Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da
Propaganda
Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União Nota Técnica N° /2014 Brasília, janeiro de 2014 Princípio Ativo: ranibizumabe Nome Comercial: Lucentis® Sumário 1. O que é o ranibizumabe? ...................................................................................... 1 2. O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA? Para qual finalidade? ..................................................................................... 2 3. O medicamento possui preço registrado na Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos – CMED? .......................................................................................... 2 4. Há estudo para o medicamento desta Nota Técnica? .......................................... 2 5. A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS tem algum posicionamento a respeito do medicamento desta Nota Técnica? ............................. 5 6. Quais foram os alertas sanitários emitidos para o ranibizumabe?....................... 7 7. Quais são os efeitos colaterais e os riscos associados ao medicamento? ........... 7 8. O que o SUS oferece para as doenças tratadas pelo medicamento? ................... 7 A presente Nota Técnica foi elaborada por médicos e farmacêuticos que fazem parte do corpo técnico e consultivo do Ministério da Saúde e possui caráter informativo, não se constituindo em Protocolo Clínico ou Diretriz Terapêutica. A Nota apresenta a política pública oferecida pelo Sistema Único de Saúde - SUS e tem por objetivos subsidiar a defesa da União em juízo e tornar mais acessível, aos operadores jurídicos em geral, informações de cunho técnico e científico, disponibilizadas em documentos oficiais produzidos pelos órgãos competentes do SUS e/ou outras agências internacionais, sem substituí-los. 1. O que é o ranibizumabe? O ranibizumabe é a substância ativa do medicamento com o nome comerciai acima exposto. O ranibizumabe é um fragmento de anticorpo monoclonal recombinante humanizado que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular humano A (VEGF-A). Liga-se com alta afinidade às isoformas do VEGF-A (p. ex.: VEGF110, VEGF121 e VEGF165), deste modo prevenindo a ligação do VEGF-A aos seus receptores VEGFR-1 e VEGFR-2. Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União A ligação do VEGF-A aos seus receptores leva à proliferação das células endoteliais e neovascularização, assim como ao vazamento vascular, os quais acredita-se que contribuem para a progressão da forma neovascular de degeneração macular relacionada à idade e o edema macular causando dano visual na diabetes e oclusão de veia da retina. Sua forma de apresentação é: solução injetável 10mg/mL. 2. O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA? Para qual finalidade? Sim, possui registro. Os usos aprovados pela ANVISA são: 1. Tratamento da degeneração macular neovascular (exsudativa ou úmida) relacionada à idade (DMRI); 2. Tratamento de deficiência visual devido ao edema macular diabético (EMD); 3. Tratamento da deficiência visual devido ao edema macular secundário à oclusão de veia da retina (OVR). CASO o medicamento seja usado fora de tais indicações, configurar-se-á uso fora da bula, não aprovado pela ANVISA, isto é, uso terapêutico do medicamento que a ANVISA não reconhece como seguro e eficaz. Nesse sentido, o uso e as consequências clínicas de utilização dessa medicação para tratamento não aprovado e não registrado na ANVISA é de responsabilidade do médico. 3. O medicamento possui preço registrado na Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos – CMED? A Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos – CMED, regulamentada pelo Decreto n° 4.766 de 26 de Junho de 2003, tem por finalidade a adoção, implementação e coordenação de atividades relativas à regulação econômica do mercado de medicamentos, voltados a promover a assistência farmacêutica à população, por meio de mecanismos que estimulem a oferta de medicamentos e a competitividade do setor. Consoante sítio eletrônico da ANVISA, o medicamento possui preço registrado na CMED1. 4. Há estudo para o medicamento desta Nota Técnica? Sobre a Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) 1 Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/anvisa/home/!ut/p/c5/hY_bUoMwGISfxQfo5BclTC_ThBIx5aBtOdwwpCnIkBKUjmZ4enG8tu5efrOzu 6hEi4f6s2vra2eGWqMclbiiAeGPngAAvKHwFLgRdtMYIL5feIErEME_kmHqGy1kUtPxk69ZYa0zGcv07wBzaUTxibo_JDKdFckwt0lD32j1nbveYaSAqxMyqmdWWpXxzHdfuiBNnjshiz2t_KyZ3164ErdbRfEKk9XFdi8qNnorkQJ5tgWb3xwx3Kfj7fWOn88hsfI24uZzRe8vncNQbsV67lA!!/?1dmy&urile=wcm%3apath%3a/anvisa+portal/anvisa/pos+-+comercializacao+-+pos++uso/regulacao+de+marcado/assunto+de+interesse/mercado+de+medicamentos/listas+de+precos+de+medicamentos+03. Acesso em: 14/05/2012. Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União A DMRI é uma doença degenerativa e progressiva que acomete a área central da retina (mácula), levando invariavelmente à perda da visão central. Pode ser classificada como seca, responsável pela maior parte dos casos (85-90%) ou exsudativa, (10-15%). Na DMRI seca ocorre a formação de drusas e defeitos do epitélio pigmentar da retina, podendo evoluir para um estágio final denominado atrofia geográfica. A DMRI exsudativa caracteriza-se pela formação de membrana neovascular, sendo responsável pela maior parte (90%) dos casos de cegueira (acuidade visual 20/200). A incompetência vascular e o aumento da permeabilidade causam extravasamento do conteúdo do plasma para diferentes camadas da retina, e a permanência de citocinas pró-inflamatórias, hemoglobina e exsudação lipídica gera dano nas células fotorreceptoras e cicatriz subrretiniana. A DMRI é a principal causa de cegueira irreversível após os 50 anos de idade nos países desenvolvidos. Estudos internacionais apontam para uma incidência e prevalência crescentes após esta faixa etária com cerca de 30% da população com mais de 75 anos apresentando a doença. Serracarbassa (2006) afirma que a prevenção da DMRI tem se demonstrado eficiente pelo uso de antioxidantes obtidos pela ingestão de alimentos ou vitaminas; as substâncias antioxidantes inibem o início da hiperoxidação, sequestrando radicais livres ou quelando íons metálicos, ou seja, protegendo o organismo do estresse oxidativo. O Age Related Eye Disease Study Research Group (AREDS), demonstrou que a ingestão de uma combinação de vitamina C (500mg), beta caroteno (15mg), vitamina E (400 UI), Zinco (80mg) e Cobre (2 mg), traz benefícios para alguns portadores de DMRI (Torres et al., 2009). Os pacientes que podem se beneficiar com esse tratamento para a prevenção da DMRI, são aqueles que apresentam: drusas de tamanho intermediário (entre 63 e 125 micra); pelo menos uma drusa grande (maior ou igual a 125 micra); atrofia geográfica não central em um ou ambos os olhos (categoria 3 classificação do AREDS); pacientes que apresentem DMRI avançada ou perda da visão devido à DMRI em um olho (categoria 4 classificação do AREDS). A terapia antioxidante reduz em 25% o risco de progressão para DMRI avançada, onde há membrana neovascular subrretiniana ou atrofia geográfica no centro da mácula2. Sobre a Retinopatia Diabética A diabetes é uma doença complexa e progressiva que afeta os vasos sanguíneos do olho. Um material anormal é depositado nas paredes dos vasos sanguíneos da retina que é a região conhecida como "fundo de olho", causando estreitamento e às vezes bloqueio do vaso sanguíneo, além de enfraquecimento da sua parede – o que ocasiona deformidades conhecidas como micro-aneurismas. Estes microaneurismas freqüentemente rompem ou extravasam sangue causando hemorragia e infiltração de gordura na retina. Existem duas formas de retinopatia diabética: exsudativa e proliferativa. Em ambos os casos, a retinopatia pode levar a uma perda parcial ou total da visão. 2 Humberto Cenci Guimarães; Marli Gerenutti. Alternativas terapêuticas para o tratamento da degeneração macular relacionada à idade: um desafio para a saúde pública Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2013;34(4):459-468 ISSN 1808-4532 Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União A) Retinopatia Diabética Exsudativa: ocorre quando as hemorragias e as gorduras afetam a mácula, que é necessária para a visão central, usada para a leitura. B) Retinopatia Diabética Proliferativa: surge quando a doença dos vasos sanguíneos da retina progride, o que ocasiona a proliferação de novos vasos anormais que são chamados "neovasos". Estes novos vasos são extremamente frágeis e também podem sangrar. Além do sangramento, os neovasos podem proliferar para o interior do olho causando graus variados de destruição da retina e dificuldades de visão. A proliferação dos neovasos também pode causar cegueira em conseqüência de um descolamento de retina. O controle rigoroso do diabetes reduz significativamente o risco de perda de visão por retinopatia diabética. Outras alterações tais como a pressão arterial elevada e comprometimento dos rins devem ser rigorosamente controladas, quando associadas ao diabetes. O tratamento das lesões decorrentes da retinopatia diabética é feito através da fotocoagulação com laser. O uso de medicamentos intra-vítreos (injetados no olho), tem se mostrado extremamente útil no tratamento do edema macular e da neovascularização retiniana. Trata-se dos anti-angiogênicos (ranibizumabe e bevacizumabe) e do corticóide triancinolona3. Estudo realizou revisão de 115 casos de retinopatia diabética tratados com bevacizumabe em 11 centros distribuídos em 8 países, no qual os pacientes haviam recebido pelo menos uma injeção intravítrea de bevacizumabe 1,25 mg ou 2,5 mg. O desfecho principal foi a melhor acuidade visual após correção. A média de idade dos pacientes foi de 59,4 anos. O número médio de aplicações por olho foi de 5,8. A acuidade visual inicial era em média 20/150 e passou a ser de 20/75 após 2 anos no grupo tratado com 1,25 mg por dose. No grupo que recebeu 2,5 mg, a acuidade inicial era de 20/168 e passou a ser de 20/114 após 24 meses. A conclusão foi de que o estudo sugere eficácia apreciável do bevacizumabe no tratamento de retinopatia diabética, sem, contudo, ter sido evidenciada curva de dose-efeito.4 Em outro estudo, foram incluídos 41 pacientes com retinopatia proliferativa diabética de alto risco. Os pacientes foram randomizados para receber fotocoagulação ou fotocoagulação com bevacizumabe 1,25 mg. O desfecho principal foi a melhor acuidade visual corrigida e a espessura da retina na mácula central. Após 3 meses de acompanhamento, houve piora da acuidade visual dos pacientes do grupo fotocoagulação, enquanto houve estabilização do quadro dos pacientes da fotocoagulação mais bevacizumabe. Também houve maior redução da espessura da mácula no grupo combinado.5 3 4 5 Disponível em :< http://www.ipvisao.com.br/site/Institucional.do?vo.chave=retinopatia_diabetica&tipo=14>. Acesso em 09/07/2014. Arevado JF et AL. Primary intravitreal bevacizumab for diffuse diabetic macular edema. Ophtalmology 2009;116(8):1488-97. Cho WB et al. Panretinal photocoagulation combined with intravitreal bevacizumabe diabetic retinopathy. Retina 2009;29(4):516-22. Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União 5. A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS tem algum posicionamento a respeito do medicamento desta Nota Técnica? A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC-SUS6 é um órgão criado pela Lei n° 12.401 de 28 de abril de 2011, que alterou a Lei 8.080 de 19 de setembro de 1990, e regulamentado pelo Decreto Presidencial n° 7.646 de 21 de Dezembro de 2011, tendo por finalidade assessorar o Ministério da Saúde no processo de incorporação, exclusão ou alteração pelo SUS de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou a alteração de protocolo clínico ou de diretriz terapêutica, o que antes era feito pela extinta Comissão de Incorporação de Tecnologia do Ministério da Saúde, antiga e inexistente CITEC/MS. Logo, a CONITEC/MS é um órgão federal novo, criado pela Lei n° 12.401/2011 e regulamentado pelo Decreto Presidencial n° 7.646 de 21 de Dezembro de 2011, substituindo a antiga CITEC/MS, regida, ao tempo de sua existência, pela revogada Portaria n° 2.587, de 30 de outubro de 2008. A CONITEC-SUS, quando desempenhando a atribuição de analisar tecnologias de saúde, deverá levar em conta, necessariamente, os seguintes aspectos: as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, produto ou procedimento objeto do processo de incorporação, bem assim a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas, inclusive no que se refere aos atendimentos domiciliar, ambulatorial ou hospitalar, quando cabível. Dispõe a Lei n° 12.401/2011 que a incorporação, a exclusão e a alteração a que se refere o art. 19-Q serão efetuadas mediante a instauração de processo administrativo, a ser concluído em prazo não superior a 180 (cento e oitenta) dias, contados da data do protocolo do pedido, admitindo-se a prorrogação por 90 (noventa) dias corridos, quando as circunstâncias exigirem. Nesse sentido, quando submetido à CONITEC-SUS um processo de análise de incorporação de tecnologia, esse órgão dispõe de 180 dias para analisá-lo, contados da data do protocolo do pedido, podendo prorrogar por mais 90 dias a análise, caso as circunstâncias do caso exigirem.7 6 Lei 12.401 de 28 de abril de 2011: Art. 19-Q. A incorporação, a exclusão ou a alteração pelo SUS de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou a alteração de protocolo clínico ou de diretriz terapêutica, são atribuições do Ministério da Saúde, assessorado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS. § 1 o A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS, cuja composição e regimento são definidos em regulamento, contará com a participação de 1 (um) representante indicado pelo Conselho Nacional de Saúde e de 1 (um) representante, especialista na área, indicado pelo Conselho Federal de Medicina. § 2 o O relatório da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS levará em consideração, necessariamente: I - as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, produto ou procedimento objeto do processo, acatadas pelo órgão competente para o registro ou a autorização de uso; II - a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas, inclusive no que se refere aos atendimentos domiciliar, ambulatorial ou hospitalar, quando cabível.” 7 Lei 12.401 de 28 de abril de 2011: Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União A CONITEC elaborou um relatório sobre estudo sobre a utilização de ranibizumabe para Degeneração Macular Relacionada à Idade. De acordo com esse relatório, cabe transcrever: “5. CONSIDERAÇÕES FINAIS A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança do ranibizumabe para tratamento da DMRI exsudativa é baseada em estudos de boa qualidade metodológica e grau de recomendação A, fundamentada em ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas. O medicamento ranibizumabe, no contexto de incorporação após a Lei 12.401, foi submetido pela primeira vez para apreciação pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC – em 01/06/2012, tendo recebido uma negativa de incorporação, pelo Registro de Deliberação nº 24 de 11/10/2012. Essa primeira negativa teve como base a equivalência em eficácia, comprovada por ensaios clínicos de boa qualidade, em comparação ao bevacizumabe, que, na época, possuía muito menor preço. No entanto, uma segunda submissão para análise, datada de 29/07/2013, veio acompanhada de várias reuniões que se sucederam, com vistas à diminuição do preço do medicamento. O preço proposto no documento da demanda, de R$ 777,00, apresentou a seguir uma queda para R$ 507,50. Além da redução de preço proposta pela empresa produtora ao Ministério da Saúde, esta também propôs a produção de ampola com volume de dose superior, com aumento de 0,23 ml para 0,30 ml, para que fosse possível o fracionamento programado nos centros do SUS. Desta forma, o produto poderia se utilizado em até 4 olhos ao custo de R$ 126,88, a partir de seu fracionamento. No entanto, considerando-se a equivalência de eficácia entre ranibizumabe e bevacizumabe, seria plausível a equiparação de preços da dose entre ambos. Logo, o preço máximo do frasco de 0,30 ml de ranibizumabe, considerando o preço do concorrente de R$ 847,16/40 doses = R$ 21,18, deveria ser de R$ 21,18 * 4 doses = R$ 84,72. 1. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC Pelo exposto, a CONITEC, em sua 22ª reunião ordinária, recomendou a não incorporação no SUS do ranibizumabe para DMRI exsudativa. Considerou-se que o medicamento é eficaz e seguro, porém se equipara em eficácia e segurança ao bevacizumabe, o qual representa a alternativa de tratamento. Além disso, este último medicamento apresenta muito menor custo por dose: R$ 21,18, enquanto o custo por dose do ranibizumabe pode chegar a cerca de seis vezes mais, R$ 126,88. Isto significa que, caso incorporasse o ranibizumabe, o Ministério da Saúde estaria deixando de tratar 5 pacientes a cada 1 tratado.”8 É importante lembrar que foi publicada, em 23/11/2012, a Portaria Ministerial N o 48 que determina que fica não incorporado o medicamento Ranibizumabe para Art. 19-R. A incorporação, a exclusão e a alteração a que se refere o art. 19-Q serão efetuadas mediante a instauração de processo administrativo, a ser concluído em prazo não superior a 180 (cento e oitenta) dias, contado da data em que foi protocolado o pedido, admitida a sua prorrogação por 90 (noventa) dias corridos, quando as circunstâncias exigirem. 8 Disponível em:< http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/07/Relatorio-Ranibizumabe-DMRI-119-CP.pdf>. Acesso em 02/07/2014. Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União Degeneração Macular Relacionada à Saúde (DMRI) no SUS (Portaria nº 48, de 23 de novembro de 20129). 6. Quais foram os alertas sanitários emitidos para o ranibizumabe? Alerta sanitário emitido em 2007 pela agência sanitária americana 10 (Food and Drug Administration – FDA), informa aos profissionais de saúde de uma maior incidência de acidente vascular cerebral no grupo de dose de 0,5 mg em comparação com o grupo de dose de 0,3 mg (1,2% versus 0,3%, respectivamente; P = 0,02) de pacientes com neovascular (úmida) relacionada com a degeneração macular por idade, que receberam ranibizumabe (Lucentis®). As taxas de AVC para ambos os grupos são inferiores às taxas observadas nos ensaios clínicos controlados e incluídos na rotulagem aprovada. 7. Quais são os efeitos colaterais e os riscos associados ao medicamento? Eventos adversos: A maioria das reações adversas notificadas após administração de ranibizumabe está relacionada com o procedimento de administração intravítrea. As reações adversas oculares notificadas mais frequentemente após injeção de ranibizumabe são: dor ocular, hiperemia ocular, aumento da pressão intraocular, vitrite, descolamento do vítreo, hemorragia da retina, afeção ocular, flocos vítreos, hemorragia conjuntival, irritação ocular, sensação de corpo estranho nos olhos, aumento da lacrimação, olho seco e prurido ocular. As reações adversas oculares notificadas menos frequentemente, porém consideradas mais graves, incluem endoftalmite, cegueira, descolamento da retina, lesões da retina e catarata traumática iatrogênica. As reações adversas não oculares notificadas mais frequentemente são cefaleia, nasofaringite e artralgia. Reações adversas relacionadas com a classe terapêutica: Em estudos de fase III, verificou-se que a frequência global de hemorragias não oculares, um acontecimento adverso relacionado com a inibição sistêmica do VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), se encontra ligeiramente aumentada em doentes tratados com ranibizumabe. Existe ainda um risco de ocorrência de eventos tromboembólicos arteriais após utilização intravítrea de inibidores do VEGF 11. 8. O que o SUS oferece para as doenças tratadas pelo medicamento? Esse medicamento não faz parte da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais – RENAME12 e não está contemplado em nenhum Componente de Medicamentos da Assistência Farmacêutica do Ministério da Saúde e, portanto, o Sistema não definiu que o mesmo seja financiado por meio de mecanismos regulares. 9 Disponível em: http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/sas/116331-48.html. Acesso em: 28/01/2013. U.S. FoodandDrugAdministration – FDA. Disponível em: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm152684.htm [Acesso: 24/03/2014]. 11 Disponível em:< http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/07/Relatorio-Ranibizumabe-DMRI-119-CP.pdf>. Acesso em 02/07/2014 12 BRASIL. Ministério da Saúde – MS. Portal da Saúde. Assistência Farmacêutica. Disponível em:http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/Rename_2013_Livro.pdf [Acesso: 24/03/2014]. 10 Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União É de extrema importância que seja esclarecida a diferença entre aprovação de um medicamento para ser comercializado em um dado país – ou mesmo pela ANVISA – e sua padronização por um sistema de saúde, para ser fornecido gratuitamente a toda a população. A aprovação de comercialização garante apenas que o produto possa ser adquirido por compra no país, se a indústria produtora se prestar à efetivação da comercialização. Portanto, quando se afirma que um determinado medicamento foi aprovado por Órgão Sanitário – equivalente à ANVISA – de um determinado País, não se pode entender que esse medicamento foi padronizado para disponibilização gratuita e universal aos pacientes. Não há, no mercado, outro medicamento disponível com o mesmo princípio ativo, no entanto, há medicamento considerado intimamente similar e relacionado ao objeto da presente ação, pelos motivos expostos a seguir. Opções terapêuticas para o tratamento da Retinopatia Diabética: O controle cuidadoso da diabetes com uma dieta adequada, uso de hipoglicemiantes, insulina ou com uma combinação destes tratamentos, que prescritos pelo endocrinologista, são a principal forma de evitar a Retinopatia Diabética. Fotocoagulação por raios laser: é o procedimento pelo qual pequenas áreas da retina doente são cauterizadas com a luz de um raio-laser na tentativa de prevenir o processo de hemorragia. O ideal é que este tratamento seja administrado no início da doença, possibilitando melhores resultados. Esse procedimento é previsto na tabela SUS sob o código 04.05.03.004-5, podendo ser consultada nos endereços eletrônicos http://sigtap.datasus.gov.br ou www.saude.gov.br/sas. Dada a importância do controle do Diabetes Mellitus, considera-se também, como alternativas terapêuticas os medicamentos disponibilizados pelo SUS para o controle dessa doença. A Lei nº. 11.347/2006 determina que o SUS deve fornecer gratuitamente os medicamentos para controle de Diabetes Mellitus e os materiais necessários para o monitoramento da glicemia capilar aos portadores de diabetes, que devem estar inscritos no Programa de Educação para Diabéticos. O MS financia integralmente as insulinas NPH e Regular e os Estados e Municípios, financiam os insumos. Assim, o Sistema Único de Saúde disponibiliza os medicamentos: glibenclamida, metformina, glicazida, as insulinas humanas NPH e Regular; e os insumos disponibilizados são seringas de 1ml, com agulha acoplada para aplicação de insulina; tiras reagentes para medida de glicemia capilar e lancetas para punção digital para os portadores de Diabetes mellitus inscritos no Programa de Educação para Diabéticos Considerando serem a Hipertensão Arterial e Dislipidemia, também, fatores de risco para o desenvolvimento de retinopatia diabética, cumpre informar o seguinte: Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União O SUS disponibiliza, para o tratamento da hipertensão arterial, os medicamentos: enalapril, captopril, losartana, anlodipino, verapamil, propranolol, metoprolol, carvedilol, atenolol, metildopa, amiodarona, propafenona, hidralazina, furosemida, espironolactona, hidroclorotiazida por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica. Para o tratamento de dislipidemias o SUS disponibiliza, por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica, o medicamento sinvastatina; e por meio do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), para hipercolesterolemia (CID 10 E78.0) , os seguintes medicamentos: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, bezafibrato, ciprofibrato, etofibrato, fenofibrato e genfibrozila. Estes medicamentos fazem parte do Grupo 2 da Portaria nº 1554 de 30 de julho de 2013, sendo medicamentos financiados pelas Secretarias de Estado da Saúde para tratamento das doenças contempladas no CEAF. De acordo com informações da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC-SUS13, não há, até o presente momento, solicitação para a realização de estudos de custo-efetividade da utilização do medicamento ranibizumabe em pacientes com retinopatia diabética. Há, de acordo com tal comissão, a previsão de criação de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para retinopatia diabética. Opções terapêuticas para o tratamento a Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI): Existem diversas alternativas para o tratamento da DMRI exsudativa: a) Injeção intravítrea de anti-VEGFs (vascular endotelial growth fator): o pegaptanibe, o ranibizumabe e o bevacizumabe são medicamentos que bloqueiam o VEGF-A; b) Fotocoagulação a laser: ablação térmica da lesão neovascular, deixando uma cicatriz coriorretiniana. Por ser um processo destrutivo, com formação 13 Lei 12.401 de 28 de abril de 2011: Art. 19-Q. A incorporação, a exclusão ou a alteração pelo SUS de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou a alteração de protocolo clínico ou de diretriz terapêutica, são atribuições do Ministério da Saúde, assessorado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS. § 1o A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS, cuja composição e regimento são definidos em regulamento, contará com a participação de 1 (um) representante indicado pelo Conselho Nacional de Saúde e de 1 (um) representante, especialista na área, indicado pelo Conselho Federal de Medicina. § 2o O relatório da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS levará em consideração, necessariamente: I - as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, produto ou procedimento objeto do processo, acatadas pelo órgão competente para o registro ou a autorização de uso; II - a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas, inclusive no que se refere aos atendimentos domiciliar, ambulatorial ou hospitalar, quando cabível.” Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União fibroglial e geração de escotoma (ponto cego), fica restrita aos casos de membranas extrafoveais; c) Terapia fotodinâmica com verteroporfirina (TFD): aplicação de susbstância fotossensível endovenosa, seguida de aplicação de laser com comprimento de onda específico para estimular o medicamento, causando fototrombose dos neovasos. Apesar de ser mais seletiva, também apresenta processo cicatricial, porém em menor magnitude que o laser térmico (fotocoagulação). Antes dos fármacos anti-VEGFs, era a terapia padrão indicada para o tratamento das formas neovasculares predominantemente clássicas e em fase inicial; d) Injeção intravítrea de corticosteróides: por reduzir a quantidade de citocinas pró-inflamatórias (incluindo o VEGF) pode ocorrer redução da exsudação. Entretanto, seu efeito é transitório e podem ocorrer catarata e aumento da pressão intraocular em percentual significativo de pacientes, como efeitos colaterais; e) Terapia antioxidante: altas doses de vitaminas (A, C, E) associadas ao zinco e luteína, demonstraram benefício na redução da progressão da doença em casos avançados, mas sem melhorar a acuidade visual ou tratar diretamente a doença neovascular; f) Outras: radioterapia, cirurgia e terapias duplas-triplas, encontram-se em estudo e podem ser utilizadas em casos refratários selecionados. Em casos selecionados, nos quais os pacientes apresentem lesões extrafoveais bem delimitadas, pequenas e agudas, ainda está bem indicada a terapia por fotocoagulação a laser, procedimento previsto na tabela SUS sob o código 04.05.03.004-5, podendo ser consultada nos endereços eletrônicos http://sigtap.datasus.gov.br ou www.saude.gov.br/sas. No entanto, vários estudos já provaram a superioridade da terapia com fármacos anti-VEGF em relação a todos os outros tratamentos para DMRI, representando, inclusive, a única classe de medicamentos que apresenta potencial de melhora da acuidade visual em pacientes com DMRI exsudativa. Sobre o Ranibizumabe (Lucentis®) e o Bevacizumabe (Avastin®) O ranibizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante com especificidade para VEGF; o bevacizumabe é um anticorpo monoclonal completo e humanizado que neutraliza a ação do fator de crescimento endotelial vascular ( vascular endothelial growth factor A - VEGF-A). Desta forma, ambos são anticorpos intimamente relacionados, o ranibizumabe é essencialmente um fragmento do anticorpo do bevacizumabe. O VEGF atua em respostas fisiológicas e patológicas, e ao ligar-se em seu receptor de superfície no endotélio vascular, promove angiogênese e o aumento da permeabilidade vascular. As isoformas VEGF-A (particularmente VEGF-A165) fazem parte da fisiopatologia de diversas doenças oculares, destacando-se aqui a degeneração macular relacionada com Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União a idade (DMRI). Na DMRI exsudativa, o aumento dos níveis desta citocina na área macular gera neovasos e exsudação com consequente dano progressivo na retina, formação fibrosa e perda visual irreversível. Os anti-VEGF bloqueiam esta cascata de eventos, muitas vezes melhorando a visão e sendo, atualmente, a principal forma de tratamento da DMRI exsudativa. Contudo, apesar da comprovada eficácia e efetividade, associadas a um bom perfil de segurança do ranibizumabe, esse medicamento não se mostrou eficiente (custo X benefício), tendo em vista o seu altíssimo preço de mercado (cerca de US$ 2000,00 / dose). Em contrapartida, alguns trabalhos mostraram resultados comparáveis do bevacizumabe quanto a resultados e complicações, porém com custo absurdamente menor (cerca de US$ 50,00 / dose). Ou seja, o bevacizumabe mostrou-se uma medicação eficaz, efetiva, segura e, tão relevante quanto as anteriores quando se trata de saúde pública, eficiente. Encontra-se em anexo matéria divulgada em 10 de março de 2014, que aborda a similaridade de uso oftalmológico de Ranibizumabe e Bevacizumabe e a discrepância de preços praticados no mercado para esses medicamentos. O Ministério da Saúde está envidando todos os esforços para a efetiva disponibilização do medicamento bevacizumabe no SUS, respaldado no art. 21 do Decreto nº 8.077 de 14 de agosto de 2013, que estabelece: “(...) Art. 21. Mediante solicitação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS - Conitec, a Anvisa poderá emitir autorização de uso para fornecimento, pelo SUS, de medicamentos ou de produtos registrados nos casos em que a indicação de uso pretendida seja distinta daquela aprovada no registro, desde que demonstradas pela Conitec as evidências científicas sobre a eficácia, acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento ou do produto para o uso pretendido na solicitação.” E embora bevacizumabe ainda não possua indicação expressa em bula para DMRI, parecer da ANVISA14 informa que “bevacizumabe e ranibizumabe, do ponto de vista terapêutico, podem ser considerados alternativas equivalentes em eficácia, o que é atestado pelo intenso uso “off label” do bevacizumabe Ressalta-se que o Ministério da Saúde necessita da efetivação de ato da ANVISA autorizando o uso do bevacizumabe para que possa concluir a fase de disponibilização do medicamento. O Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas PCDT da DMRI já está concluído, só aguardando a superação desse obstáculo legal para que possa ser publicado e assim permitir o acesso aos pacientes em todo o país. Informa-se que a União, os Estados e os Municípios são os gestores do SUS com responsabilidade, competência e legitimidade para orientar e organizar as 14 BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Informes/20110406 24/03/2014]. [Acesso: Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União políticas de saúde pública brasileiras, pautadas pelos princípios da universalidade, integralidade e eqüidade. Por meio dessas políticas são disponibilizados procedimentos, medicamentos e outros insumos importantes, visando o tratamento e a redução das principais doenças e agravos da população brasileira. Tais procedimentos, incluindo os medicamentos, são padronizados mediante análises técnico-científicas a partir das melhores evidências disponíveis e acompanhadas por estudos de impacto financeiro para o Sistema público de saúde brasileiro. Esse processo é fundamental para a disponibilização de medicamentos eficazes, seguros e com uma relação custo-benefício adequada. Porém, acima de qualquer mérito, o Ministério da Saúde visa, sempre, o fornecimento de procedimentos em saúde que sejam eficazes e seguros, ou seja, procedimentos que proporcione a formação, proteção e recuperação da saúde da população, estabelecidos pelo artigo 196 da Constituição brasileira. Em face do exposto, esta Consultoria Técnica recomenda nos casos em que haja indicação de uso de drogas anti-VEGF, seja prescrito o bevacizumabe. Sugere-se ao autor que verifique junto ao médico prescritor, quanto à possibilidade de adequação do tratamento requerido às alternativas fornecidas pelo SUS. Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União Anexo 115 Informações sobre o uso intraocular do bevacizumabe para o tratamento de Doenças Oculares Neo-vasculares Conforme solicitação da DICOL, informamos que estão mantidos os itens 1, 2 e 3 do complemento ao parecer enviado em 20 de outubro de 2010 por meio de memo nº 668/GESEF/GGMED a saber: 1. Que a revisão de literatura feita a respeito do assunto: utilização de bevacizumabe fracionado em injeções intra-oculares para o tratamento da Degeneração Macular Relacionada à Idade- DMRI, mostra que há evidências de superioridade do bevacizumabe em relação ao tratamento convencional (terapia fotodinâmica, foto-coagulação focal e triamcinolona) com redução significativa do custo por paciente tratado e com grau de segurança aceitável em curto e médio prazo. A avaliação de segurança de longo prazo ainda não é disponível uma vez que este é um novo tratamento, incorporado recentemente no arsenal terapêutico da Oftalmologia. 2. Recente revisão sistemática realizada pela Colaboração Cochrane e publicada em 5 de março de 2009 pela revista São Paulo Medical Journal Evidence for Health estudou a eficácia e segurança dos tratamentos convencionais comparados ao bevacizumabe, para essa condição clínica. Foram selecionados para a revisão 4 estudos clínicos de boa qualidade metodológica, que analisaram os resultados de terapias para doenças oculares neo-vasculares, no total de 667 olhos tratados. As medidas de eficácia se basearam no aumento da acuidade visual e todos os estudos mostraram resultados significantemente melhores para o grupo tratado com bevacizumabe ( 29/100) contra (12/99) do grupo que recebeu tratamentos convencionais. 3. As reações adversas potencialmente associadas ao uso do bevacizumabe obtidas por meio dessa revisão sistemática são de diferentes tipos. O evento mais comum foi reação moderada e transitória na câmara anterior do olho (respectivamente 19% e 16%); neovascularização da iris ( 11%); e hemorragia subconjuntival (15%). A Revisão sistemática traz ainda uma tabela detalhada com todos os tipos de eventos adversos observados com bevacizumabe em tratamento isolado e associado a outras terapias. 4. No que tange ao Ranibizumabe ( Lucentis), produto registrado no Brasil e no mundo para o uso intraocular para a indicação clínica DMRI e análogo ao bevacizumabe para a mesma indicação, extraímos do texto de bula para profissionais de saúde ( anexo 1) o trecho referente a eventos adversos transcrito abaixo. 15 Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Informes/20110406. 6 de abril de 2011. Acesso em: 02/04/2015. Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União Reações adversas ao Lucentis População com a forma úmida da DMRI Um total de 1.315 pacientes fizeram parte da população de segurança em três estudos de fase III na forma úmida da DMRI, com 24 meses de exposição ao Lucentis e 440 pacientes foram tratados com a dose recomendada de 0,5 mg. Eventos adversos graves relacionados ao procedimento de injeção incluíram endoftalmite, descolamento de retina regmatogênico, ruptura da retina e catarata traumática iatrogênica (vide “Precauções e Advertências”). Outros eventos oculares graves observados entre os pacientes tratados com Lucentis incluíram inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular (vide “Precauções e Advertências”). Os eventos adversos listados a seguir ocorreram numa proporção mais alta (pelo menos 2 pontos percentuais) em pacientes que receberam tratamento com Lucentis 0,5 mg do que naqueles pacientes que receberam tratamento controle( injeções simuladas ou terapia fotodinâmica [TFD] com verteporfina no conjunto de dados dos três estudos controlados da forma úmida da DMRI fase III FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) e FVF3192g (PIER). Estas foram, portanto, consideradas reações adversas potenciais relacionadas à droga. Os dados de segurança descritos a seguir também incluem todos os eventos adversos suspeitos de estarem pelo menos potencialmente relacionados ao procedimento de injeção ou ao medicamento nos 440 pacientes dos grupos de tratamento com 0,5 mg combinados na forma úmida da DMRI. Os eventos adversos estão listados por sistemas de classe de órgãos e frequência, usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e muito raro (< 1/10.000). Infecções e infestações Muito comum: nasofaringite Comum: influenza Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Comum: anemia Distúrbios Psiquiátricos Comum: ansiedade Distúrbios do sistema nervoso Muito comum: dor de cabeça Comum: acidente vascular cerebral Distúrbios Oculares Muito Comum: inflamação intraocular, vitreíte, descolamento do vítreo, hemorragia retiniana, distúrbio visual, dor no olho, moscas volantes, hemorragia conjuntival, irritação do olho, sensação de corpo estranho no olho, lacrimejamento aumentado, blefarite, olho seco, hiperemia ocular e prurido nos olhos. Comum: degeneração retiniana, distúrbio retiniano, descolamento da retina, ruptura retiniana, descolamento do epitélio pigmentar retiniano, ruptura do epitélio pigmentar retiniano, redução da acuidade visual, hemorragia vítrea, distúrbio vítreo, uveíte, irite, iridociclite, catarata, catarata subcapsular, opacificação da cápsula posterior, ceratite ponteada, abrasão corneal, turvação da câmara anterior (flare), visão borrada, hemorragia no local da injeção, hemorragia do olho, Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União conjuntivite, conjuntivite alérgica, secreção do olho, fotopsia, fotofobia, desconforto ocular, edema da pálpebra, dor na pálpebra, hiperemia conjuntival. Incomum: cegueira, endoftalmite, hipópio, hifema, ceratopatia, adesão da íris, depósito corneal, edema corneal, estrias corneanas, dor no local de injeção, irritação no local da injeção, sensação estranha no olho, irritação da pálpebra. Distúrbios Respiratórios, torácicos e do mediastino Comum: tosse Distúrbio Gastrintestinal Comum: náusea Distúrbio do tecido cutâneo e subcutâneo Comum: Reações alérgicas (rash, urticária, prurido, eritema) Distúrbio do tecido músculo-esquelético e conectivo Muito comum: artralgia Investigações Muito comum: aumento da pressão intraocular 5. Como se pode constatar os eventos adversos diretamente relacionados aos distúrbios oculares relatados na bula do produto Lucentis são semelhantes em qualidade aos referidos na Revisão sistemática realizada pela Cochrane e descritos no item 3 deste documento. 6. A título de informação sobre a natureza dos dois produtos: bevacizumabe e ranibizumabe, para a finalidade deste parecer, nos respaldamos no artigo “Terapia Anti-VEGF e corticóides: uso atual e sistemas de liberação controlada” publicado pela equipe da UNIFESP em 02/2010 em revista especializada ( texto completo anexo 2). A Tabela abaixo é trecho deste artigo e compara o Avastin ( bevacizumabe) e o Lucentis ( ranibizumabe) quanto à estrutura molecular, farmacocinética/dinâmica e os aspectos regulatórios e de evidência científica. Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União 7. Finalmente concluímos que embora os produtos bevacizumabe e ranibizumabe sejam diferenciados quimicamente, do ponto de vista terapêutico podem ser considerados alternativas equivalentes em eficácia, o que é atestado pelo intenso uso “off label” do bevacizumabe intra-ocular no Brasil e no mundo. Os dados de segurança dessa aplicação terapêutica ainda são insuficientes e novos estudos de segurança devem ser realizados para estabelecer seu perfil de segurança. Um Programa de Farmacovigilância específico para este produto poderia ser implementado visando avaliar a segurança de seu uso em nosso meio, tanto no que tange à segurança do medicamento em si, como também do processo de manipulação e fracionamento que potencialmente implica em riscos graves de erro de dose e/ou de contaminação do produto. Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União Anexo 216 Jurídico | 10 de março de 2014 Novartis e Roche condenadas por conluio Farmacêuticas teriam excluído do mercado medicamento menos oneroso para o tratamento de patologia ocular A-A+ Duas gigantes farmacêuticas suíças, Novartis e Roche, foram multadas na Itália por alegado conluio. Elas foram condenadas, respectivamente, ao pagamento de € 92 milhões e € 90,5 milhões. Conforme informações da agência Bloomberg, as duas potências da indústria farmacêutica decidiram, em conjunto, excluir do mercado um medicamento de preço reduzido para tratamentos de DMRI (Degeneração Macular Relacionada à Idade), o Avastin. O problema alegado pelo laboratório para a recusa ao tratamento de DMRI, é que existem casos suspeitos de efeitos colaterais que levaram à morte pacientes nos EUA. Dessa forma, ambas reduziram a oferta e canalizaram a procura para o Lucentis, medicamento que atua da mesma forma, mas de preço mais elevado. O conluio teve início em 2011, quando Novartis e Roche garantiram que o Avastin era mais arriscado clinicamente do que o Lucentis. Seguindo os passos da Itália, o Ministério da Saúde da França pretende quebrar o monopólio da Novartis para o tratamento da DMRI. O laboratório comercializa o Lucentis pelo custo de € 900 a aplicação. O Ministério da Saúde encaminhou um projeto para permitir que oftalmologistas usem uma alternativa menos onerosa. O Avastin, da Roche, custa trinta vezes menos: € 30 por aplicação. O custo do fármaco da Novartis foi de 438 milhões de euros anual para o sistema público francês, o item de maior valor entre os medicamentos. 16 Disponível em: http://setorsaude.com.br/novartis-e-roche-condenadas-por-conluio/. Acesso em: 02/04/2014.
