anexo conclusões científicas e fundamentos da recusa

ANEXO
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA RECUSA
APRESENTADOS PELA EMEA
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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO ALPHEON
O requerente, a BioPartners GmbH, apresentou à Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) um
pedido de Autorização de Introdução no Mercado para o Alpheon, tendo por base legal o conceito de
Medicamento Biológico Similar. O medicamento de referência no âmbito deste pedido é o Roferon-A
solução injectável, um interferão alfa 2a recombinante (IFN-α 2a) com produto expresso em E. coli,
produzido pela Roche. O Alpheon é alegadamente similar a este medicamento de referência, conforme
aprovado na Comunidade.
•
Questões de qualidade
Nos ensaios que investigaram impurezas relacionadas com o produto, é de realçar que o Alpheon e o
Roferon-A apresentam perfis de impureza diferentes. A natureza precisa, as propriedades biológicas, a
composição qualitativa e quantitativa das diferentes impurezas não foram ainda completamente
estudadas. As diferenças no perfil de estabilidade requerem igualmente investigação.
Pode assim concluir-se que os dados de comparação entre os dois medicamentos são incompletos e
inconclusivos.
Continuam por resolver questões relacionadas com as amostras de Alpheon utilizadas (processo de
fabrico actualmente não validado) e o impacto da preparação das amostras (procedimentos de
concentração e presença de excipientes) sobre os métodos analíticos.
Na sequência das deficiências acima descritas e das diferenças quantitativas e qualitativas em termos
de perfil de impureza, não foi possível retirar qualquer conclusão válida sobre a comparabilidade do
Alpheon e do Roferon-A, com base nos dados de qualidade actualmente disponíveis.
Até à data, a empresa não conseguiu validar o processo de fabrico do Alpheon, não existindo garantia
suficiente no que se refere ao controlo e à consistência do processo de fabrico.
Não se encontram disponíveis dados de estabilidade representativos para o medicamento comercial
pretendido, pelo que não pode ser atribuído um prazo de validade. De igual modo, são insuficientes os
dados de estabilidade relativos ao fármaco.
O requerente também não conseguiu abordar de modo satisfatório a comparabilidade entre o material
do ensaio clínico e o medicamento produzido com o processo comercial pretendido. A sua tarefa foi
dificultada pela falta de validação dos métodos analíticos utilizados e do processo de produção.
Além disso, o requerente forneceu uma análise retrospectiva das amostras de estabilidade clínica
versus lotes de consistência no âmbito do processo de comparabilidade. Não é possível retirar
conclusões destas experiências com amostras mais antigas devido à falta de dados sobre o perfil de
estabilidade do Alpheon.
Não se encontram disponíveis dados de libertação fiáveis que comprovem a comparabilidade entre os
lotes clínicos e os lotes recentes em termos de substâncias relacionadas. Por conseguinte, permanecem
incertezas sobre a comparabilidade entre o material clínico de ensaio e o medicamento comercial
proposto.
Outras preocupações que surgiram durante o processo de avaliação continuam a não estar
satisfatoriamente resolvidas.
•
Questões não clínicas
O requerente apresentou um estudo in vitro que compara a actividade farmacodinâmica do Alpheon e
do Roferon-A em ensaios sobre a actividade antiviral e a indução dos genes sensíveis aos interferões
2’ 5’ OAS e MxA. Embora a actividade antiviral numa experiência tenha sido comparável,
observou-se uma elevada variabilidade nos dados do segundo ensaio antiviral (utilizando uma cultura
de células diferente) para cada preparação. No ensaio de indução genética, o requerente demonstrou
que ambos os interferões, bem como o padrão de referência, induziram os genes 2’, 5’ OAS e MxA.
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Contudo, observou-se para cada preparação uma elevada variabilidade em termos de magnitude da
indução genética. Este estudo não demonstrou a comparabilidade entre o Alpheon e o Roferon-A.
O requerente apresentou um estudo de toxicidade, de dose repetida, durante 4 semanas, em macacos.
Dado que o programa de desenvolvimento do Alpheon é anterior à publicação da Norma orientadora
sobre medicamentos biológicos similares tendo como substância activa proteínas derivadas da
biotecnologia: questões clínicas e não clínicas (Guideline on similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues EMEA/CHMP/42832/2005), a concepção deste estudo não cumpre os critérios de um estudo de
comparabilidade. De acordo com a norma orientadora, os estudos não clínicos para a investigação da
comparabilidade devem ser realizados para destacar as diferenças entre o medicamento proposto para
Autorização de Introdução no Mercado e o medicamento de referência, e ser concebidos para detectar
diferenças na resposta, e não apenas a resposta em si. O requerente tinha justificado o programa de
desenvolvimento através do processo.
O requerente apresentou um estudo de toxicidade de dose repetida de 4 semanas em macacos.
Observaram-se alguns sinais de diferenças entre o Alpheon e o Roferon-A relativamente à ocorrência
de efeitos adversos associados ao IFN-α-2a. Além disso, observou-se um nível superior de IFN-α
plasmático no grupo do Alpheon, comparativamente com a dose correspondente no grupo do
Roferon-A.
Em conclusão, com base nos dados não clínicos, não é possível retirar qualquer conclusão sobre a
comparabilidade entre o Alpheon e o Roferon-A.
•
Questões clínicas
- Eficácia
Foi demonstrada uma farmacocinética comparável no Alpheon e no Roferon-A num estudo
farmacocinético de comparação (estudo BP-IFN-005). Falta contudo a documentação sobre a
farmacocinética do estado de equilíbrio.
Os dados de dois estudos farmacocinéticos adicionais não permitiram retirar uma conclusão sobre a
comparabilidade farmacocinética entre o Alpheon e o Roferon-A. Os dados do estudo BP-IFN-001
eram inválidos e os dados farmacocinéticos obtidos da população alvo, no estudo clínico BP-IFN-002,
foram inconclusivos.
Observou-se uma resposta virológica comparável entre o Alpheon e o Roferon-A no tratamento da
hepatite C às 12 semanas (objectivo clínico primário) e às 48 semanas (final do tratamento).
Contudo, observou-se uma diferença clínica e estatisticamente significativa (p=0,008) na taxa de
recidiva virológica entre o final da terapêutica e o final do período de observação (às 72 semanas),
bem como diferenças na taxa de resposta nos doentes com o genótipo 1 “difícil de tratar”, embora se
tenha verificado uma reduzida quantidade de inscritos, tornando os resultados globais ainda mais
inconclusivos.
Dado terem sido documentadas diferenças consideráveis entre os dois compostos no que se refere a
uma resposta virológica sustentada, não foi possível concluir a existência de comparabilidade entre o
Alpheon e o Roferon-A do ponto de vista da eficácia.
- Segurança
Verifica-se uma incidência ligeira e consistentemente mais elevada (e quase estatisticamente
significativa (o teste qui-quadrado revela um valor p de 0,09)) de eventos adversos no grupo do
Alpheon, comparativamente com o grupo Roferon-A. As diferenças nas taxas de eventos adversos
reflectem os eventos adversos laboratoriais avaliados como clinicamente relevantes pelos
investigadores. Por conseguinte, a partir dos dados de segurança gerados no estudo clínico piloto, não
é possível concluir a existência de comparabilidade clínica entre os dois compostos, do ponto de vista
da segurança.
No que se refere à imunogenicidade, embora estejam disponíveis dados que revelam resultados
comparáveis para o Alpheon e o Roferon A, a investigação em si foi validada de forma incompleta e o
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ensaio não excluiu a possibilidade de resultados negativos falsos. Além disso, detectaram-se
diferenças entre os dois compostos na informação de validação.
O âmbito geral das investigações sobre a imunogenicidade não cumprem totalmente a Norma
orientadora sobre medicamentos biológicos similares tendo como substância activa proteínas
derivadas da biotecnologia: questões clínicas e não clínicas (EMEA/CPMP/42832/05), dado que o
estudo investigou apenas as propriedades de ligação dos anticorpos. A avaliação post hoc solicitada
para as propriedades de neutralização dos anticorpos só pôde ser levada a cabo numa quantidade
insignificante de amostras.
Por conseguinte, as investigações sobre a imunogenicidade não foram totalmente validadas e não
suportam qualquer conclusão sobre uma imunogenicidade comparável.
FUNDAMENTOS DA RECUSA
Considerando que
Relativamente à Qualidade, permanece uma grande quantidade de questões por esclarecer. As
principais objecções são as seguintes:
Comparabilidade do Alpheon versus Roferon-A
- Como consequência das deficiências identificadas e das diferenças quantitativas e qualitativas no
perfil de impureza, não foi possível retirar qualquer conclusão sobre a comparabilidade entre o
Alpheon e o Roferon-A, com base no dossier de qualidade.
Relativamente ao fármaco
- Não se encontram disponíveis dados de estabilidade suficientes representativos do fármaco, não
sendo possível atribuir um prazo de validade.
Relativamente ao medicamento
- O processo de fabrico do Alpheon não foi validado adequadamente.
- Não se encontram disponíveis dados de estabilidade suficientes representativos do medicamento
comercial pretendido, não sendo possível atribuir um prazo de validade.
A comparabilidade clínica entre o Alpheon e o Roferon-A não foi demonstrada adequadamente no
que se refere a
• Diferença clínica e estatisticamente significativa na resposta virológica sustentada
determinada entre o final da terapêutica e o final do período de observação.
• Dados inconclusivos relativamente à taxa de resposta em doentes com o genótipo 1 “difícil de
tratar”.
• Diferença na taxa de eventos adversos e os eventos laboratoriais avaliados como clinicamente
relevantes.
• Documentação inadequada sobre imunogenicidade, tanto devido à validação incompleta dos
ensaios e métodos utilizados (e a consequente exclusão insuficiente da possibilidade de
resultados falsos negativos), como às diferenças factuais observadas na detecção de anticorpos
anti-interferão.
Devido às restantes objecções principais relativamente à qualidade e às diferenças identificadas entre o
Alpheon e o Roferon-A no exercício de comparabilidade qualitativa e clínica, não foram
adequadamente demonstradas a qualidade comparável, a eficácia e a segurança do Alpheon e do
Roferon-A.
o CHMP recomendou a recusa da concessão da Autorização de Introdução no Mercado para o
Alpheon.
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