Mediadores inflamatorios na asma

Texto de apoio ao curso de Especialização
Atividade física adaptada e saúde
Prof. Dr. Luzimar Teixeira
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS NA PATOGÊNESE DA ASMA
Asma abrange um amplo espectro clínico, sendo de grau leve quando o broncoespasmo é
facilmente reversível, ou pode chegar a ser intratável quando há obstrução crônica das
vias aéreas (Kay,1987). São considerados na asma, a combinação de três fatores:
obstrução das vias aéreas com reversibilidade espontânea ou farmacológica, aumento da
responsividade para estímulos endógenos ou exógenos e inflamação da via aérea . A
hiper responsividade da via aérea é usualmente avaliada em laboratório com testes de
provocação que mostram queda de 20% no VEF1. Mais recentemente, muitos estudos
tem demonstrado o papel da inflamação na patogênese da asma, usando prova de função
pulmonar que mede o calibre da via aérea e a responsividade, completando com a
investigação de células inflamatórias e seus mediadores no sangue periférico (Djukanovic,
1990).
A importância da inflamação da via aérea na patogênese da asma foi recentemente
enfatizada e várias hipóteses foram sugeridas para explicar sua patogênese e definir o
tratamento:
a- inflamação da via aérea como evento primário,
b- hiper responsividade brônquica tanto transitória como persistente, sendo secundária à
inflamação, mas seu mecanismo não esta ainda definido. A hiper -responsividade da via
aérea e as alterações que ocorrem nas mesmas, fornecem uma avaliação indireta da
inflamação da via aérea,
c- exposição a agentes que induzem a inflamação(alérgenos, infecção viral) levando a
hiper responsividade que é característico da asma crônica (Cockcroft,1990).
A possibilidade da hiper responsividade da via aérea na asma ser devido a inflamação
das mesmas, tem sido de grande interesse atualmente .Exame no pós- morte de pessoas
que vieram a falecer com asma aguda, mostraram alterações inflamatórias na mucosa
brônquica (Lozewicz,).
Várias publicações desde os anos 60, identificam certas características peculiares da
asma que podem ser atribuídas ao processo inflamatório. Estes incluem, oclusão do lume
brônquico com uma mistura de muco, proteína sérica e restos celulares; escarificação
epitelial, espessamento do epitélio da mucosa basal; infiltração de leucócitos
(principalmente eosinófilos) na submucosa; hiperplasia da glândula mucosa e hipertrofia
do músculo liso brônquico (Djukanovic,1990). Ocorre ainda uma intensa infiltração de
eosinófilos e depósito de seus produtos ao redor do epitélio brônquico. Existe também um
elevado número de linfócitos e macrófagos. Todos estes achados variam de intensidade
por toda a árvore brônquica (Kay,1991).
Marcado acúmulo de eosonófilo ocorre em várias desordens importantes como nas
doenças alérgicas, infecções parasitárias e no câncer . Em certas doenças, entretanto,
pode seletivamente ocorrer um acúmulo de eosinófilo no sangue periférico e em alguns
tecidos do corpo, e este depósito anormal pode levar a vários efeitos clínicos
(Rothenberg, 1998). Eosinofilia no sangue periférico e no escarro é indicativo de asma
alérgica e não alérgica . No clássico artigo publicado em 1922 por Huber e Koessler sobre
a patologia da asma, descreve uma eosinofila maciça no sangue e no tecido pulmonar de
pacientes durante a asma, que colaborou para definir a patogênese da mesma (Frigas,
1986) .
Recentes informações sugerem que o eosinófilo pode ter um papel chave na asma quanto
ao dano do epitélio respiratório, devido a elaboração de leucotrieno C (Fukuda, 1985) que
são potentes constritores na via aérea humana, tanto in vitro como in vivo (Griffin, 1983).
Hiper reatividade brônquica e inflamação eosinofílica da via aérea, são importantes
características da asma .Recentes investigações sobre o papel da inflamação na asma
tem focalizado várias citocinas e mediadores inflamatórios na patogênese da doença.
Particular interesse tem sido dado ao estudo da interleucina-5 (IL5) devido a sua eminente
importância no controle da função do eosinófilo . Experimentos in vitro, tem demonstrado
que a IL-5 , aumenta a adesão do eosinófilo na célula epitelial , aumenta o número de
eosinófilos remanescentes, estimula eosinopoiese e aumenta a atividade citotóxica do
eosinófilo (Mauser, 1995).
Investigações clínicas e experimentais sugerem que alérgeno específico CD4+
Célula T , IgE e citocinas IL-4 e IL5 tem papel fundamental no início e sustentação da
resposta em asmáticos por regular o recrutamento e / ou ativação de mastócitos e
eosinófilos na via aérea (Foster, 1997).
Existe uma forte evidência do papel da IL-5 na asma, porque a IL-5 é essencial no
mecanismo de maturação do precursor do eosinófilo para eosinófilos na medula óssea e
estes eosinófilos se acumulam no pulmão durante um processo inflamatório pulmonar .
A inibição da ação da IL-5 mostrou, entretanto um bloqueio na maturação do precursor do
eosinófilo e remove posteriormente uma das maiores causas da asma (Egan, 1997).
Recentemente , eosinófilos tem sido referido na síntese e armazenamento de uma série
de proteínas reguladoras em seus grânulos secretores (eosinas). Estes mediadores são
citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento (Lacy, 1997).
Acredita-se , então que os eosinófilos têm um importante papel nas respostas
inflamatórias das vias aéreas, e a eosinofilia do tecido é uma característica da via aérea
de asmáticos, portanto, os eosinófilos tem sido demonstrado como causadores da injúria
da mucosa e provavelmente contribuem para alterações fisiológicas do pulmão.
Está pobremente definido o mecanismo pelo qual se dá o inicio e a manutenção da
inflamação em vais aéreas de pessoas alérgicas.
Recentes estudos, tem acrescentado o papel das quimiocinas e receptores das
quimiocinas na geração da resposta inflamatória eosinofílica e não eosinofílica da via
aérea.
No passado, a família de citocinas quimiotácica, foi bem identificada e parecia ter uma
especificidade pelo tipo de leucócitos que eram recrutados para o local da inflamação. Em
adição ao contínuo crescimento da família das quimiocinas , seus receptores são ainda
hoje, identificados através de clones, sendo caracterizados por numerosos receptores
orfãos.
A quimiocina – sistema receptor da quimiocina, provavelmente representam um
importante papel na asma e na atopia, sendo imperativo a contínua identificação das
quimiocinas específicas, seus receptores e suas funções nas doenças.
O número de quimiocinas tem sido identificado na asma humana, cuja produção parece
estar bem relatada na severidade da inflamação no asmático e na reativa resposta da via
aérea. Em particular, células epiteliais e macrófagos produzem níveis de quimiocinas
significantes. Algumas quimiocinas induzem o recrutamento de eosinófilos (IL-8 ,
RANTES, proteína quimiotácica dos monócitos –3 [MCP-3] e MCP-4) .
A identificação da eotaxina como a primeira quimiocina com habilidade para recrutar
eosinófilos, foi pesquisada na resposta alérgica. Na asma humana, eotaxina é produzida
em elevados níveis e se localizam no epitélio da via aérea. Esta expressiva concentração
pode ser preferencialmente alvo no epitélio, para eosinófilos, e induzir primeiro a
degranulação para liberar proteínas que danificam epitélio. Em adição ao recrutamento e
ativação dos eosinófilos, a eotaxina pode ter efeito sobre outras células, com por
exemplo, basófilos que sofrem degranulação na presença da eotaxina e célula tipo Th-2
que podem sofrer migração (Lukacs, 1999).
Interessantemente, imunorreatividade de várias destas eotaxinas tem sido descobertas
para co-localizar os grânulos secretores dos eosinófilos. A potencial habilidade dos
eosinófilos em produzir estas moléculas tem levado a uma fundamental reavaliação do
papel destas células na regulação das reações inflamatórias em doenças atópicas e
parasitárias e pode esperançosamente tornar mais leve a função imunológica dos
eosinófilos (Lacy, 1997).