Anticonvulsivantes - ICB
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Anticonvulsivantes Prof. Dr. Gilda Ângela Neves 2015 Convulsões Alteração transitória do comportamento causada pela ativação desordenada, sincrônica e ritmada de populações de neurônios cerebrais. Causa: descargas locais rápidas, excessivas e ocasionais Perda do mecanismo de controle inibitório Aumento da excitabilidade neuronal Epilepsias Distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões 2o distúrbio neurológico mais comum, depois do AVE (0,8% da população) Sinais e sintomas determinados pelo sítio (foco) e pela propagação (localizada vs. generalizada) da atividade anormal Epilepsias - Classificação Crises Parciais Crises Generalizadas Começam em um foco no córtex Envolvem amplamente ambos os hemisférios cerebrais desde o seu início Crises Parciais Parcial Simples Preservação da consciência Manifestações diversas determinadas pela região do córtex ativada pela convulsão Parcial Complexa Alteração da consciência durante 30 s a 2 min Movimentos sem objetivo Parcial Secundariamente Generalizada Evolução para uma convulsão tônicoclônica com perda da consciência Duram de 1 a 2 minutos Crises Generalizadas Tônicas Aumento repentino do tônus muscular Resulta em queda Mais comum em crianças Clônica Períodos de contração muscular alternados com relaxamento Mais comum em bebês ou crianças pequenas Tônico-Clônicas (Grande Mal) Resposta epilética máxima do cérebro Crise Tônico-Clônica Generalizada Crises Generalizadas Atônicas Diminuição repentina do tônus muscular Resulta em queda da cabeça, de um membro Mais comum em crianças Mioclonias Breve contração muscular Ausência (Pequeno Mal) Início súbito de alteração da consciência Olhar parado, interrupção das atividades Duração inferior a 30 s Farmacoterapia das Epilepsias Objetivo: maximizar a qualidade de vida reduzindo a freqüência e a intensidade das crises 20% com redução de frequência das crises 20% refratários à farmacoterapia 60% dos pacientes sem crise Fármacos Anticonvulsivantes Fármacos Anticonvulsivantes Mecanismos de Ação Diminuição dos disparos neuronais no foco da crise convulsiva, reduzindo a propagação da mesma a partir do foco Potenciação da Inativação de Canais de Sódio Potenciação da neurotransmissão GABAérgica Inibição da neurotransmissão glutamatérgica Bloqueio de Canais de Cálcio Outros Potencialização da Inativação de Canais de Na+ Carbamazepina, Eslicarbazepina, Felbamato, Fenitoína, Lacosamida, Lamotrigina, Oxcarbazepina, Rufinamida, Topiramato, Valproato, Zonisamida Potenciação GABAérgica Fenobarbital e Primidona Benzodiazepínicos (Clobazam, Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam) Felbamato, Topiramato, Zonizamida Estiropentol (?) Potenciação GABAérgica Tiagabina Valproato Vigabatrina Inibição Glutamatérgica Fenobarbital e Primidona Topiramato Felbamato Valproato (?) Bloqueio de Canais de Ca2+ - Tipo T zonisamida Localização pós-sináptica Responsáveis por correntes de baixo limiar Importantes para a manutenção dos disparos e ondas ritmadas no tálamo que são vistas durante as crises de ausência. Bloqueio de Canais de Ca2+ - Tipo N Localização pré-sináptica Regulam o processo de exocitose e, consequentemente, liberação de outros neurotransmissores Pregabalina Gabapentina Lamotrigina (?) Outros Mecanismos Propostos... Ligação Leviracetam a proteína SV2A: Potenciação de canais HCN (Canais Acoplados a Nucleotídeos Cíclicos ativados por Hiperpolarização): Lamotrigina Inibição da Anidrase Carbônica Central: Acetazolamida, Topiramato, Zonisamida Resumindo... Farmacocinética Maioria tem boa absorção por via oral (BD 80 – 100%); Maioria sofre biotransformação hepática; Condições que alteram níveis de proteínas plasmáticas podem requerer ajuste de doses e acompanhamento: insuficiência renal, doença hepática, queimaduras, gravidez, desnutrição, idade Fenitoína - Farmacocinética O Fenitoína NH HN O Alta ligação às proteínas plasmáticas fenitoína Administração: individualização da dose!!! Inicio de ação lento (Cmáx em 3 – 12 horas v.o.) – necessita de dose de ataque!! Começar com doses baixas e aumentar considerando benefício x reações adversas Evitar via IM!! Absorção errática Fosfenitoína Mais indicada para vias IM e IV Maior solubilidade em água O HN N O PO3 O fosfenitoína Carbamazepina N O Administração: 2 x dia (formas de liberação controlada) – aumentar a doses a cada 2 semanas Uso com alimentos aumenta a BD Altamente metabolizada - 3% eliminada na forma inalterada Auto-indutor enzimático ± um mês para obtenção de uma concentração plasmática estável NH2 Oxcarbazepina e Acetato de Eslicarbazepina Oxcarbazepina Menos potente e melhor tolerado que a CBZ Menor indição de enzimas hepáticas Acetato de Eslicarbazepina Isômero S(+) Administração em dose única diária Menor número de estudos clínicos Formas de Administração Etossuximida: duas vezes ao dia (↓ queixas GI), aumentar gradativamente a dose por um período de uma a duas semanas. Valproato: FF revestimento entérico e junto com alimentos (↓ queixas GI) Gabapentina: BD saturável (↓ com aumento da dose). inicialmente, aumentar freqüência de administração (1 x dia – 2 x dia – 3 x dia). Correção de doses em pacientes nefropatas!! Tiagabina: aumentar a dose a cada semana até resposta satisfatória Felbamato, Topiramato, Zonisamida: aumentar a dose a cada duas semanas até resposta satisfatória Interações Medicamentosas Induz CYP Induz Inibe UGT CYP Inibe UGT Metabolizado por CYP Metab. p/ UGT Carbamazepina 2C9; 3A* Sim 1A2;2C8;2C9;3A4 Não Oxcarbazepina 3A4 / 5 Sim 2C19 Fenobarbital 2C*; 3A* Sim Sim metaboliza Sim os orais Nãocontraceptivos 2C9;2C19 Não ! Fenitoína 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não Primidona 2C*; 3A* Sim Sim Não 2C9;2C19 Não Valproato Não Não 2C9 Sim 2C9;2C19 Sim Lamotrigina Não Sim Não Não Sim Sim Topiramato Não Não 2C19 Não Etossuximida Não Não Não Não ? ? Gabapentina Não Não Não Não Não Não Tiagabina Não Não Não Não 3A4 Não Levetiracetam Não Não Não Não Não Não Zonisamida Não Não Não Não 3A4 Sim CYP3A4 Fraca Não PARCIAL E GENERALIZADA TÔNICOCLÔNICA felbamato, carbamazepina, fenitoína, topiramato, oxcarbazepina zonisamida fenobarbital, primidona, tiagabina, levetiracetam, BZDs i.v. valproato, lamotrigina gabapentina MIOCLONIA clonazepam AUSÊNCIA etossuximida Consenso de Especialistas Brasileiros (2003) Crises Generalizadas Idiopáticas Crises Parciais Crises Parciais e TônicoClônicas Generalizadas Primeira Escolha Fármacos Alternativos Fármacos Adjuvantes Carbamazepina Fenobarbital Gabapentina Fenitoína Lamotrigina Tiagabina Valproato Vigabatrina Topiramato Primidona Felbamato* *apenas para crises parciais Mioclonias Primeira Escolha Fármacos Alternativos Fármacos Adjuvantes Valproato Clonazepam Felbamato Lamotrigina Ausência Primeira Escolha Fármacos Alternativos Fármacos Adjuvantes Contraindicados Etossuximida Clonazepam Lamotrigina Carbamazepina Topiramato Gabapentina Valproato Fenobarbital Fenitoína Tiagabina Vigabatrina R2 – Lista C1; R4 – Lista B1; R5 – Lista A1, R45 – apenas em casos de eclâmpsia e préeclâmpsia Reações Adversas Sedação, Sonolência Benzodiazepínicos, gabapentina, lamotrigina, leviracetam, fenobarbital, fenitoína, vigabatrina, zonisamida Tontura Gabapentina, leviracetam, zonisamida Ataxia Carbamazepina, lamotrigina, fenitoína Desconforto TGI Etossuximida, valproato Reações Adversas - Principais Fármacos Fenitoína Carbamazepina Valproato Lamotrigina Etossuximida Nistagmo, diplopia, hiperplasia gengival, hirsutismo, anemia Diplopia, discrasias sanguíneas Hepatotoxicidade, ganho de peso Rash, síndrome de Stevens-Johnson Letargia, dores de cabeça Reações Adversas - Fármacos Adjuvantes Felbamato Anemia aplásica, hepatotoxicidade Gabapentina Alterações comportamentais Leviracetam Astenia Vigabatrina Ganho de peso, agitação, confusão, psicose Zonisamida Agitação, rash, síndrome de Stevens-Johnson Uso Durante a Gravidez Utilização de anticonvulsivantes aumenta o risco de nascimentos abaixo do peso Malformações congênitas: evitar o uso de valproato, carbamazepina e fenitoína ou politerapia durante o 1o trimestre Prejuízo cognitivo: evitar uso de valproato, fenitoína, fenobarbital ou politerapia durante todo o período gestacional Gravidez - ↑ depuração lamotrigina, fenitoína, carbamazepina, oxcabazepina e levetiracetam Uso Durante a Lactação Primidona e levetiracetam são excretados no leite materno em concentrações clínicamente relevantes Vigabatrina: crises de espasmos em flexão afetando lactentes, cursa com retardo mental. Valproato, fenobarbital, fenitoina e carbamazepina não são encontradas no leite materno em concentrações clinicamente relevantes Resultados Terapêuticos Estabelecer regime de dosagem para cada paciente; Monitoramento crônico: controle das crises, reações adversas, ajuste social, interações medicamentosas, adesão ao tratamento Monitorar surgimento de outros distúrbios neuropsiquiátricos Retirada da Medicação – considerar quando: Paciente sem crises a 2 – 4 anos; EEG e exame neurológico normais; Obteve controle completo das crises no primeiro ano de tratamento; Início das crises entre 2 e 35 anos; Sempre retirada gradual!!! Estado de Mal Epiléptico (Status Epilepticus) Convulsões recorrentes sem períodos conscientes intercalados entre as mesmas, ou convulsões de duração superior a 30 min. Emergência médica!!! Crises > 60 min de duração podem ocasionar dano neuronal Mortalidade – 20% Objetivos do tratamento: Estabilizar o paciente (função cardiorespiratória, glicemia, etc.) Interromper a atividade clínica e elétrica Prevenir a reincidiva Farmacoterapia das Emergências Convulsivas Benzodiazepínicos: lorazepam i.v./i.o., diazepam i.v. ou retal, midazolam i.v., intranasal, i.m. Se não ceder em 10 min, repetir BZD Se não ceder em mais 10 min: fenitoína i.v. ou fosfenitoína i.v. Após 30 min: repetir fenitoína ou fenobarbital i.v. Após 60 min: anestesia geral (tiopental, midazolam ou propofol i.v.) Att.: risco de depressão respiratória com BZD ou BZD + fenobarbital i.v. Outros Usos de Anticonvulsivantes Estabilizadores do humor (valproato, carbamazepina, lamotrigina) TDAH Transtorno de Estresse Pós-traumático (lamotrigina) Enxaqueca (fenitoína, gabapentina, topiramato) Obesidade (topiramato) Dor neuropática (carbamazepina, gabapentina, pregabalina) Neuralgias do trigêmeo e glossofaríngeo Tabes dorsalis Outras condições dolorosas crônicas, resistentes ao tratamento convencional Fitocanábinóides e Epilepsia Fitocanábinóides e Epilepsia Fitocanábinóides e Epilepsia
