404-019 - Metallum

21º CBECIMAT - Congresso Brasileiro de Engenharia e Ciência dos Materiais
09 a 13 de Novembro de 2014, Cuiabá, MT, Brasil
Incorporação de Fluconazol em Inéditos Derivados do Copolímero
PMMA-g-PEG
B. M. Silveira(1); V. M. R. dos Santos(1); K. M. Novack(1); S. A. Lopes(1)
Universidade Federal de Ouro Preto – UFOP, Campus Morro do Cruzeiro,
Bauxita, Ouro Preto – MG
[email protected]
(1) Universidade Federal de Ouro Preto - UFOP
RESUMO
O copolímero graftizado PMMA-g-PEG passou por transformações
químicas em sua cadeia, através de reações de acetilação, halogenação,
metilação e esterificação seguida de hidrólise. Posteriormente, os produtos
inéditos derivados do copolímero PMMA-g-PEG passaram por processo de
emulsificação e incorporação do fármaco fluconazol. As cadeias incorporadas
foram caracterizadas pelas técnicas de espectroscopia na região do
infravermelho (FTIR), difração de raio X (XRD) e microscopia eletrônica de
varredura (MEV), a fim de avaliar a efetivação da incorporação do fármaco nas
mesmas. Foi verificada a eficiência da incorporação e observada à influência
da complexidade da cadeia do polímero no teor de fluconazol incorporado.
Palavras chave: PMMA-g-PEG, Fluconazol, FTIR, XRD, MEV
INTRODUÇÃO
Inicialmente, os polímeros foram utilizados como aditivos para estabilizar
e solubilizar drogas ou como suportes mecânicos para a liberação controlada
de fármacos. Com o desenvolvimento de novos métodos de síntese foram
produzidos os polímeros com estruturas bem definidas. (1)
A maioria dos sistemas de liberação oral de fármacos é baseada em
matrizes poliméricas, por permitir a incorporação de quantidades relativamente
elevadas de fármacos, além de obter vantagens inerentes: versatilidade,
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eficácia e baixo custo. (2) O Sistema de Liberação de Fármaco (SLF) consiste
em um sistema de administração desenvolvido para prolongar o tempo de
liberação do fármaco no organismo, sustentar sua concentração plasmática e
controlar a localização temporal e espacial das moléculas in vivo. (3)
O copolímero graftizado PMMA-g-PEG reúne características equivalentes
de seus polímeros de origem: transparência e resistência do PMMA e a
estrutura apropriada, incluindo a boa solubilidade em água e em solventes
orgânicos, falta de toxicidade, além de fácil processamento do PEG, estando
inserido entre os polímeros farmacologicamente ativos e podendo agir como
medicamentos ou serem usados como veículos para outros fármacos. (4,5)
O fármaco estudado nesse trabalho foi o fluconazol, 2 (2,4-difluorofenil) 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-il) -2-propanol, utilizado para o tratamento de
infecções fúngicas superficiais e sistêmicas. (6) É um derivado triazólico
resultante da substituição do anel imidazólico por triazólico e está entre os
fármacos de baixa solubilidade e alta permeabilidade. (7,8) Sua estrutura pode
ser observada na Figura 1.
Reações de acetilação (COP ACET), halogenação (COP HALOG),
metilação (COP MET) e esterificação seguida de hidrólise (COP EST HIDROL)
foram realizadas como modificações da cadeia do copolímero graftizado
PMMA-g-PEG (COP GRAFT), gerando produtos inéditos, representados
também na Figura 1 (9). As cadeias modificadas do COP GRAFT foram
emulsificadas (10) e incorporadas com o fármaco fluconazol, referidos como
COP ACET INCORP, COP HALOG INCORP, COP MET INCORP e COP EST
HIDROL INCORP, respectivamente.
Fig. 1: (1) Estrutura química do fluconazol. (2) Estrutura química dos
derivados do copolímero PMMA-g-PEG.
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PARTE EXPERIMENTAL
Reagentes:
Reagentes usados para incorporação de fluconazol: água destilada,
poli(álcool vinílico) (Sigma-Aldrich), diclorometano P.A (Vetec), copolímeros
modificados emulsificados e fluconazol (extraído com diclorometano, sendo
que a cápsula foi desprezada).
Método para Incorporação:
No processo de incorporação foram preparadas duas fases:
Fase aquosa: Em uma chapa aquecedora, colocou-se um béquer
contendo aproximadamente 40,00mL de água e quando esta atingiu a
temperatura de aproximadamente 70°C, adicionou-se 0,12g do emulsificante
(PVA) lentamente em água, sob agitação, até completa dissolução.
Fase orgânica: Em outra chapa aquecedora, colocou-se em outro béquer
aproximadamente 6,00mL de diclorometano. Esse solvente a quente
solubilizou o copolímero modificado emulsificado juntamente com 0,10g de
fluconazol e foi mantido sob agitação.
Após o preparo das duas fases, a fase aquosa foi vertida sobre a fase
orgânica. A mistura foi submetida à agitação de 500rpm, por 4h a uma
temperatura de 35°C. Durante esse processo, foram adicionados pequenas
porções (10,00mL) de diclorometano. Em seguida, o produto foi levado à estufa
a 40°C por 24h, para evaporação dos solventes.
Cada copolímero modificado emulsificado foi incorporado separadamente.
Teste de solubilidade
Para o teste de solubilidade 0,1g do copolímero foram dissolvidas em 3,0
mL de solvente sob agitação. Os solventes usados foram: acetona, etanol,
clorofórmio, diclorometano, dimetilsulfóxido e hexano.
CARACTERIZAÇÃO
As análises de espectroscopia na região do infravermelho (FTIR) foram
realizadas no Espectrômetro de Infravermelho Horizon MB 3000. A de difração
de raio X (XRD) foi realizada à temperatura ambiente e as amostras foram
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analisadas na região de 5-70°C (2Ɵ) e velocidade 2°C/mim-1. O aparelho
utilizado foi um difratômetro Shimadzu, modelo XRD-6000, equipado com tubo
de ferro e monocromador de grafite. A Microscopia Eletrônica de Varredura
(MEV) foi feita nos equipamentos de molelo Vega 3 – Tescan, vaporizados pelo
Quorum Q150R ES.
RESULTADO E DISCUSSÕES
O aspecto físico dos copolímeros incorporados é demonstrado na Figura
2:
(1)
(2)
(3)
(4)
Fig. 2: (1) COP MET INCORP, (2) COP ACET INCORP, (3) COP EST
HIDROL INCORP, (4) COP HALOG
Os rendimentos foram acima de 100% devido à presença de solvente
residual entre as cadeias poliméricas emulsificadas e incorporadas.
Teste de Solubilidade
Os copolímeros incorporados foram insolúveis em hexano, etanol,
acetona, clorofórmio e diclorometano, provavelmente devido ao aumento da
cadeia polimérica com a incorporação do fármaco fluconazol. Foi observado
uma solubilidade parcial das amostras em dimetilsulfóxido.
Espectroscopia na Região do Infravermelho (FTIR)
Através dos espectros de IV, é possível confirmar que realmente houve
incorporação do fluconazol, devido à presença das bandas de absorções de
anel aromático, sendo uma em 3050 cm-¹ referente ao estiramento da ligação
C-H sp2 de anel aromático e bastante evidente no COP HALOG INCORP e
COP MET INCORP, duas bandas em 1.500 cm-¹ e 1.600 cm-¹ referentes ao
estiramento de C=C de anel aromático, que foram evidênciadas no COP EST
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HIDROL INCORP, COP ACET INCORP e COP MET INCORP, além da banda
de aproximadamente em 1.100 cm-¹ referente à C-O de álcool terciário. As
bandas de OH dos copolímeros incorporados em 3.500cm-¹ estão mais largas
devido à interação da ligação OH do fluconazol com o copolímero, conforme
figura 3.
Fig. 3: Espectros de Infravermelho dos copolímeros incorporados com
fluconazol.
O espectro de infravermelho referente ao fármaco fluconazol está
demonstrado na figura 4 a seguir.
Fig. 4: Espectro de Infravermelho do fluconazol.
É possível observar as bandas características de sua estrutura: 3030 C-H
de carbono sp2 de anel aromático, outra banda larga em aproximadamente
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3200 cm-1 referente ao estiramento da ligação OH, duas bandas de absorções
em aproximadamente1600 cm-1 e 1500 cm-1 referentes a presença de C=C de
aromático, banda de absorção em 1000 cm -1 devido à presença da ligação C-F
e por último em 2500 cm-1 banda característica de estiramento de C=N de
anéis heterocíclicos.
Difração de Raio X (XRD):
A incorporação do fluconazol aumentou a organização de todas as
cadeias poliméricas e, conseqüentemente, sua cristalinidade. Esse aumento
pode estar relacionado ao caráter polar do fármaco inserido e à sua maior
interação com os polímeros modificados e emulsificados, cuja polaridade é
maior do que a do copolímero graftizado original, essa modificação é
observada devido ao padrão de deslocamento diferenciado em relação à
modificação e emulsificação e os picos mais finos, que demonstram a maior
organização, conforme figura 5:
Fig. 5: Difratograma de raio X dos copolímeros incorporados com
fluconazol.
Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV)
Para comparação da incorporação do fluconazol nas cadeias poliméricas
sintetizadas e modificadas, foram realizadas fotomicrografias também do
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fármaco puro. É possível identificá-lo junto aos copolímeros, como demonstra a
Figura 6:
Figura 6: Fotomicrografia de MEV do fluconazol e dos copolímeros
incorporados:
metilado,
acetilado,
esterificado
seguido
de hidrólise
e
halogenado, respectivamente.
Em todos os copolímeros há visível incorporação do fluconazol,
evidenciada pela presença dos cristais do fármaco, além de apresentar
fotomicrografias diferenciadas dos copolímeros modificados (9) e dos
copolímeros emulsificados (10).
REFERÊNCIAS
1. KIM, S.; KIM, J. H.; JEON, O.; KWON, I.C.; PARK, K. Engineered
Polymers for Advanced Drug Delivery. NIH Public Access Author
Manuscript. Eur J Pharm Biopharm. Março, 2009.
2. LOPES, C. M.; LOBO, J. M. S.; COSTA, P. Formas farmacêuticas de
liberação modificada: polímeros hidrifílicos. Revista Brasileira de Ciências
Farmacêuticas. Vol. 41, n. 2, abr./jun., 2005.
3. SWARBRICK, J. - “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”,
Informa Healthcare, England (2007).
4. FERREIRA, V. L. S.; NOVACK, K. M. Efeito da graftização de um
biopolímero na modificação da cristalinidade e decomposição de suas cadeias.
In: Congresso Brasileiro de Engenharia e Ciência dos Materiais, Natal – RN,
2002. Anais do CBECIMAT, Natal – RN,p. 4975.
5. CATONI, S. E. M.; TRINDADE,K. N.; GOMES, C. A. T.; SCHENEIDER,
A. L. S.; PEZZIN A. P. T. - Influence of Poly(Ethylene Grycol) – (PEG) on the
Properties of Influence of Poly(3-Hydroxybutyrate-CO-3-Hydroxyvalerate) –
PHBV - Polímeros, vol. 23, n. 3, p. 320-325, 2013
6. RICHARDSON, K.; COOPER, K.; MARRIOTT, M. S.; TARBIT, M. H.;
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agent. Clin Infect Dis.1990 Mar-Apr;12 Suppl 3:S267-71
7. COELHO, H.; MATINATTI, A. N. F.; ARAÚJO, M. B.; BERGOLD, A. M.;
BUENO, F. Análise químico-farmacêutica do Fluconazol e especialidade
farmacêutica cápsula. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas. vol.
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8. SETHIA, S.; SQUILLANTE, E. Solid dispersions: revival with greater
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Syst. v.20, n. 2&3, p. 215-247, 2003.
9. SANTOS, V. M. R. ; NOVACK, K. M. ; SILVEIRA, B. M. ; ROSA, J. S.
Chemistry Modification of PMMA-g-PEG copolymer for use in controlled
release. Macromolecular Symposia, 2014.
10. LOPES, S. A.; SILVEIRA, B. M.; ROSA, J. S.; NOVACK, K. M.;
SANTOS, V. M. R. Caracterização Morfológica de Inéditos Derivados do
Copolímero PMMA-g-PEG. In: XXVII Encontro Regional da Sociedade
Brasileira de Química – MG, São João del-Rei – MG, 2013.
Incorporation of Fluconazole in Copolymer PMMA-g-PEG Derivatives
ABSTRACT
The graft copolymer PMMA-g-PEG went through chemical transformations
in its chain through acetylation, halogenation, methylation and esterification
followed by hydrolysis reactions. Subsequently, the copolymer PMMA-g-PEG
derivatives passed through the process of emulsification and incorporation of
the drug fluconazole. Derivatives copolymers were characterized by infrared
spectroscopy (FTIR), X-ray diffraction (XRD) and scanning electron microscopy
(SEM) after incorporation in order to evaluate their effectiveness. The efficiency
of incorporation was observed and it was also verified that the complexity of
polymer chain influence in the incorporated fluconazole content.
Key-words: PMMA-g-PEG, Fluconazole, FTIR, XRD, SEM
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