A pressão de mutação recurrente vs mutação reversa

Capítulo
5
CAUSAS DE MUDANÇA NAS FREQUÊNCIAS GÊNICAS
II - MUTAÇÃO
O Conceito de Mutação
Mutação pode ser definida como uma modificação em uma
característica com causa genética. H. De Vries em 1904 foi o primeiro
a trazer esse conceito.
Podem ser distintas em mutações germinais, que ocorrem nas
células germinais e podem ser transmitidas para as próximas
gerações. Também podem ser mutações somáticas, aquelas que
ocorrem em células somáticas e só podem ser transmitidas a
linhagens celulares do indivíduo mas não são transmitidas para futuras
gerações.
As mutações causadas pela alteração na sequência de
nucleotídeos (DNA nos organismos celulares e no RNA viral) podem
ser:
i.
Mutações pontuais por substituição de nucelotideos, por
transição quando a substituição for por nucelotideos de
mesmo tipo de base (purina por purina, pirimidina por
pirimidina) ou transversão quando a substituição for por
nucelotídeos de bases diferentes (purina por pirimidina ou
pirimidina por purina).
ii.
Mutações “frameshift” que alteram o modo de leitura
devido a inserção ou deleção de um ou mais nucleotídeos.
iii.
Alterações cromossômicas estruturais, por duplicação
deleção,
inversão,
translocação
de
segmentos
cromossômicos.
As consequências de mutações pontuais em genes que
codificam sequência de aminoácidos constituintes de cadeias de
uma proteina, são:
Mutações silenciosas não causam mudanças na estrutura 3D
das proteinas porque o código genético alterado é redundante.
Mutações “missense” causam mudança no amino ácido devido
a alteração do código genético. Podem entretanto não causar
mudança na estrutura 3D da proteina (mutação neutra), ou
podem ser causa de alteração funcional parcial ou total da
proteina.
Mutações Nonsense”
mudam o código para um código de
parada.
Mutações condicionais
produzem um fenótipo defectivo
somente quando exposto a certas condições ambientais.
Consequências
das
Mutações
“frameshift”
leva
a
um
truncamento de leitura inviabilizando a formação do produto gênico.
Taxas de Mutação e Frequência de Mutações
A taxa de mutação expontânea é uma estimativa do número de
mutações que ocorre por geração ou por gameta para um gene
específico. Essa taxa é extremamente baixa e constante para
determinado sítio do DNA devido as características específicas de
estabilidade química do material genético. Ocorrerá de maneira
recurrente e constante desde que não sejam alteradas as condições
em que esse material genético se encontre. A taxa de mutação para
acrondroplasia devida a um gene recessivo é de 6-13 mutações por
milhão de gametas. Na espécie humana essas taxas variam de 1
mutação para 10.000 gametas na distrofia muscular de Duchenne do
gene que causa a neurofibromatose tipo-1 (os mais longos genes
conhecidos) até 1 mutação para 10.000.000. Como em média essa
taxa está em torno de 10-8 e desde que existem 3 bilhões de
nucleotídeos por genoma humano, podemos dizer que cada gameta
tem a probabilidade de produzir 30 novas mutações envolvendo
substituições de nucleotídeos.
Os organismos vivos estão distribuíduos em diferentes níveis de
complexidade e com diferente tamanho de genoma. Vários estudos
tem mostrado que a taxa de mutação varia inversamente ao tamanho
do genoma.
A pressão da mutação recurrente
Supondo a ocorrência somente de mutação recurrente, a uma
taxa , conforme o diagrama abaixo, sendo p a frequência de um alelo
A e q a frequência de um alelo a, a cada geração haverá um
acréscimo na frequência de a igual a pressão de mutação e um
decréscimo consequente na frequência de A.

A
a
Sejam p a freqüência de A e q a freqüência de a na geração
inicial. Na próxima geração a freqüência de a será q’.
q’ = q + p
q’= q + (1-q)u
q’= + u (1-q)
Em n gerações teremos portanto um aumento na frequência de a
correspondente a qn :
qn =  + (1-)n + (1-)n qo
qn = 1 – (1-)n (1-q0)
(1-)n = 1- qn / 1-q0 = pn / p0
Desde que  é muito baixa podemos considerar:
qn = 1 – (1-q0) e-nu
E assim:
e-nu = 1-qn / 1- q0
Exemplo:
Se q0 =0.10 e qn = 0.20 e  = 10-4
-nu = log 1-0.20/ 1-0.10 = 8/9
nu = log 9/8 = log 1.125 = 1.178
n = 1178 . 104 = 1178 gerações
q = q’- q = (1-q)
A pressão de mutação recurrente vs mutação reversa
Quando consideramos a ocorrência de mutação recurrente a
uma taxa  mutação reversa a uma taxa v, conforme o diagrama
abaixo:

A
a
v
E supondo que a frequência de um alelo A seja p e do alelo a
seja q em uma dada geração, a taxa de mudanças nas frequências
gênicas de uma geração para outra será dada por:
q = p – vq
p = vq quando q = 0 ( no estado de equilíbrio)!
(1-p) = vq
 - q = vq
 = q+ vq
 = q ( + v)
qe =
 /+v
Para calcularmos a frequência em equilíbrio de A podemos
proceder da mesma forma:
pe = v /  + v
A taxa de mudança nas frequências gênicas pode ser obtida a
partir de:
q
=  (1-q) – vq =  - q – vq
= qe ( + v) – q (+ v) = -( + v) (q-qe)
dq/ dt = -(+v)(q-qe) ;
dq/q-qe
= -(+v) dt
qn
 dq/q-qe = -(-v)
q0
qn
q0
 dt
q0
log(qn-qe/q0-qe) = - (+v)n
(+v)n= log(q0-qe/qn-qe)
Exemplo
=0.00003
v=0.00002
qe= 0.60
q0=0.10
qn=0.20
Teremos então a partir da fórmula dada acima:
(0.00005)n = log 0.1 – 0.6/ 0.2 – 0.6 = log 1.25 = 0.22314
n = 4463 gerações
O equilíbrio entre mutação e seleção
Considerando um mutante recessivo deletéreo, que tem seu
aumento de frequência na população promovido por pressão de
mutação e tem sua frequência diminuída por eliminação através da
seleção natural, podemos estimar a taxa de mudança na sua
frequência de uma geração para outra através de:
q = (1-q) – sq2 (1-q)
Quando s for pequeno teremos:
 = sq2
q2 = /s
q =  /s
Quando a for quase letal em homozigose teremos:
  q2
q=
A frequência do alelo A será então:
p =  v/s
Para um alelo A quase letal teremos:
p  v