Estudo do Caso Clínico

Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
Persistent Low Concentration of Human Chorionic
Gonadotropin in a Nonpregnant Woman
Christopher R. McCudden, Monte S. Willis and David G. Grenachea
Baixa Concentração persistente de Gonadotrofina
Coriônica Humana em Mulheres Não Grávidas
Christopher R. McCudden, Monte S. Willis and David G. Grenachea
University of North Carolina School of Medicine, Department of Pathology and Laboratory Medicine,
Chapel Hill, NC.
Envie correspondência para esse autor para: Department of Pathology, University of Utah Health Sciences Center, c/o ARUP Laboratories, 500 Chipeta Way, Salt Lake City, UT 84108. Fax 801-584-5207; e-mail [email protected] .
CASO
Uma mulher de 48 anos se apresentou para
Visto que a paciente relatou 5 meses de ame-
uma terapia de excisão com rádio iodo 3 me-
norréia, um teste de gonadotrofina coriônica
ses após ter se submetido a uma completa ti-
humana (HCG) de soro quantitativo ( HCG +
reoidectomia realizada por causa de sintomas
teste β , Roche Diagnostics) foi realizado para
de compressão do bócio. O histórico médico
excluir gravidez. O resultado foi 7.0 IU/L (in-
da paciente incluía um câncer de tireóide pa-
tervalo de referência: <5.0) e a administração
pilar variável folicular de estágio 3 com ne-
de 100 mCi I131 foi cancelada devido a preo-
nhum envolvimento nodal e nenhuma doença
metastática. Um carcinoma papilar de 6.5-cm
cupação de uma gravidez . Uma repetição do
teste HCG realizado 4 dias mais tarde foi 7.0
tinha sido identificado e removido cirurgica-
IU/L. O hormônio folículo estimulante (FSH)
mente. Apesar desse tratamento cirúrgico, 3
foi determinado ser 110 IU/L [intervalos de
focos foram detectados por testes de captação
referência: 1.9–11.6 (fase folicular), 1.4–9.6
de iodo
(fase lútea), e 21.5–131 IU/L (pós menopau-
, um achado que levou a realização
125
de uma ablação terapêutica.
sa)].
DISCUSSÃO
O HCG é produzido pelo tecido trofoblástico
dotrópicas da pituitária durante a menopausa
da placenta e portanto é um marcador confi-
(1)(2).
ável para gravidez. O HCG também tem utili-
Como demonstrado por essa paciente, uma
dade clínica como um marcador de tumor por
baixa concentração persistente de HCG é par-
causa de sua produção por neoplasmas trofo-
ticularmente perplexo. Tais casos possuem 3
blásticos e não trofoblásticos. Finalmente, a
etiologias potenciais: (a) HCG falso-positivo
HCG é também produzido pelas células gona-
devido a anticorpos interferentes, (b) doença
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trofoblástica gestacional inativa, e (c) HCG pi-
corpos interferentes impede sua excreção na
tuitária.
urina. Essa abordagem pode não ser prática,
HCG falso-positivo devido a anticorpos interferentes
Existem vários relatos de HCG falsamente aumentados devido a anticorpos interferentes
produzidos endogenamente (3). Anticorpos
interferentes podem ser de 2 tipos: anticorpos
antianimais humanos (HAAA) ou anticorpos
heterófilos. Os HAAAs são direcionados para
um antígeno específico e podem ser produzidos após tratamento com anticorpos terapêuticos ou exposição a antígenos animais (4).
Anticorpos heterófilos exibem interação não
específica com numerosos e diferentes antígenos e acredita-se serem causados por células B que ainda não completaram sua mutação
somática apropriada (5). Esses anticorpos interferem em testes imunométricos não competitivos por ligação cruzada dos anticorpos
de sinal e de captura, levando a resultados
falsamente aumentados (4).
Resultados HCG falsamente aumentados tem
ocasionalmente
resultado
em
tratamento
drástico e desnecessário, e mulheres tem se
submetido a histerectomia e/ou quimioterapia
num esforço para tratar suposta doença trofoblástica baseado unicamente num achado
falso-positivo de HCG aumentado (3).
Suspeita de anticorpos interferentes deve ser
alta quando os resultados de qualquer imunoteste forem inconsistentes com o cenário clínico. Quando alertado para a irregularidade, o
laboratório pode investigar a possível presença de anticorpos interferentes. Métodos comuns usados para investigar possíveis anticorpos interferentes incluem a detecção da
HCG na urina, o uso de um diferente método
na dosagem do HCG e o uso de agentes bloqueadores. A abordagem mais simples é confirmar a presença do HCG numa amostra de
urina, porque o alto peso molecular dos anti-
contudo, visto que quando o HCG está presente em concentrações muito baixas no soro,
a concentração de urina pode não atingir o limite de detecção dos testes qualitativos. Alternativamente, o teste pode ser realizado
usando-se um diferente método HCG. Embora
alguns anticorpos interferentes causem problemas com testes múltiplos, frequentemente
a interferência está ausente num método que
use diferentes anticorpos e reagentes bloqueadores. O efeito dos anticorpos interferentes
pode também ser minimizado pela adição de
agentes bloqueadores. A maioria dos fabricantes incluem tais agentes bloqueadores em
seus reagents, mas tais agentes não são sempre 100% eficazes. Reagentes bloqueadores
incluem imunoglobulina animal não imune
purificada, e fontes comerciais estão disponíveis (Scantibodies Laboratory).
Doença trofoblástica gestacional inativa
Doença trofoblástica gestacional (GTD) consiste em uma variedade de distúrbios que
surgem do tecido trofoblástico placentário.
Vários tipos histologicamente distintos de
GTD existem, incluindo mola hidatidiforme,
coriocarcinoma, e tumor trofoblástico placentário, em cada um deles, HCG pode funcionar
como um marcador de carga de tumor e como
um monitor para resposta de tratamento. Pacientes que possuem um histórico de GTD
juntamente com persistência das baixas concentrações de HCG mas que não tenham evidência radiológica clara de GTD são considerados portadores de GTD inativa (Q-GTD) (6),
embora essa classificação não seja amplamente aceita.
Baseado no número limitado de pacientes com
Q-GTD que tem sido descrito, parece que a
concentração de HCG nesses pacientes persiste por
3 meses em baixas concentrações
[<100 IU/L, média (SD) 34 (38) IU/L; n = 69] e
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permanece estável durante um tempo (6). Não
com Q-GTD, HHCG foi responsável por apenas
surpreendentemente, pacientes cuja doença
0.5%–2.1% do total de HCG (6).
se enquadra na definição de Q-GTD são frequentemente supostos que possuam doença
persistente que requer intervenções adicionais. Infelizmentre, em pacientes nos quais o
tratamento tem sido tentado (57 de 69), apenas 9% mostraram uma diminuição parcial da
HCG e 91% não responderam ao tratamento
(6).
Em alguns pacientes com Q-GTD, as concentrações de HCG aumentam de meses para
anos após o dianóstico inicial, sugerindo o
ressurgimento da GTD ativa que é frequentemente sensível à quimioterapia. Esses achados
têm dado origem a hipótese de que o HCG da
Q-GTD é devido aos sincíciotrofoblastos não
invasivos, diferenciados e de crescimento lento e sugere que a Q-GTD seja uma síndrome
prémaligna que pode progredir para o estado
Visto que elas correm risco de desenvolver
GTD Invasiva, mulheres com Q-GTD devem
ser monitoradas por frequente teste HCG.
Embora a concentração relativa de HHCG possa sugerir transformação para doença ativa,
concentrações crescentes de HCG seriam claramente um monitor eficaz.
HCG pituitária
Uma substância com propriedades semelhantes ao HCG foi primeiro identificada na glândula pituitária em 1976 e ficou subsequentemente restrita aos gonadotrofos (8). Mais tarde, a liberação dessa substância demonstrou
ser estimulada pelo hormônio liberador de
gonadotrofina (GNRH) e suprimida pela administração de estrogênio e progesterona (1).
HCG pituitário não foi purificado com sucesso
metastático.
até 1996 (2).
Embora a HCG seja produzido principalmente
A razão para a produção de HCG pituitário é
pelos sincíciotrofoblastos, o HCG hiperglicosado
(HHCG ) é predominantemente sin-
tetizado
pelas células citotrofoblastas mais
invasivas
(7). Na cultura celular e modelos
animais, HHCG tem demonstrado ser capaz de
regular a invasão de citotrofoblastos e a geração de tumores de coriocarcinoma (7). Devido
a esses achados, HHCG pode servir como um
eficiente marcador da GTD invasiva. Em
82
mulheres com coriocarcinoma ou GTD invasiva, HHCG foi responsável por
7%–100% do
total de HCG . Em contraste, em 69 mulheres
desconhecida, contudo uma possível explicação está ilustrada na Figura 1. Durante a perimenopausa, a síntese ovariana de esteróides
gradualmente declina, desse modo liberando
o controle de feeback negativo sobre a secreção GNRH, um processo que leva ao aumento
da produção de FSH e de hormônio luteinizante (LH). Já que o GNRH pode estimular a liberação de HCG pituitário, é provável que o
aumento peri-e pósmenopáusico do GNRH
seja responsável pela produção de HCG em
alguns indivíduos.
Figura 1. Produção da HCG pituitária.
A liberação de HCG da glândula pituitária pode ser devido à função ovariana declinante e à perda da inibição de feedback negativo no eixo ovariano- pituitário-hipotalâmico.
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hypothalamus – hipotálamo
anterior pituitary - pituitária anterior
inhibin – inibina
ovaries - ovários
sex steroids - esteróides sexuais
decreased ovarian function – função ovariana diminuída
Testes HCG são comumente realizados antes
lheres perimenopáusicas podem de fato estar
de procedimentos que possam prejudicar um
grávidas.
feto. Como esse caso demonstra, tais testes
Duas abordagens para se identificar a fonte
de screening estão crescentemente sendo
HCG em mulheres perimenopáusicas têm sido
usados para mulheres mais velhas nas quais a
descritas. Uma defende a medição do FSH em
gravidez é improvável. Resultados aumenta-
mulheres perimenopáusicas e sugere que uma
dos ou positivos de HCG ocasionalmente
concentração limite >20 IU/L seja usada para
ocorrem, e estes podem infelizmente levar a
identificar a pituitária como a provável fonte
atrasos nos procedimentos terapêuticos, pre-
de HCG quando a concentração HCG for 5.0–
ocupação indevida, ou cirurgia ou quimiotera-
14 IU/L (9).Entretanto, esse limite foi estabe-
pia desnecessárias. Os limites superiores de
lecido a partir de uma população que incluía
referência de HCG em mulheres mais velhas
apenas 3 mulheres perimenopáusicas, e um
não grávidas tem sido relatados como sendo
estudo maior se faz necessário para validar
8.0 IU/L durante a perimenopausa (41–55
sua utilidade clínica. A segunda abordagem é
anos ) e
14.0 IU/L durante a menopausa
baseada na observação de que o HCG pituitá-
(>55 anos (9). Esse mesmo estudo estabele-
rio é suprimido pela terapia de substituição do
ceu o limite superior da HCG em mulheres não
estrogênio-progesterona e defende seu uso
grávidas
(18–40 anos)
para distinguir a secreção pituitária de HCG da
5.0 IU/L. Embora concentrações
doença trofoblástica em mulheres em pré- ou
em pré menopausa
como sendo
baixas de HCG em mulheres em peri- e pós
menopausa não sejam inesperadas, a diferenciação da fonte HCG é importante porque mu-
pós menopausa (10).
Diagnóstico
HCG pituitária.
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Resolução do caso
terminação de gravidez pode ser realizada pe-
Na paciente desse caso a falta de aumento de
HCG e o FSH aumentado não puderam sustentar um diagnóstico de gravidez, e a paciente
foi tratada com I131. Nove dias mais tarde, um
exame do corpo revelou os mesmos 3 focos
previamente identificados antes da terapia, e
outro ciclo de ablação foi planejado.
Embora esse caso estivesse prontamente resolvido depois de vários dias por medições
sequenciais de HCG, a abordagem de Snyder
et al. (9) teria se referido à preocupação do
médico com relação a gravidez potencial desde o princípio. Usando-se a concentração sérica de HCG em combinação com a idade da
paciente, e o resultado FSH, uma rápida de-
lo uso do algoritmo mostrado na Figura 2. Em
mulheres na pré- menopausa, baixas concentrações de HCG devem ser supostas de estar
relacionadas à gravidez até que se prove o
contrário. Para mulheres com menopausa incerta e uma baixa concentração de HCG, o
FSH pode ser clinicamente útil. Baseado somente na idade, mulheres >55 anos com uma
concentração de HCG de 5.0–14 IU/L são improváveis de estar grávidas. É importante notar que essa abordagem apenas exclui a gravidez como uma fonte HCG. Outras fontes de
HCG, tais como célula germinativa ou malignidades não-trofoblásticas, também devem
ser consideradas.
Figura 2.
Algoritmo para rápida interpretação de baixas concentrações de HCG baseado
na idade e/ou concentração de FSH.
O uso de FSH na determinação da gravidez é mais apropriadamente aplicado em mulheres na
perimenopausa (idade 41–55 anos). Reimpresso com permissão da Associação Americana de
Química Clínica.
age – idade
years – anos
measure serum – medida sérica
possible pregnancy – possível gravidez
pregnancy unlikely – improvável gravidez
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Como demonstrado aqui, a descoberta aci-
mento do paciente. Tanto os clínicos quanto
dental de HCG de baixo nível pode ser clini-
os laboratoristas devem estar a par dessa
camente desafiadora à medida que o médico
questão para evitarem atrasos desnecessários
tentar determinar não apenas a causa, como
no tratamento ou início de terapias inapropri-
também lidar mais eficazmente com o trata-
adas.
Pontos para serem lembrados
 Pacientes com baixas concentrações séricas de HCG devem ter o teste repetido em 2–3
dias para baixo de HHCG.
 Evidência para apoiar a interferência do anticorpo determinar se as concentrações estão
aumentanado, diminuindo ou inalteradas.
 Evidência para apoiar a doença trofoblástica gestacional inativa inclui um histórico de
doença trofoblástica gestacional e/ou percentual relativo interferente com o teste
HCG inclui a ausência de HCG na urina, a ausência de HCG sérico quando teste é realizado com um diferente método, e concentração sérica de HCG diminuída após adição de agentes bloqueadores à amostra de soro.
 Evidência para apoiar a pituitária como uma fonte para a HCG inclui uma diminuição nas
concentrações de HCG após 2 semanas da terapia de substituição de hormônio e/ou
concentrações aumentadas de FSH.
Agradecimentos
Subvenção/Apoio Financeiro: Nada a declarar.
Demonstrações Financeiras: Nada a declarar.
Referências
1. Stenman UH, Alfthan H, Ranta T, Vartiainen E, Jalkanen J, Seppala M. Serum levels of human chorionic gonadotropin in nonpregnant women and men are modulated by gonadotropin-releasing
hormone and sex steroids. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:730-736.
2. Birken S, Maydelman Y, Gawinowicz MA, Pound A, Liu Y, Hartree AS. Isolation and characterization of human pituitary chorionic gonadotropin. Endocrinology 1996;137:1402-1411.
3. Rotmensch S, Cole LA. False diagnosis and needless therapy of presumed malignant disease in
women with false-positive human chorionic gonadotropin concentrations. Lancet 2000;355:712715.
4. Kricka LJ. Human anti-animal antibody interferences in immunological assays. Clin Chem
1999;45:942-956.
5. Levinson SS, Miller JJ. Towards a better understanding of heterophile (and the like) antibody interference with modern immunoassays. Clin Chim Acta 2002;325:1-15.
6. Cole LA, Butler SA, Khanlian SA, Giddings A, Muller CY, Seckl MJ, Kohorn EI. Gestational trophoblastic diseases, 2: hyperglycosylated hCG as a reliable marker of active neoplasia. Gynecol Oncol 2006;102:151-159.
7. Cole LA. Hyperglycosylated hCG. Placenta 2007, in press.
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8. Chen HC, Hodgen GD, Matsuura S, Lin LJ, Gross E, Reichert LE, Jr, et al. Evidence for a gonadotropin from nonpregnant subjects that has physical, immunological, and biological similarities to
human chorionic gonadotropin. Proc Natl Acad Sci U S A 1976;73:2885-2889.
9. Snyder JA, Haymond S, Parvin CA, Gronowski AM, Grenache DG. Diagnostic considerations in the
measurement of human chorionic gonadotropin in aging women. Clin Chem 2005;51:1830-1835.
10. Cole LA, Sasaki Y, Muller CY. Normal production of human chorionic gonadotropin in menopause. N Engl J Med 2007;356:1184-1186.
Comentário
Carolyn Y. Muller
Department of Obstetrics and Gynecology, University of New Mexico Health Sciences Center, Albuquerque, NM 87131.
e-mail [email protected].
A gonadotrofina coriônica humana (HCG) é um
sofisticados de variantes HCG serão solicita-
marcador bioquímico quase perfeito para gra-
dos, tal como a determinação da percentagem
videz. Medições séricas de HCG ajudam a diferenciar os eventos gestacionais normais dos
de HCG hiperglicosilada como um marcador
de doença trofoblástica invasiva (coriocarci-
anormais, e testes caseiros sensíves são fáceis
noma) ou medida do coeficiente da subuni-
para o público leigo realizar e interpretar. Ne-
dade β livre como um marcador de maligni-
nhum teste é perfeito, entretanto, e os forne-
dade não gestacional. A consulta com peritos
cedores devem entendercomo interpretar re-
clínicos e de laboratório garantirá gestão clí-
sultados inesperados de HCG. Diagnóstico di-
nica segura e apropriada. No caso apresenta-
ferencial deve enfocar problemas inerentes ao
do, carcinoma ativo de tireóide papilar foi
próprio teste (reações de anticorpos heterófi-
identificado numa mulher cuja idade estava
los), produção anormal de HCG (de tecidos
apropriada para perimenopausa. Secreção de
neoplásicos trofoblásticos ou não trofoblásti-
pequenas quantidades de HCG pelo próprio
cos), e produção de HCG fisiológica (pituitária
tumor era possível mas estatisticamente im-
menopáusica). O histórico de gravidez da pa-
provável. Concentração aumentada de hormô-
ciente, gestações passadas, ciclos menstruais,
nio folículo estimulante confirma a menopau-
e câncer podem indicar a categoria diagnósti-
sa, e o tratamento do cancer não deve ser re-
ca mais provável. Frequentemente testes mais
tardado.
Agradecimentos
Subvenção/Apoio Financeiro: Nada a declarar.
Demonstrações Financeiras: Nada a declarar.
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Comentário
Ulf-Håkan Stenman
Department of Clinical Chemistry, Helsinki University Central Hospital, Biomedicum, PB 700, FIN-00029, Helsinki, Finland. e-mail [email protected].
O artigo de
McCudden et al. (1) publicado
Uma concentração moderadamente aumenta-
nesse número do Clinical Chemistry descreve
da de HCG numa paciente com câncer, entre-
o trabalho clínico de uma paciente com baixa
tanto, pode ser causada por uma combinação
concentração de gonadotrofina coriônica hu-
de HCG e βHCG, e em tais casos a concentra-
mana (HCG) devido a interferência de anticorpos heterófilos ou pituitários. Ao se referir
ção de HCG total será parcialmente suprimida
pela terapia de reposição do estrogênio, desse
a esse caso também vale a pena se discutir fa-
modo confundindo a interpretação dos valores
tores adicionais confusos que afetam a medi-
medidos. Nessas situações, determinação es-
ção do HCG.
pecífica de cada forma da HCG é muito útil,
mas muito poucos testes específicos para
Calibração do teste
βHCG estão disponíveis (5).
Em estudos prévios citados por McCudden et
al. (2)(3), concentrações de HCG até 16 IU/L
Hipogonadismo
foram observadas em mulheres na pós meno-
Nenhum estudo sistemático sobre concentra-
pausa. Quando o HCG sérico
é medido por
ções de HCG em homens hipogonadais está
um método específico e altametne sensível
disponível, contudo recentemente nós obser-
(PerkinElmer Wallac AutoDELFIA®), o limite de
vamos concentrações de HCG aumentando de
referência superior para mulheres
na pós
<0.5 para 4.5 IU/L após a retirada da testos-
menopausa é 5 IU/L (15.5 pmol/L), e a con-
terona em um paciente hipogonadal que tinha
centração mais alta que nós temos observado
sido tratado para câncer testicular. Esse acha-
é 11 IU/L (4). Esses achados desiguais são
provavelmente atribuidos a diferenças na cali-
do causou suspeita de uma recaída, diagnóstico que foi excluído com base em resultados
bração dos testes e a contribuição do HCG β
de testes para hormônio luteinizante (LH) e o
livre. Desse modo, concentrações de HCG de-
hormônio folículo estimulante (FSH) e a su-
pendem dos testes, requerendo o estabeleci-
pressão de HCG com substituição da testoste-
mento de intervalos de referência ensaio es-
rona (6). Esse caso mostra que HCG aumen-
pecífico.
tado associado com hipogonadismo pode
também ocorrer em homens.
Isoformas HCG
Hipogonadismo também pode ser causado
pacientes
por quimioterapia intensiva, que pode levar ao
com vários cânceres não trofoblásticos produzem βHCG. As concentrações são geralmente
visto em mulheres na menopausa. Tais casos
Aproximadamente
30%–70%
das
baixas, mas em 5%–10% dos casos elas são
altas suficientes para aumentar a concentração de HCG total para acima do limite de referência superior. Esse βHCG é distinguível do
HCG pituitário porque o βHCG não é suprimido pela terapia de reposição do estrogênio.
HCG sérico aumentado semelhante àquele
podem causar confusão, especialmente quando HCG sérico é usado para monitorar a eficácia da quimioterapia. É importante diferenciar
HCG aumentado causado por uma recaída daquele induzido por quimioterapia; isso pode
ser feito pela medição do LH e FSH (5).
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Agradecimentos
Subvenção/Apoio Financeiro: Academia Finlandesa de Ciências.
Demonstrações Financeiras: Nada a declarar.
Referências
1. McCudden CR, Willis SM, Grenache DG. Persistent low concentration of human chorionic gonatodtropin in a nonpregnant female. Clin Chem 2008;54:209-213.
2. Snyder JA, Haymond S, Parvin CA, Gronowski AM, Grenache DG. Diagnostic considerations in the
measurement of human chorionic gonadotropin in aging women. Clin Chem 2005;51:1830-1835.
3. Cole LA, Sasaki Y, Muller CY. Normal production of human chorionic gonadotropin in menopause.
N Engl J Med 2007;356:1184-1186.
4. Alfthan H, Haglund C, Dabek J, Stenman U-H. Concentrations of human chorionic gonadotropin, its
β-subunit and the core fragment of the β-subunit in serum and urine of men and nonpregnant
women. Clin Chem 1992;38:1981-1987.
5. Stenman UH, Tiitinen A, Alfthan H, Valmu L. The classification, functions and clinical use of different isoforms of HCG. Hum Reprod Update 2006;12:769-784.
6. Lempiainen A, Hotakainen K, Blomqvist C, Alfthan H, Stenman UH. Increased human chorionic
gonadotropin due to hypogonadism after treatment of a testicular seminoma. Clin Chem
2007;53:1560-1561.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of
the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2008; 54:1 209-213, by permission of AACC.
Original copyright © 2007 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article,
please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou
do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2008; 54:1 209-213, por permissão da AACC. Cópia original ©
2007 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à
fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”