberg eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini EJB2 Nobel Prize, 1959 “for their discovery of the mechanisms in the biological synthesis of RNA and DNA” “We have the paradox of the two cultures, 1928-2007 chemistry and biology, growing further apart even as they discover more common ground.... Pharmaceutical chemistry was until recently the bastion of organic chemistry… in the search for alternative or superior drugs for the treatment of various diseases.” Arthur Körnberg Biochemistry 1987, 26, 6888-6891 eliezer 2010 Diapositivo 11 EJB2 Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a Química e a Biologia. Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010 eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini macrobiomolécula Emil Fischer 1852--1919 1852 1902 baseado no sítio de reconhecimento Planejamento racional BSRM BLBL-AA micromolécula Paul Ehrlich 1854--1915 1854 1908 baseado no ligante / análogoanálogo-ativo P. Ehrlich, Chemotherapeutics: scientific principles, methods and results. Lancet 1913, 2, 445 eliezer 2009 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini O processo de descoberta/invenção de novos fármacos é complexo… eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini eliezer 2010 Os fármacos atuam em alvos terapêuticos... ... os biorreceptores . Estima-se que hoje sejam 483 os Estimabiorreceptores envolvidos na resposta terapêutica de todos os fármacos contemporâneos contemporâneos.. eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Eliezer 2002 eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Resposta Biológica reconhecimento molecular eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Inibição Competitiva e NãoNão-competitiva eliezer 2010 A maioria dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos são enzimas … …de apenas 130 famílias distintas de proteínas ! NRDD 2002, 1, 727 eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Alfabetos bioquímicos eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Estrutura Primária das Proteínas RESÍDUO DE AMINO ÁCIDO O CADEIA PROTÊICA H R2 HN N N R1 H O O R4 NH N R3 H CADEIA PROTÊICA O LIGAÇÃO PEPTÍDICA Essenciais: His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val AMINO ÁCIDOS: Não-essenciais: Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr Covalente: >200kJ/mol Iônica: 20kJ/mol Força das Ligações Droga-Bioreceptor: Hidrogênio: 7-40kJ/mol …a maioria dos biorreceptores de fármacos são proteínas ! Van der Waals:1.9kJ/mol eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini O “alfabeto” protêico ... eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini … e apenas 4 bases nuclêicas codificam todos os organismos ! eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini “ligações” de hidrogênio ... d a d a a d d a d d d d d eliezer 2010 eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini O H3C S H H3C O O H S O O O O O Complexo formado entre LASSBioLASSBio-257 (verde (verde) verde) e o LASSBioLASSBio-258 (rosa (rosa) rosa) com o sítio de reconhecimento molecular da PGHSPGHS-2. eliezer eliezer 2010 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Biorreceptor Estrutura 3D do alvo terapêutico Sítio de reconhecimento molecular Fármaco eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Estruturas cristalográficas disponíveis no PDB PDE4B - 1F0J PDE4D - 1MKD 351 resíduos 328 resíduos Metodo: Difração de Raio-X Metodo: Difraçao de Raio-X Resolução: 1.77 Å Resolução: 2.90 Å eliezer 2010 eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Atualmente, os novos Atualmente, fármacos,, capazes de fármacos atuarem em qualquer alvo--terapêutico alvo terapêutico,, são descobertos por planejamento racional.. racional eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini O Centenário Modelo “Chave “Chave--Fechadura” Sítio iônico Sítio iônico Sítio hidrofóbico Sítio doador-H A eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Dissecação Molecular O O A OH ácido carboxílico OH B O H3C fenila O Ácido acetilsalicílico O H3C O éster C eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini A hierarquia dos grupos funcionais O C O p O m O O A H A O pH 7.4 biofase a O B CH3 C O CH3 B O O b O H O O H3C O H O AAS H3C H H H H O H H eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AAS) O H3C O O O H H3C O H3C O O H O O O orto O para H O meta eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini O Centenário Modelo “Chave “Chave--Fechadura” Fármaco Enzima Substrato = Alvo natural terapêutico PGHS-1 Ácido PGE2 inflamação araquidônico PGHS-2 icosanóide Sítio-ativo CO2H OAc Inibidor:AAS PGHS-2 PGHS-1 NSAI NSAI = antiinflamatórios nãonão-esteróides eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Modêlo topográfico das interações AAS-R eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Modelo “Chave“Chave-Fechadura” ? Reconhecimento Molecular Complementaridade Molecular Tabela 2. Energia aproximada de interações atômicas e moleculares Interação Ligação covalente Ligações iônicas Ligação de hidrogênio Atração dipolo-dipolo Interações Hidrofóbicas Forças de dispersão de London/ Energia (kcal/mol) 77-88 ~5 3-5 1-5 ~1 0,001 – 0,2 eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini eliezer 2010 Mini--curso: Planejamento racional de fármacos – UFAL (19/08/2010) Mini Medicamento F Á R M A C O PA + V + C Excreção Fase farmacêutica F O R M U L A Ç Ã O Fármaco Biofase Bile, fezes, pulmão Agente de depósito Complexo tissular Distribuição Absorção P PQF pKa D Eliminação renal Bioinativação Bioativação Hepática,plasmática, Hepática ,plasmática, entérica Metabolismo Complexo plasmático Agente de deslocamento Vida-média tóxico F-R E.T Polimorfismo, idade, raça, sexo Indução / inibição enzimática Agente de co-solubilidade Afinidade Potência Eficácia Sìnergismo Fase farmacocinética Fase farmacodinâmica (ADME) eliezer 2010 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas Obrigado ! Corcovado, uma das sete maravilhas do mundo contemporâneo eliezer 2010
