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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
FACULDADE DE MEDICINA
PÓS-GRADUAÇÃO EM PEDIATRIA E SAÚDE DA CRIANÇA
ANDREA LUCIA MACHADO BARCELOS
FERRITINA LIQUÓRICA NO DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO DE MENINGITES
EM PEDIATRIA.
Porto Alegre
2016
ANDREA LUCIA MACHADO BARCELOS
FERRITINA LIQUÓRICA NO DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO DE MENINGITES
EM PEDIATRIA.
Tese de doutorado apresentada à Faculdade de
Medicina da PUCRS para obtenção do título de
Doutora em Medicina/Pediatria.
Orientador: Pedro Celiny Ramos Garcia
Porto Alegre
2016
DADOS DE CATALOGAÇÃO
B242f Barcelos, Andrea Lucia Machado
Ferritina liquórica no diagnóstico etiológico de meningites em
Pediatria / Andrea Lucia Machado Barcelos. - Porto Alegre: PUCRS,
2015.
62 f. il. ; tab.
Orientador: Prof. Dr. Pedro Celiny Ramos Garcia.
Tese (Doutorado) – Pontifícia Universidade Católica do Rio
Grande do Sul. Faculdade de Medicina. Pós-Graduação em Pediatria
e Saúde da Criança.
1. FERRITINA NO LÍQUIDO CEFALORRAQUIDIANO. 2.
MENINGITE VIRAL. 3. MENINGITE BACTERIANA. 4. CRIANÇAS. 5
ESTUDO DE COORTE, HISTÓRICO E CONTEMPORÂNEO. I. Garcia,
Pedro Celiny Ramos. II. Título.
CDD 616.8
CDU 616.853(043.2)
NLM WS 200
Isabel Merlo Crespo
Bibliotecária CRB 10/1201
“Há pessoas que transformam o sol numa simples mancha amarela, mas há aquelas que
fazem de uma simples mancha amarela o próprio sol.”
Pablo Picasso
AGRADECIMENTOS
Aos PROFESSORES do Programa de Pós-graduação em Pediatria e Saúde
da Criança pela transmissão de conhecimentos e pelo incentivo à pesquisa.
À CAPES pela bolsa de incentivo a pesquisa.
Ao meu orientador Prof. Dr. Pedro Celiny Ramos Garcia, por seu entusiasmo,
paciência, dedicação e incentivo que tornaram possível a conclusão desta tese.
Ao Prof. Dr. Ricardo Garcia Branco que aceitou, temporariamente, ser meu
orientador substituto mesmo a distância.
À secretária da Pós-Graduação, Carla Rothmann, pela simpatia e dedicação
ao curso e seus alunos.
À toda Equipe da UTIP do HSL-PUCRS, em especial a nutricionista Caroline
Abud Drumond Costa pela ajuda e incentivo.
Aos colegas de trabalho do Pronto Socorro Pediátrico/HUSM, gostaria de
agradecer pela colaboração na coleta de dados e pelo incentivo. Em especial à
amiga e colega Dra. Janete de Lourdes Portela, pelo convívio, apoio e incentivo.
A todos os amigos que direta ou indiretamente fizeram parte desta longa
jornada.
Em especial às CRIANÇAS QUE PARTICIPARAM DESTE ESTUDO,
permitindo assim, que outras possam ser beneficiadas dos resultados deste estudo.
Aos meus pais, Adroaldo e Loiva, que nãо mediram esforços para qυе еυ
chegasse a esta etapa da minha vida. À minha filha, Bruna, por todo o incentivo e
apoio. Ao meu marido, Eduardo, pela paciência, carinho e apoio dispensados nos
momentos mais difíceis.
À Deus, pela presença constante em todos os dias da minha vida.
RESUMO
Objetivo: Comparar os níveis de ferritina no líquido cefalorraquidiano (LCR) de
crianças com suspeita clínica de meningite bacteriana, viral e não meningite.
Metodologia: Estudo de coorte, histórico e contemporâneo realizado em dois
hospitais terciários do Sul do Brasil. Foram incluídas todas as crianças entre 28 dias
e 12 anos de vida, que se apresentaram com suspeita clínica de meningite aguda,
em que foram dosados os níveis de ferritina no LCR no período entre 2005 e 2015.
Foram comparados os níveis de ferritina no LCR dos pacientes com meningite viral,
meningite bacteriana e não meningite.
Resultados: Foram incluídos 81 pacientes. A mediana da idade foi 24 (IQR8,069,0) meses. Identificou-se 32 pacientes com meningite viral (39%), 23 com
bacteriana (28%) e 26 com não meningite (32%). As características demográficas
e clínicas na internação foram semelhantes entre os grupos. A mediana da ferritina
no LCR foi 52,8 (IQR30,7-103,0) para o grupo da meningite bacteriana, 4,1 (IQR3,06,7) para o grupo viral e 4,0 (IQR2,0-2,3) para o grupo não meningite (p<0,001).
Quando comparados os pares, distinguiu-se meningite bacteriana da meningite
viral (p<0,001) e da não meningite (p<0,001). Entretanto, não conseguiu distinguir
meningite viral da não meningite. A ferritina no LCR, com um ponto de corte de
16ng/ml, mostrou uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 98,3% para
o diagnóstico de meningite bacteriana.
Conclusão: A ferritina no LCR mostrou-se um marcador excelente para identificar
e discriminar meningite bacteriana em crianças com sintomas clínicos desta
doença.
Palavras-Chave: ferritina, líquido cefalorraquidiano, meningite viral, meningite
bacteriana, crianças.
ABSTRACT
Objective: To compare the ferritin levels in the cerebrospinal fluid (CSF) of children
with clinical suspicion bacterial meningitis, viral and non-meningitis cases.
Methods: A cohort, historical and contemporary study was conducted in two
tertiaries hospitals in the southern Brazil. All children included were between 28
days and 12 years old with suspected acute meningitis. Ferritin levels in the CSF
were measured in the period between 2005 and 2015 and they were compared
among patients with bacterial meningitis, viral meningitis and non-meningitis.
Results: Eighty one patients were included. The median age was 24 (IQR8.0-69.0)
months. It was identified 32 patients with viral meningitis (39%), 23 with bacterial
(28%) and 26 as non-meningitis (32%). Demographic and clinical characteristics at
admission were similar between groups. The median CSF ferritin was 52.8
(IQR30.7-103.0) for the bacterial meningitis group, 4.1 (IQR3.0-6.7) for the viral
group and 4.0 (IQR2.0-2.3) for the non-meningitis group (p<0.001). When compared
in pairs, bacterial meningitis was distinguished from viral meningitis (p <0.001) and
non-meningitis (p <0.001). However, ferritin levels failed to distinguish viral
meningitis from non-meningitis. The CSF ferritin, with a cut-off value of 16 ng/ml,
had 100% sensitivity and 98.3% specificity for bacterial meningitis.
Conclusion: CSF ferritin was shown to be an excellent marker for identifying and
discriminating bacterial meningitis in children with clinical symptoms of this disease.
Keywords: cerebrospinal fluid, ferritin, viral meningitis, bacterial meningitis,
children
LISTA DE FIGURAS
CAPÍTULO III
Figura 1 - Fluxograma dos pacientes analisados. ........................................... 41
Figura 2 - Boxplot comparando a mediana da ferritina no líquor nos três
grupos, houve diferença entre o grupo meningite bacteriana e viral
(p<0,001) e de não meningite (p<0,001), mas não houve diferença
no grupo meningite viral e não meningite (p=0,092). LCR: líquido
cefalorraquidiano. ............................................................................ 44
Figura 3 - Boxplot comparando a diferença da mediana da ferritina no líquor
no grupo com meningite bacteriana em relação ao grupo com
infecção não bacteriana (meningite viral e não meningite)
(p<0,001). LCR: líquido cefalorraquidiano. ...................................... 45
Figura 4 - Curva ROC do nível de ferritina no LCR (líquido cefalorraquidiano)
para distinguir meningite bacteriana de meningite não bacteriana.
ROC: Receiver Operating Characteristic - Característica de
Operação do Receptor; AUC: Area Under the Curve - Área Sob a
Curva; IC: Intervalo de Confiança.
46
Figura 5 - Boxplot comparando os níveis de ferritina no LCR nos cinco
grupos, os grupos meningite bacteriana com cultura⁺ (n=16) e
com cultura¯ (n=6) apresentaram diferença significante em
relação aos grupos meningites virais com PCR⁺ (n=17) e PCR¯
(n=15) e aos grupos normais (n=26) (p<0,001). PCR⁺: reação em
cadeia de polimerase positiva; PCR¯: reação em cadeia de
polimerase negativa; LCR: líquido cefalorraquidiano. ..................... 47
LISTA DE TABELAS
CAPÍTULO II
Tabela 1 - Características do líquor em meningites bacterianas e virais ............. 24
CAPÍTULO III
Tabela 1 - Características gerais e laboratoriais dos pacientes nos três grupos . 42
Tabela 2 - Características clínicas dos pacientes nos três grupos ...................... 43
LISTA DE ABREVIATURAS
AUC
Area under the curve
CAAE
Certificado de Apresentação para Apreciação Ética
CSF
Cerebrospinal fluid
DHL
Desidrogenase láctica
DP
Desvio padrão
Hib
Haemophilus influenzae tipo b
HUSM
Hospital Universitário de Santa Maria
INF-γ
Interferon-γ
IQR
Intervalo Interquartil
LICACS
Literatura Latino- Americana e do Caribe em Ciências da Saúde
LCR
Líquido cefalorraquidiano
MB
Meningite Bacteriana
MV
Meningite Viral
MHC
Molécula classe I
PCR
Proteína C reativa
PubMed
Index at US National Library of Medicine
PUCRS
Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
RCP
Reação em cadeia de polimerase
ROC
Receiver operating characteristic
SCIELO
Scientific Electronic Library Online
SNC
Sistema Nervoso Central
SPSS
Statistical Package for de Social Sciences
TNF-α
Fator de necrose tumoral-α
UFSM
Universidade Federal de Santa Maria
SUMÁRIO
CAPITULO l ................................................................................................ 10
1.1 APRESENTAÇÃO.............................................................................. 11
1.2 JUSTIFICATIVA ................................................................................. 14
1.3 OBJETIVOS ....................................................................................... 16
1.3.1 Objetivo geral............................................................................ 16
1.3.2 Objetivo específico ................................................................... 16
1.4 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................... 17
CAPITULO Il ............................................................................................... 19
2.1 ARTIGO DE REVISÃO ...................................................................... 20
CAPITULO IlI .............................................................................................. 35
3.1 ARTIGO ORIGINAL ........................................................................... 36
CAPITULO IV ............................................................................................. 54
4.1 CONCLUSÕES .................................................................................. 55
ANEXOS ..................................................................................................... 56
ANEXO 1 - CARTA DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA .............. 57
ANEXO 2 - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO .. 59
ANEXO 3 - PROTOCOLO DE ESTUDO.................................................. 62
CAPITULO l
11
Apresentação
1.1 APRESENTAÇÃO
A meningite é inflamação das meninges, mais especificamente da aracnoide
e do líquido cefalorraquidiano (LCR) em resposta a um agente agressor, na maioria
das vezes infecciosa.1 É a causa mais comum de febre associada a sinais e
sintomas de doença do sistema nervoso central (SNC) em crianças. O
comprometimento infeccioso do SNC e de suas membranas envoltórias pode ser
agudo, causado particularmente por bactérias e vírus, ou crônico, quando
produzidos por protozoários, espiroquetas, helmintos, fungos ou micobactérias. 1
Meningite Bacteriana (MB) é uma doença de alto risco que requer
hospitalização, terapia antibiótica específica e eventualmente manejo de suas
complicações com suporte de órgãos e sistemas. Ela ocorre em todas as faixas
etárias com predomínio entre crianças menores de cinco anos de idade. Em torno
de 5% das ocorrências caracteriza uma emergência. O risco de mortalidade
aproxima-se de 100% quando não tratada.2 A MB em crianças continua sendo uma
preocupação clínica importante devido a vacinação incompleta para Streptococcus
pneumoniae e Neisseria meningitidis, principalmente em locais com poucos
recursos econômicos.3,4
Durante as últimas décadas a epidemiologia da MB modificou-se
dramaticamente com a introdução das vacinas para Haemophilus influenzae tipo b
(Hib) e pneumocócica conjugada no calendário básico de imunização em 1990 e
2000 respectivamente. A incidência da doença declinou em todas as faixas etárias
exceto em crianças menores de dois meses.5 No Brasil, em Salvador realizou-se
um estudo de 1995 à 2009, confirmando 3456 casos de MB em Salvador, com uma
incidência de 9,1 casos/100.000 pessoas e uma fatalidade de 16,7%.3
O desfecho da MB depende principalmente da detecção rápida do
microorganismo e do quão precoce o tratamento antibiótico é iniciado, enquanto a
12
Apresentação
MV é na maioria dos casos uma condição benigna requerendo apenas cuidado de
suporte.4,5
A
meningite
aguda
em
criança
é
predominantemente
viral
e
aproximadamente 85% dos casos de meningite viral (MV) são causadas por
enterovírus.6 A MV aponta para aproximadamente 26000 a 42000 hospitalizações
a cada ano nos Estados Unidos, afetando principalmente lactentes menores do que
1 ano e crianças de 5 a 10 anos de idade. 7 Outras causas de MV em crianças
incluem herpes vírus, adenovírus, arbovírus, vírus da coriomeningite linfocítica,
vírus da raiva e vírus da influenza.8-10
A cultura da bactéria é o teste mais confiável para o diagnóstico de MB, mas
sua positividade é baixa quando iniciado antibiótico antes da coleta do líquor e
demora alguns dias para a sua identificação.11-13 Assim vários marcadores
bioquímicos no sangue e no LCR têm sido investigados para o diagnóstico precoce
de MB tais como lactato, desidrogenase láctica (DHL), procalcitonina, proteína C
reativa (PCR), mas nenhum teste isoladamente apresentou uma alta sensibilidade
e especificidade.14-16
Entre as citoquinas, o fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e o interferon-γ
(INF-γ) podem distinguir meningite viral de bacteriana, mas são exames caros e
não disponíveis na maioria dos hospitais.17 O nível de beta-2-microglobulina no
líquor pode identificar pacientes com MV, contudo a determinação deste marcador
é de nenhum valor para diferenciar meningite viral de bacteriana. 18 As interleucinas
1 e 2 também podem se correlacionar com meningites, mas se estes indicadores
são sensíveis e específicos o suficiente para acelerar o diagnóstico necessita ser
determinado.19 Níveis séricos elevados de procalcitonina (>0,5 ng/ml) parecem ser
útil em distinguir meningite viral de bacteriana, mas dados adicionais são
necessários antes que a procalcitonina possa ser incluída como regra na decisão
clínica, a procalcitonina sugere infecção bacteriana, mas não estabelece o
diagnóstico de meningite.13,14
Estudos prévios tem sugerido a utilidade potencial da determinação de
ferritina no LCR para avaliação de infecção do SNC.20,21 Conforme o estudo de Kim
13
Apresentação
e colaboradores a ferritina no LCR foi significantemente mais alta nos pacientes
com MB do que nos pacientes com meningite viral (MV) e não meningite, sendo
sugerido um valor de ponto de corte de ferritina no LCR de 15,6 ng/ml com uma
sensibilidade de 96,2% e uma especificidade de 96,6%. 17
Numa avaliação
preliminar Branco et al.22 encontrou resultados extremamente similares a aqueles
relatados por Kim e colaboradores. Um estudo realizado por Rezaei e
colaboradores encontrou uma média significantemente maior de ferritina no LCR
nos pacientes com MB do que com MV, sendo mostrado também uma correlação
positiva com os leucócitos e a proteínas no LCR.23
Alguns estudos tem sugerido a utilidade potencial da determinação de
ferritina no LCR para avaliação de infecção do SNC.20,21 A ferritina é uma molécula
esférica grande com diâmetro de 120Ǻ e um peso molecular de 450.000 daltons e
tem uma tendência de formar oligômeros, incapaz de atravessar a barreira
hematoencefálica, a ferritina no LCR permanece relativamente constante
independente dos níveis de ferritina sérica.24 Embora o mecanismo subjacente de
aumento da ferritina no LCR durante infecções no SNC permaneça obscuro, o
papel das citoquinas tem recebido considerável atenção. Alguns estudos
mostraram que tanto o TNF-α e o INF-γ aumentam a síntese da molécula classe I
(MHC) do complexo de histocompatibilidade maior com beta-2-microglobulina em
fibroblastos de pele humana ou célula neuronal.4,18 Todos os organismos
necessitam de ferro para sobreviver, a ferritina que é sintetizada por estímulo
inflamatório pode prover a camada adicional em resposta de defesa por
sequestração posterior de ferro pelos patógenos.25,26
A tese então é composta por esta breve apresentação, seguida de uma
justificativa, objetivos, desenvolvimento (apresentação do artigo de revisão e artigo
original) e conclusões.
Os artigos recebem os seguintes títulos:
Artigo de Revisão: Biomarcadores no diagnóstico diferencial das meningites.
Artigo Original: Valor diagnóstico da ferritina no líquido cefalorraquidiano nas
meningites em crianças.
14
Justificativa
1.2 JUSTIFICATIVA
Com base nos estudos colocados na Introdução desta Tese, a busca por um
novo marcador bioquímico capaz de diferenciar meningite bacteriana de viral é de
grande importância. Como já mencionado, meningite é a causa mais comum de
febre associada a sinais e sintomas de doença do SNC em crianças. Além disso, a
meningite bacteriana é uma infecção do SNC que ocorre principalmente em
crianças menores de cinco anos de idade, e em torno de 5% das causas caracteriza
uma emergência médica. O risco de mortalidade aproxima-se de 100% quando não
tratada.2 Para distinguir meningite bacteriana (MB), ferritina no líquido
cefalorraquidiano (LCR) pode ser considerada de fácil execução, sensível,
específica e mais estável do que outras proteínas com afinidade ao ferro. 21
Conforme o estudo de Kim e colaboradores a ferritina no LCR foi
significantemente mais alta nos pacientes com MB do que nos pacientes com
meningite viral (MV) e não meningite, sendo sugerido um valor de ponto de corte
de ferritina no LCR de 15,6 ng/ml com uma sensibilidade de 96,2% e uma
especificidade de 96,6%.17 Numa avaliação preliminar Branco et al.22 encontrou
resultados extremamente similares a aqueles relatados por Kim e colaboradores.
Um estudo realizado por Rezaei e colaboradores encontrou uma média
significantemente maior de ferritina no LCR nos pacientes com MB do que com MV,
sendo mostrado também uma correlação positiva com os leucócitos e a proteínas
no LCR.23 Kim et al.17 e Rezaei et al.23 coletaram seus dados apenas em crianças,
com uma amostra maior de MB, mas o critério diagnóstico para MV foi cultura
negativa para bactéria, não foi realizado teste de identificação do agente viral.
Assim, realizou-se este estudo para testar a dosagem da ferritina no LCR,
primeiro porque ela pode ser particularmente útil no diagnóstico diferencial das
meningites viral e bacteriana no menor tempo possível e, segundo, porque poderá
ser decidido mais rapidamente sobre o início do antibiótico na meningite bacteriana
15
Justificativa
diminuindo a mortalidade nesses pacientes, bem como diminuir a sequelas em
longo prazo da meningite bacteriana.
Alguns estudos têm demonstrado que a ferritina no LCR poderia diferenciar
meningite viral de bacteriana. Contudo, os estudos em ferritina na população
pediátrica até o momento não mostraram resultados com poder adequado para
estabelecer o uso rotineiro da ferritina no LCR no diagnóstico precoce da MB, sendo
este o primeiro estudo onde foi testado ferritina no LCR para diferenciar meningites
com identificação do agente viral.
16
Objetivos
1.3 OBJETIVOS
1.3.1 Objetivo geral
Comparar os níveis de ferritina no líquor de crianças com meningite
bacteriana, com meningite viral e não meningite em dois serviços de emergência
pediátrica de referência.
1.3.2 Objetivo específico
Determinar o ponto de corte da ferritina no líquor para confirmar meningite
bacteriana.
17
Referências Bibliográficas
1.4 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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