doença trofoblástica gestacional: uma abordagem de

Curso de Biomedicina
Artigo de Revisão
DOENÇA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL: UMA ABORDAGEM DE DIAGNÓSTICO
E ACOMPANHAMENTO LABORATORIAL
GESTATIONAL TROPHOBLASTIC DISEASE: AN APPROACH TO DIAGNOSIS AND LABORATORY
MONITORING
Juliana Xavier de Brito1, Thauany Costa Victor1, Érica Soares Martins2
1 Aluna do Curso de Biomedicina
2 Professora Doutora do Curso de Biomedicina
Resumo
Introdução: A Doença Trofoblástica Gestacional é uma proliferação anormal do tecido trofoblástico, de caráter benigno ou maligno. A
Mola Hidatiforme é a forma benigna da doença, sendo dividida em Mola Hidatiforme Completa e Parcial, podendo evoluir para o
Coriocarcinoma, Mola Invasora e Tumor Trofoblástico do Sítio Placentário. Seu diagnóstico é dividido em clínico, ultrassonográfico e
laboratorial, sendo o último o mais utilizado para confirmação e acompanhamento da doença, pela dosagem do hormônio
gonadotrofina coriônica humana. O tratamento inicia-se com o esvaziamento uterino, e quando à evolução para as formas malignas
realiza-se a quimioterapia. Objetivo: Contribuir para os estuos da Doença Trofoblástica Gestacional de forma a melhorar a qualidade
de vida das gestantes. Materiais e Métodos: Foi realizada uma pesquisa não sistemática das bases de dados Bireme, Scielo e
Pubmed, empregando os termos, Dosagem Hormonal, hCG, Diagnóstico Laboratorial e Mola Hidatiforme. Foram selecionados
trabalhos completos dando preferência para os mais recentes sobre cada tópico. Conclusão: O diagnóstico precoce da doença
Trofoblástica Gestacional é imprescindível para evitar ocorrências de complicações clínicas e a evolução da doença para suas formas
persistentes e malignas, bem como, o tratamento adequado.
Palavras-Chave: Dosagem Hormonal; hCG; Diagnóstico Laboratorial; Mola Hidatiforme.
Abstract
Introduction: Gestational trophoblastic disease is an abnormal proliferation of the trophoblastic tissue. This disease presents two
forms: benign or malignant. The Hydatidiform Mole is a benign form of the disease, being divided into complete and partial Hydatidiform
Mole and may evolve into choriocarcinoma, and Invasive Placental of the trophoblastic tumor site. Its diagnosis is divided into clinical,
ultrasound and laboratory, the latter being the most utilized for confirmation and monitoring of the disease, and by the level of the
hormone human chorionic gonadotropin. The treatment begins with the evacuation of the uterus content, and the evolution of
chemotherapy strategy for malignant forms. Objective: To contribute to the studies of treatment and diagnosis of gestational
trophoblastic disease in order to improve the quality of life of pregnant women and reduce the rates of infant mortality-marteno.
Materials and Methods: A systematic search of the bases not of BIREME, SciELO and PubMed databases, using the terms, Dose
Hormone, hCG, Laboratory Diagnosis and Hydatidiform Mole was performed. Full papers giving preference to the most recent on each
topic were selected. Conclusion: Early diagnosis of gestational trophoblastic disease is essential to prevent occurrence of clinical
complications and disease progression for its persistent and malignant forms, as well as the appropriate treatment.
Keywords: Hormone dosage; hCG; Laboratory Diagnosis; Hydatidiform Mole.
Contato: [email protected]
1, 2, 3,10
Doença Trofoblástica Gestacional
órgãos e tecidos
A Doença Trofoblástica Gestacional (DTG)
caracteriza-se pela proliferação anormal de células
do trofoblasto, de caráter benigno das quais são
divididas em: molas hidatiformes completas (MHC)
e parciais (MHP) e formas malignas que são
divididas em: mola invasora, coriocarcinoma e
tumor trofoblástico do sítio placentário (Neoplasia
Trofoblástica Gestacional - NTG), que se
caracterizam
pela persistência
do tecido
trofoblástico ativo na parede uterina ou em outros
O trofoblasto é uma camada externa do
embrião, que proporciona a formação da placenta
após sua implantação no útero. Em uma gestação
normal, o trofoblasto penetra no endométrio
emitindo vários prolongamentos, denominados
vilosidades coriônicas, onde ocorrem as trocas
entre sangue materno e fetal. Na Doença
Trofoblástica Gestacional, estas vilosidades se
26
desenvolvem de forma anômala .
.
Figura 1. https://oimedicina.wordpress.com/2012/02
Na mola hidatiforme (MH) as vilosidades
crescem de forma excessiva não formando vasos
sanguíneos, fazendo com que acumule uma
grande quantidade de líquido em seu interior,
gerando um aglomerado de vesículas em vez de
1,3
tecido placentário normal . Nos casos de
coriocarcinoma, as vesículas sofrem uma
transformação maligna constituindo um tumor
12
cancerígeno .
A MH é classificada em completa (MHC) ou
parcial (MHP). A MHC ocorre em uma de cada
1000 gestações, apresenta risco de 12% a 20%
para evolução da doença trofoblástica gestacional
persistente, em 90% dos casos têm cariótipo
46,XX resultado de uma fertilização de óvulo cego
(não há desenvolvimento do embrião, cordão
umbilical e membranas) com espermatozóide
haplóide que tem seu conteúdo duplicado
8-9
(dissomia uniparental) . Já a MHP ocorre de três
para 100 gestações, apresenta risco de 4% para
evolução da DTG persistente, geralmente
associada ou causada por triploidia e raramente
tetraploidia, tendo conjunto de cromossomos
extra-haplóides de origem paterna (diandria),
essas anormalidades acontecem quando um óvulo
normal é fecundado por dois espermatozoides ou
17,23,30
por um espermatozoide diploide
.
A mola invasora origina-se a partir de uma
mola hidatiforme, invade a parede uterina podendo
levar o seu rompimento, causando hemorragias.
Suas vilosidades hidrópicas podem atingir lugares
distantes de forma a causar obstruções vasculares
dos órgãos. Confirma-se o diagnóstico quando os
níveis de hCG (Hormônio da Gonadotrofina
Coriônica Humana) continuam elevados após o
esvaziamento uterino, espécimes de histerectomia
e achados ultrassonográficos como : aumento do
4, 27
útero .
Figura 2. Útero obtivo por histerectomia abdominal indicada
por hemoperitôneo. Invasão extensa do miométrio por mola
invasora chegando até a serosa.
O coriocarcinoma é uma das formas
malignas da DTG, pode surgir a partir de qualquer
gravidez normal ou anormal, sendo que em 50%
dos casos surgem de uma gravidez molar, tem
baixa incidência e suas manifestações clínicas são
variadas, na maioria dos casos o útero aparece
aumentado, pode ocorre sangramento e os níveis
4,27
de hCG permanecem elevados .
O tumor trofoblástico do sitio placentário
origina-se no sitio de implantação da placenta,
localizado na camada intermediária do trofoblasto
onde é sintetizado menos hCG, sendo assim um
dos tumores mais “traiçoeiros”, pois cursa com
baixos níveis de hCG e é tão metastático quanto
o coriocarcinoma, tendo o pulmão como um dos
órgãos de maior frequência para metástases,
porém, de evolução lenta. Tem aspecto de uma
massa amarelada que invade o miométrio, ocorre
em 5% das gestações molares. Níveis de hcg
raramente ultrapassam 2 a 3 mil mUI/mL, o
tratamento mais indicado é a histerectomia, sendo
5,21,24
refrataria a quimioterapia
.
O monitoramento da gestante durante o
tratamento é importante, uma vez que, minúsculas
quantidades de tecidos podem crescer e
disseminar rapidamente para outra região uterina
ou órgãos mais distantes. Desta forma é
fundamental manter o monitoramento do hCG,
pois a elevação desse hormônio pode indicar a
27
permanência da doença após o tratamento .
O diagnóstico da DTG é dado por três
formas distintas: Clínico, realizado por exames
físicos observando sinais e sintomas compatíveis,
Ultrassonográfico,
visualizando
alterações
morfológicas. Sua confirmação é dada através do
diagnóstico Laboratorial, realizado pela dosagem
e detecção dos níveis elevados do hCG, e
acompanhamento com dosagem seriada do
mesmo. Com o diagnóstico precoce é possível
evitar ocorrências de complicações clínicas, como:
pré-eclâmpsia,
hipertireoidismo,
anemia,
hiperemese e aborto. As complicações ocorrem
em 25% das pacientes com gravidez molar
avançada, sendo raras antes das 12ª semana de
28
gestação .
No passado, quando havia sintomas que
indicassem evolução das molas hidatiformes para
as formas malignas, a única alternativa era cirurgia
mutiladora com remoção da matriz uterina. Mesmo
com a histerectomia total, o número de óbitos era
significativo, devido ao não conhecimento de um
22
diagnóstico e tratamento adequado . Desta forma,
este trabalho teve por objetivo, fazer um
levantamento bibliográfico a respeito da DTG
visando o estudo desta patologia de forma a
melhorar a qualidade de vida das gestantes.
Diagnóstico
O diagnóstico da DTG é realizado no
primeiro trimestre da gestação, por três etapas:
Diagnóstico
Clínico,
Ultrassonográfico
e
Laboratorial. O diagnóstico clínico constitui em
observar os sinais e sintomas funcionais da
gestante como: hemorragia precoce, corrimento
amarelado mesclado com sangue, dores
abdominais e lombares. Sintomas gerais ou
tóxicos: anemia, hiperemese gravídica e
comprometimento do estado geral e sinais físicos:
aumento do volume abdominal desproporcional à
idade gestacional, aumento do rechaço fetal,
amolecimento uterino exagerado, cistose ovariana
7,28
uni ou bilateral .
A ultrassonografia é um método não
invasivo de alta sensibilidade, apesar de muitos
casos serem diagnosticados erroneamente como
aborto ou gestação anembrionária, o que torna o
exame histopatológico e a dosagem seriada do
hCG
imprescindíveis
para
confirmação
diagnóstica. Através desse método é possível
detectar nas pacientes com suspeita de MHC
(figura 3) útero contendo material ecogênico, com
múltiplas vesículas anecóicas de tamanhos
diferentes, sem fluxo intrauterino e ausência de
feto. Na MHP (figura 4), visualiza-se placenta
grande
com
aspecto
normal
e
lesões
25
intraplacentárias anecóicas difusas .
Figura 3. Sinais ultrassonográficos de mola hidatiforme
completa. Exame realizado via abdominal e vaginal revelando
conteúdo intracavitário ecogênico com diminutas áreas císticas
de permeio25.
Figura 4. Mola hidatiforme parcial. Trofoblasto espesso e
irregular com achados ultrassonográficos que sugerem
gestação anembrionária25.
O diagnóstico laboratorial consiste na
dosagem do hCG e avaliação histopatológica. O
monitoramento dos níveis de hCG é considerado
o teste com maior sensibilidade para avaliar a
evolução clínica, onde valores acima de 100.000
mUI/mL sugerem a DTG, exceto o Tumor
Trofoblástico do Sítio Placentário que cursa
11
com níveis inferiores a este .
A avaliação histopatológica do material
obtido através da curetagem e vácuo aspiração é
responsável pelo diagnóstico de 70% dos casos
de mola parcial e 15% de mola completa. Quando
o mesmo não é realizado nesta fase, as pacientes
não terão acompanhamento com as dosagens das
gonadotrofinas,
levando
a
complicações
ameaçadoras de vida e com mais frequência
3
necessitarão de cirurgias e quimioterapias .
Acompanhamento Laboratorial (Dosagem
sérica do hCG)
Devido a heterogeneidade na sua estrutura,
composição de cadeia de peptídeos e
ramificações de carboidratos é comum encontrar a
molécula de hCG no soro, urina, líquido amniótico
19
e outros fluídos orgânicos .
Sua estrutura é composta por duas
subunidades, denominadas: alfa (α-hCG) e beta
(β-hCG). Na gestação, em condições normais a
molécula de hCG é detectada logo nas primeiras
semanas, tendo um avanço considerável no
primeiro trimestre, dobrando seus valores a cada
dois dias, com declínio no segundo trimestre
permanecendo até a 20ª semana de gestação.
Sua dosagem, quanto à quantificação, tem sido
relevante para investigação e monitoramento de
diversas
patologias,
como:
pré-eclâmpsia,
crescimento intrauterino, mola hidatiforme, tumor
15, 19
trofobástico e outros
.
Para ser considerado um marcador tumoral
é necessário que sua quantificação seja realizada
por uma técnica laboratorial sensível e específica,
onde são dosadas todas suas formas. O teste
hCG ELISA se baseia na técnica clássica de
ELISA direto, sendo muito utilizado nos
3,10,19
laboratórios
. Valor esperado:
coriocarcinoma
9,10,15
.
A curva de regressão do hCG auxilia na
decisão do intervalo de tempo para o
acompanhamento de cada paciente, aquelas que
apresentam valor de hCG acima do limite superior
dos valores normais (< 5mil mUI/mL) da curva de
regressão (rastreamento positivo) devem ter
seguimento semanal, em contraste pacientes com
valores abaixo do limite superior da curva normal
(rastreamento
negativo)
podem
ser
acompanhadas em intervalos quinzenais. A curva
de regressão do hCG é realizada até a
negativação dos valores deste hormônio. Outro
método relevante no diagnóstico da DTG é a
avaliação histopatológica do material coletado na
curetagem, é importante que se realize nesta fase,
para que a paciente seja acompanhada com as
dosagens seriadas do hCG evitando a evolução
29
da doença para forma maligna .
10,16
Alguns especialistas
utilizam a curva
semanal
do
hCG
(figura
3)
para
o
acompanhamento, dependendo da elevação dos
níveis
as
pacientes
são
monitoradas
quinzenalmente até que se normalize os níveis de
hCG por três dosagens consecutivas, seguidos de
17,28
avaliação mensal durante seis meses
.
Tabela 1. hCG/Idade Gestacional10,19.
O hCG é um hormônio glicoprotéico
secretado pelas células do trofoblasto, para fins
de diagnóstico e segmento de situações anormais
a escolha da amostra adequada a ser utilizada
(urina, soro) é fundamental, uma vez que todos os
tumores trofoblásticos expressam a molécula
10,19
inteira encontrada no soro
.
A dosagem sérica do hCG após o
esvaziamento molar, monitoriza a ação do tecido
trofoblástico residual e auxilia na detecção
9
precoce da NTG .
Devido a importância dos valores de hCG, a
Federação Internacional de Ginecologia e
Obstetrícia (FIGO) estabeleceu os seguintes
critérios para o diagnóstico das Neoplasias
Trofoblásticas Gestacionais: Valores altos de hCG
sérica em três semanas de seguimento ou mais;
ascensão de 10% do valor , em duas ou mais
semanas de seguimento, persistência da hCG
sérica detectável por mais de seis meses, após
esvaziamento uterino, e diagnóstico histológico de
Figura 5. Curva de Regressão do hCG16.
No caso de não normalização dos níveis de
hCG, o acompanhamento das formas malignas
será feito em serviço de referência com posterior
estadiamento e tratamento que seguirá protocolos
13,29
de utilização dos agentes quimioterápicos
.
O estadiamento é o estudo detalhado do
câncer como localização, se houve disseminação
ou está afetando as funções de outros órgãos do
corpo, esse estudo é importante para definição do
tratamento e prognóstico do paciente. Nas molas
completas e parciais normalmente é retirado todo
conteúdo uterino, não sendo necessário fazer o
6
estadiamento . Este procedimento é mais utilizado
nos
casos
de
Doenças
Trofoblásticas
10
Persistentes .
Tabela 2. Fonte: http://centrontgriodejaneiro.blogspot.com.br/
Junto com o estadiamento realiza o escore
de risco, que é a soma dos fatores de risco de
cada paciente. Aquelas que apresentam a soma
dos fatores de risco de o a 6, são consideradas
baixo risco fazendo o uso de apenas um
quimioterápico, e as que apresentam valores
acima de 7, são consideradas alto risco e fazem o
10
uso de múltiplos quimioterápicos .
Tabela 3. Escore de risco estabelecido pela FIGO.
para evitar que o paciente desenvolva crise
tireotóxica, que é a exacerbação aguda do estado
hipertireóidico, na DTG geralmente acontece
porque os níveis altos de hCG promovem uma
estimulação tiroidiana suprimindo a liberação do
TSH hipofisário, provocando um hipertireoidismo
secundário, onde a utilização do iodo para exames
de imagem podem desencadear a crise
2
tireotóxica . As pacientes Rh negativo devem
receber imunoglobulinas nas doses habituais do
tempo do esvaziamento, quando o pai é Rh
positivo ou não confirmado, uma vez que o
18
trofoblasto expressa fator RhD .
Quando há suspeita das formas benignas,
o conteúdo da cavidade uterina deverá ser
esvaziado nos centros mais especializados, a
técnica mais utilizada é a vácuo aspiração seguida
da curetagem a fim de confirmar a remoção
1
completa do material molar . Deve ser evitado o
uso de drogas (ocitocina) que provoquem
contrações uterinas, prévio ao procedimento,
18
sendo fator de risco para DTG persistente .
A retirada do conteúdo uterino por sucção é
recomendada devendo ser evitada a curetagem no
início do procedimento, pois o risco de perfuração
é elevado. Além disso, em caso de molas de
grande volume, o tempo para retirada pode ser
8,14
muito longo, o que aumenta a perda sanguínea .
A curetagem consiste na raspagem da
cavidade endometrial por meio de curetas,
apreensão e retirada do conteúdo ovular com
pinças de Winter. Este procedimento é utilizado
após a vácuo aspiração a fim de confirmar a
completa remoção do material molar das paredes
11,14
uterinas
.
Fonte: http://centrontgriodejaneiro.blogspot.com.br
Tratamento
Confirmada a DTG, antes do esvaziamento
uterino o médico deverá solicitar os seguintes
exames: Hemograma Completo, Raio-X do Tórax
para descartar a hipótese de metástases, em
casos de confirmação este procedimento é
contraindicado, Tipagem Sanguínea, Dosagem de
hCG e Ultrassonografia pélvica ou transvaginal,
para verificar indícios de patologias que devem ser
1
corrigidas antes do procedimento .
Ainda empregar betabloqueadores antes da
indução da anestesia no caso de hipertireoidismo
Outro
procedimento
utilizado
é
a
histerectomia, retirada do útero. Pouco usado
atualmente, é oferecido para pacientes multíparas
acima de 40 anos, entre as quais o risco para
doença invasora é maior. Eliminando o risco da
doença invasora mais não o de doença
4
metastática .
A quimioterapia é indicada para pacientes
com NTG, de baixo risco são tratadas com
metotrexate
ou
actinomicina-D,
enquanto
pacientes com NTG de alto risco recebem
múltiplos agentes como etopside, metotrexate,
actinomicina-D, ciclosfofamida e vincristina ou
etoposide, cisplatina, metotrexate e actinomicinaD. Os ciclos quimioterápicos são repetidos até a
2,23
normalização do hCG .
Conclusão
A avaliação histopatológica do tecido obtido
através da curetagem confirma a suspeita da
doença, entretanto, em muitos casos esta
avaliação não é realizada levando a um
diagnóstico errôneo da doença como: aborto ou
gestação
anembrionária.
Culminando
no
acompanhamento incorreto da paciente, o que
poderá gerar riscos posteriores.
A dosagem do hCG é ainda o principal
método para confirmação, além de ser o marcador
tumoral da DTG, que permite o diagnóstico
precoce desta, bem como um tratamento
adequado, a fim de evitar a evolução da doença
para suas formas malignas e preservando o futuro
reprodutivo da mulher.
Referências:
1 - ABREU, Erick Martins Farias; et al. Mola Hidatiforme. Rev. Med Minas Gerais, MG, v.19, p.14-17, 2009.
2 - ALMEIDA, Carlos Eduardo David de; et al. Crise Tireotóxica Associada á Doença Trofoblástica
Gestacional.Rev.Brasileira Anestesiol, Vitória ES, v. 61, n.5, p. 604-609, set./out. 2011.
3 - ANDRADE, Jurandyr Moreira de. Mola hidatiforme e doença trofoblástica gestacional.
Rev.Bras.Ginecol.Obstet, Rio de Janeiro, v.31, n.2, p. 94-101, 2009.
4 - BELFORT, Paulo; BRAGA, Antônio. Doença Trofoblástica Gestacional Recorrente.
Rev.Bras.Ginecol.Obstet, Rio de Janeiro, v.25, n.1, p.61-66, 2003.
5 - BELFORT, Paulo; et al. Doença Trofoblástica Gestacional Complicada por Hemorragia. Rev.
Bras.Ginecol.Obstet, Rio de Janeiro, v.26, n.7, p. 551-556, 2004.
6 - BELFORT, Paulo; et al. Malformação arterivenosa uterina após doença trofoblástica gestacional. Rev.
Bras Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v.28, n.2, p.112-121, 2006.
7 - BELFORT, Paulo; BRAGA, Antônio. Mudanças na Apresentação Clínica da Gravidez Molar. Rev. Bras
Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v.26, n.6, p.483-488, 2004.
8 - BISCARO; Andressa; et al. Frequência de Mola Hidatiforme em Tecidos Obtidos por Curetagem Uterina.
Florianópolis-SC, 2012.
9 - BOTELHO, Nara Macedo; et al. Aspectos Clínicos da Doença Trofoblástica Gestacional. Belém–PA,
2011.
10 - DELMANTO, Lúcia Regina Marques Gomes; et al. A curva de regressão da gonadotrofina coriônica
humana é útil no diagnóstico precoce da Neoplasia Trofoblástica Gestacional pós molar?. Rev. Bras
Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v.2, n.10, out. 2007.
11 - DELMANTO, Lúcia Regina Marques Gomes. Identificação precoce de Neoplasia Trofoblástica
Gestacional pós molar pela curva de regressão normal da gonadotrofina coriônica humana (hCG). Rev.
Bras Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v. 29, n.4, p.220, abr. 2007.
12 - FERRAZ, Maria Fernanda Moreira; et al. Coriocarcinoma Primário do Colo Uterino. Jornal Bras Patol
Med Lab, Rio de Janeiro, 6 ago. 2003. n.2, p. 157-160.
13 - GUARÁ, José Pereira; et al. Neoplasias Trofoblásticas gestacionais e importância do seguimento pós
molar. Rev. Pesquisa saúde, set-dez, 2010.
14 - HOLANDA, Antônio Arildo Reginaldo; et al. Tratamento do Abortamento do Primeiro Trimestre da
Gestação: Curetagem versus Aspiração a Vácuo. Rev. Bras Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v.25, n.4, p.
271-276, 2003.
15 - MAESTÁ, Izildinha; BRAGA, Antonio. Desafios do Tratamento de pacientes com doença trofoblástica
gestacional. São Paulo, 2012.
16 - MAESTÁ, Izildinha; et al. Características das curvas de regressão da gonadotrofina coriônica pós –
mola hidatiforme completa. Rev. Bras Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v.22, n.6, p.373-380, 2000.
17 - MAESTÁ, Izildinha; et al. Mola Hidatiforme Completa e Eclâmpsia: relato de caso. Rev. Bras Ginecol
Obstet, Rio de Janeiro, v.25, n.6, p. 445-448, 2003.
18 - MAESTÁ, izildinha; et al. Preditores clínicos e Histopatológicos de Tumor Trofoblástico Gestacional
pós-Mola Hidatiforme completa. Rev. Bras Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v.22, n.3, p. 167-173, 2000.
19 - MEDEIROS, Sebastião Freitas; NORMAN, Robert Jhon. Formas Moleculares da Gonadotrofina
Coriônica Humana: Características, ensaios e uso clínico Rev. Bras Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v.28,
n.4, p.251-263, 2006.
20 - MORSE, Marcia Lait; et al. Mortalidade Martena no Brasil: o que mostra a produção científica nos
últimos 30 anos?. Rev. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v.27, n.4, p. 623-638, abr. 2011.
21- MURTA, Eddie Fernando Candido; FATURETO, Marcelo Cunha. Persistência da Imagem Metatástica
Pulmonary após Tratamento de Doença Trofoblástica Gestacional. Rev. Bras Ginecol Obstet, Rio de
Janeiro, v.21, n.1, p. 55-58, 1999.
22 - NETO, Antonio Braga.Influência da quimioterapia para neoplasia trofoblástica gestacional sobre
gravidez: Resultados maternos e perinatais.Botucatú-Sp, 2007.
23 - NETO, Eduardo Vieira; et al. Triploidia Fetal Associada à Diminuição da Subunidade β e do Estriol NãoConjugado no Soro Materno. Rev. Bras Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v. 21, n.4, p. 235-238, 1999.
24 - PORTILLO, Dr. Martins Donaldo; BENSANÃ, Dr, Carlos. Tumor trofoblastico del sitio Placentario: Un
relato de caso. Rev. Med Hol,tegucigalpa,v.69,n.4, p.163-164, 2001.
25 - RIOS, Livia Tereza Moreita; et al. Anormalidades no primeiro trimestre da gravidez: Ensaio iconográfico.
Rev. Radiol Brasil, Maranhão, v.43, n.2, p.125-132, mar./abr. 2010.
26 - ROHEN, j.w; DRECOLL,Lutjen. Embriologia Funcional: O Desenvolvimento dos Sistemas
funcionais do organismo humano. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara, 2005.
27 - SILVA, Pollyana Alves; SILVA, Sueli Riul. Coriocarcinoma: um relato de caso. Rev. Bras Enferm,
Brasília, v.63, n.1, jan./fev. 2010.
28 - SOARES, Bruna Soares; et al. A influência na determinação dos níveis de Gonodotrifina Coriônica
Humana (hCG) no monitoramento de neoplasias trofoblásticas gestacionais. Rev. Uniabeu, v.4, n.7, p. 3850, mar./ago. 2011.
29- TIEZZI, Daniel Guimarães; et al. Fatores de risco para doença trofloblástica gestacional persistente.
Rev. Bras Ginecol Obstet, Rio de Janeiro, v.27, n.6, p. 231-239, 2005.
30 - YELA, Daniela Angerame; et al. Gestação gemelar de mola hidatiforme completa com feto vivo. Jornal
Bras Patol Med Lab, Rio de Janeiro, 20 abr. 2011, n.2, p.165-170.