José Alexandre Crippa

Cannabis, Canabinoides e
Sociedade
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
– Universidade de São Paulo
Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
José Alexandre S. Crippa, Prof. Titular
STJ, Brasília, 2017
Potenciais Conflitos de Interesse
• Co-inventor (Mechoulam R, Crippa JA, Guimaraes FS, Zuardi AW, Hallak JE, Breuer A.) of the
patent
“Fluorinated
CBD
compounds,
compositions
and
uses
thereof.
Pub.
No.:
WO/2014/108899. International Application No.: PCT/IL2014/050023”. Patente definitiva US no.
Reg. 62193296; 29/07/2015.
• Co-inventor : INPI em 19/08/2015 (BR1120150164927).
• USP fez Licenciamento da Patente US no. Reg. 62193296 para empresa Phytecs (Resolução
USP No. 15.1.130002.1.1)
• Prati-Donaduzzi (Toledo, Brazil)
farmacêutico
agreement with USP: “Desenvolvimento de um produto
contendo canabidiol sintético e comprovação de sua segurança e eficácia
terapêutica na epilepsia, esquizofrenia, doença de Parkinson e transtornos de ansiedade”
• STI-Pharm (Brentwood, UK); BSPG (Sandwich, UK); THC-Pharm (Frankfurt, Germany); have
kindly supplied our studies with CBD (NO funding or grant)
História da Maconha como Medicamento
3000 a.C
1000 a.C
1910-1930
1964
1989
1992
1995
Os componentes da planta Cannabis Sativa
+ 100 canabinóides
CBD e THC: principais
canabinoides na planta
Canabis sativa com
estruturas similares
Delta9THC
Isolamento, determinação
da estrutura química e
síntese. Y. Gaoni, Raphael
Mechoulam. J. Am. Chem.
Soc. 86, 1964: 1646.
CBD
Prof. Raphael Mechoulam
University of Jerusalem
Canabidiol - CBD
• Componente natural da planta Cannabis
• DESPROVIDO dos efeitos psicológicos típicos do 9-THC
• Evidência para efeitos:




Anti-inflamatório
Analgésico
Hipnótico e sedativo
Anticonvulsivante




Antipsicótico
Neuro-protetor
Ansiolítico
Outros
• Antagoniza o 9-THC quando ambos compostos são
administrados concomitantemente
Interação THC x CBD
20
Prof. Antonio Zuardi
Universidade de São Paulo
18
16
THC
THC +pode
CBD ser
O CBD
Escore
14
12
Ansiolítico ou
Antipsicótico
isoladamente?
10
8
6
4
2
0
Efeitos Maconha
ANSIEDADE
PSICOSE
Zuardi e col., 1982 - Psychopharmacology76 (3):245-250.
Canabidiol (CBD) e Esquizofrenia
BPRS
60
50
40
30
Blind
20
Open
10
CBD
HALOPERIDOL
0
-3
0
6
13
20
27
30
34
41
48
55
Days
BPRS
45
40
35
30
Responsive to:
Clozapine
25
Non-responsive to
clozapine
20
15
10
responsive to
olanzapine
5
0
PLB
1
CANABIDIOL
2
3
4
PLB
5
6
WEEKS
OLANZAPINE
7
8
9
10
Canabidiol (CBD) e Ansiedade
O Canabidiol apresenta efeitos
ansiolíticos, sem causar
dependência ou tolerância
Efeitos opostos do 9-THC
e CBD no funcionamento cerebral humano
Bhattacharyya et al. Neuropsychopharmacology
2009a,2009b, 2010, Fusar-Poli AGP 2010.
Síndrome de Abstinência de Maconha
Doença de
Parkinson
UFSCar
Doença de Parkinson
Psicose
PSYCHOTIC SYMPTOMS
CBD
Doença de Parkinson
Transtorno Comportamental
do sono REM
CBD e Epilepsia
Prof. Elisaldo Carlini
Escola Paulista de
Medicina
Primeira evidência de efeito próprio do CBD
Canabidiol e Epilepsia
Prof. João Pereira Leite
FMRP-USP
Densidade de Células e Número de degeneração celular
Latência SE aumentada (1) e (2) diminuição das crises
DoVal-da Silva, R.A e col., 2017
2009
“Ninguém mais fez outro
trabalho clínico com o
Canabidiol na Epilepsia e eu
gostaria de saber o por quê”
Canabidiol (CBD) e Epilepsia (CDKL5)
A Reclassificação do Canabidiol (CBD)
Canabinoides Medicinais
Dronabinol (Marinol)
Sativex (CBD + THC)
Derivados Fluorados do Canabidiol
Mechoulam et al., PlosOne, 2016
Uso Recreativo da Maconha
Estudo Sueco – Maconha e Esquizofrenia
% esquizofrenia
4
3,5
3
• Nº sujeitos – 50.087
• Período de avaliação – 35 anos
• Controlado:
- diagnóstico
- variáveis confundidoras:
- outras drogas; QI; fatores de risco;
integração social e outros
Associação entre o uso frequente da
MACONHA e o desenvolvimento
posterior de esquizofrenia (OR = 3,7)
2,5
%2
1,5
1
0,5
0
0
1
2-4
5-10 11-50
>50
Uso de Cannabis no alistamento
(Gradiente Biológico)
Manrique-Garcia e col., 2011
Maconha e Alterações no Cérebro
Núcleo Caudado
Amigdala
Maconha e Alterações no Cérebro
“O uso crônico e de longo prazo de maconha
pode exercer efeitos tóxicos no funcionamento
e na estrutura de várias áreas cerebrais…
....Isto é mais evidente no cérebro em
desenvolvimento, ou seja, entre jovens e
adolescentes”
Razão THC/CBD em amostras de Maconha:
Menos Neuroproteção e Mais Neurotoxidade
Efeito Neurotóxico (2013)
Psicose (2016)
Prejuízo na Direção (2016)
Memória (2015)
ElSohly et al. Biological Psychiatry, 2016
Inofencivo
Moderno
Consciência
Saúde
Preconceito
Cura
Legal
Paz
Hipocrisia
Atitude
Medicina
Democracia
“Ao dar nome às coisas, o ser
humano se apropria delas”
Confúcio
551-479 a.C
“Quando as palavras
perdem o seu significado,
as pessoas perdem a sua
liberdade”
Dois Conceitos de Liberdade
 Liberdade negativa, ou ausência de
impedimentos à ação do indivíduo
 Liberdade positiva, ou presença de
condições para que os indivíduos ajam
de modo a compreender as suas ações
Sir Isaiah Berlin
(1909-1997)
2002
2012
Linha do tempo : Maconha
20
18
Porcentagem
16
14
12
2x
10
2.1x
2.3x
8
6
4
2x
2
0
Trans.
Relacionados
Transtornos
ao Uso
relacionados
1) Blanco et al., ao
JAMA
Psych, 2016
uso
1
1
Consumo
Consumo
(último Ano)
2) ElSohly et al. Biological Psychiatry, 2016
3) Okaneku et al. Clin Tox, 2015
Nível
Nívelde
de THC
THC
2
Percepção que o 3
Percepção
uso
Regular é
"SEM
“SEMRISCO"
RISCO”
Não faz mal? Então eu uso...
% Uso no último ano
25
Idade 13-17 anos
N=11.000
2011
2014
15
5
Tabaco
Maconha
1) http://g1.globo.com/mundo/noticia/2014/12/consumo-de-maconha-supera-o-de-tabaco-entre-estudantes-uruguaios.html
2) Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, et al. Monitoring the Future: national survey results on drug use, 1975-2013 — overview, key f indings on adolescent drug use.
Ann Arbor: Institute for Social Research, University of Michigan, 2014 (http://monitoringthefuture.org/pubs/monographs/tf-overview2013.pdf ).
2006
Gladys Kessler
O Cientista e a Jararaca
Bothrops jararaca
FPB
(Fator Potenciador da
Bradicinina)
Sérgio Henrique Ferreira
FMRP/USP
Captopril
Centro de Pesquisa em Canabinoides – FMRP-USP
Conclusões
• Mais estudos controlados de longo-prazo, com formas e
associações purificadas de canabinóides medicinais nos diferentes
diagnósticos
• Necessário fornecer prevenção e informação clara, sincera e
baseada em evidências científicas sobre possíves complicações
•A desinformação deve ser repelida
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Universidade de São Paulo, Brasil
[email protected]
“Alguma coisa precisa ser feita.`…
De alguma maneira, deve-se evitar que a informação dos
riscos do consumo da maconha seja obscurecida pelos
argumentos para sua legalização ou de suas qualidades
medicinais”.
60
Porcentagem
50
Linha do tempo : Maconha
2002
2012
40
30
20
10
0
Trans. Relacionados
Transtornos
relacionados
ao
Uso
ao uso
Consumo
Consumo
(último Ano)
Nível
THC
Nívelde
de THC
Favor
Contra
Legalização
Legalização
Percepção
Percepção do
uso
"SEMRegular:
RISCO"
SEM RISCO
Outras Complicações
 Alterações cognitivas
 Problemas cardíacos
 Distúrbios respiratórios
 Alterações imunológicas
 Problemas no sistema reprodutor
 Maconha e direção; entre outras
Linha do tempo : Maconha
20
2002
2012
18
Porcentagem
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Trans.Transtornos
Relacionados
relacionados
ao Uso
ao uso
Consumo
Nível de THC
Percepção
"SEM RISCO"
Maconha: seus efeitos e a
percepção pública de inocuidade
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
– Universidade de São Paulo
Prof. Dr. José Alexandre S. Crippa
CREMESP, São Paulo, 2016
A maconha de antes não é mais como a maconha de hoje:
A potência do THC
Cannabis Potency Over the Last 2 Decades in U.S
ElSohly et al. Biological Psychiatry, 2016
Interaction THC x CBD
Healthy Volunteers
Could CBD be
anxiolytic or
antipsychotic
by itself?
Prof. Antonio Zuardi
University of São Paulo
Zuardi e col., 1982 - Psychopharmacology76 (3):245-250.
Transformar Ciência em Informação!
'Stoner
Sloth'
anti-marijuana
campaign Saatchi & Saatchi
“O crack Consome” - Agência Talent para a
ONG Parceria Contra as Drogas
CBD no Uso de Cocaína
Prof. Fabrício Moreira
UFMG
CBD does not reduce locomotion
induced by cocaine (10 mg/kg)
CBD reduces seizures induced by
cocaine (75 mg/kg)
Efeitos Centrais do CBD
Voluntários Saudáveis
CBD aumentou rCBF no giro
parahipocampal esquerdo
Transtorno de Ansiedade Social
CBD reduziu rCBF no giro
parahipocampal esquerdo
Os Canários da Mina de Carvão
Uruguai
Estados Unidos
Canary in the coal mine
Ainda Sobre Liberdade…
“A liberdade dos lobos é a
morte dos carneiros”
Sir Isaiah Berlin
(1909-1997)
Anvisa (04/04/2014)
“Medicamentos sem registro no Brasil
podem ser importados por pessoa física...
...Esse procedimento também é possível
em relação a medicamentos classificados
como substância de uso proscrito”
O efeito benéfico dos canabinoides NÃO pode
ser usado como justificativa para a legalização
da maconha para fins recreativos
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/anvisa+portal/anvisa/sala+de+imprensa/menu++noticias+anos/2013+noticias/importacao+de+me
dicamentos+sem+registro+no+brasil
Quem você gostaria de ouvir falar sobre maconha?
Scarlett Johansson
Nora Volkow
NIDA/USA
Cyril D’Souza
Yale/USA
Sir Robin Murray
King’s College
Nadia Solowij
Sidney/Australia
X
“If you can’t read between the lines,
I’m smoking weed and enjoying it.”
Bono Vox
“Cannabis is much, much safer and it’s
the coolest thing I’ve ever done.”
Jenifer Anison
"I enjoy smoking cannabis and see no
harm in it."
Kirsten Dunst
“If everyone smoked weed, the world
would be a better place."
Qualidade de Evidência Científica
Meta
Análises
Revisões
Sistemáticas
Ensaios Clínicos
Randomizados
Estudos de Coorte
Estudos Caso-Controle
Série de Casos/Relato de Caso
Opinião de Experts
Pesquisa Animal/ Estudos In Vitro
Estrutura Cerebral e Cognição
Efeito Neurotóxico (2013)
Memória (2015)
Ansiedade e Humor
Depressão (2014)
Ansiedade (2015)
Mania (2015)
Psicose
Psicose (2011)
Psicose (2016)
Psicose (2012)
A idade de início de ESQUIZ reduziu (entre 2,7 a 6 anos)
O risco para PSICOSE > 2X com o USO e 4X com o USO REGULAR
Outras Complicações
Carga Global (2013)
Câncer de Testículo (2015)
Gravidez/Neonato (2015)
Prejuízo na Direção (2016)
Onde a Ciência Busca Informação?
23.624
24.500.000
Maconha faz mal?
“Depois de mais de um século de
pesquisas, a resposta mais honesta é:
faz, mas muito pouco e só para casos
extremos. O uso moderado não faz
mal.”
QUALIDADE DA
EVIDÊNCIA
27 de abril de 2014
Outras Indicações
• Diabete
• Esclerose Múltipla
• Depressão
• Alzheimer
• Artrite Reumatóide
• Neuroblastoma
• Distúrbios do sono
• Entre outras condições
2006
Gladys Kessler
2006
World Trade Center/NY
11 de Setembro de 2001
07 de Agosto de 1974
Canabidiol e Epilepsia
Canabidiol (CBD) e Epilepsia
Novos Usuários de Drogas
CBD reduced rCBF in the left
parahippocampal gyrus
Phytocannabinoid with
a wide-range
therapeutic potential
TIPS, 2009
Estudo Sueco – Maconha e Esquizofrenia
% esquizofrenia
4
3,5
3
• Nº sujeitos – 50.087
• Período de avaliação – 35 anos
• Controlado:
- diagnóstico
- variáveis confundidoras:
- outras drogas; QI; fatores de risco;
integração social e outros
Associação entre o uso frequente da
MACONHA e o desenvolvimento
posterior de esquizofrenia (OR = 3,7)
2,5
%2
1,5
1
0,5
0
0
1
2-4
5-10 11-50
>50
Uso de Cannabis no alistamento
Manrique-Garcia e col., 2011
Prejuízo Cognitivo
Mudança no QI
1037 crianças nascidas na Nova Zelândia 1972-1973)
Dependência de Cannabis avaliadas aos 18, 21, 26, 32 e 38 anos
Funcionamento Neuropsicológico avaliado aos 13 e 38 anos
Comparado a diferença no Quociente de inteligência (QI) - 13 e 38 anos
Controle das variáveis:
- Uso de Cannabis 24 horas antes do teste
Pelo menos 3 diagnósticos no período
- Outras drogas, álcool e tabaco
- Presença de esquizofrenia
- Anos de educação
*
Meier et al., 2012 (Proc Natl Acad Sci U S A;109(40): E2657-E2564
“Ao dar nome às coisas, o
ser humano se apropria
delas”
The results of this study confirm the need
for a renewed public health warnings about
the potential for cannabis use to bring on
psychotic illness.
The results suggest that the association
between cannabis use and earlier onset of
psychosis is robust and is not the result
either of tobacco smoking
by cannabis using patients or the other
potentially confounding factors
“…highlighting the importance of substance
abuse prevention programs for youth”.
Psicose (2016)
“Alguma coisa precisa ser feita.
A crescente aceitação do uso da maconha não irá
reverter os seus perigos. De alguma maneira, deve-se
evitar que a informação dos riscos do consumo da
maconha seja obscurecida pelos argumentos
nebulosos da legalização ou de suas qualidades
medicinais”.
Estudo Sueco – Maconha e Esquizofrenia
% esquizofrenia
4
3,5
3
• Nº sujeitos – 50.087
• Período de avaliação – 35 anos
• Controlado:
- diagnóstico
- variáveis confundidoras:
- outras drogas; QI; fatores de risco;
integração social e outros
Associação entre o uso frequente da
MACONHA e o desenvolvimento
posterior de esquizofrenia (OR = 3,7)
2,5
%2
1,5
1
0,5
0
0
1
2-4
5-10 11-50
>50
Uso de Cannabis no alistamento
(Gradiente Biológico)
Manrique-Garcia e col., 2011
Maconha e Esquizofrenia
Estudos Prospectivos
Qual o impacto dessa relação ?
Uso de
Cannabis
Nunca usaram
Fizeram uso
% de psicose
0,6
1,4
Zammit e col., 2002
Estudo Neozelandês – Maconha e Esquizofrenia
• Crianças foram estudadas
regularmente desde a infância
• Sintomas psicóticos examinados aos
11 anos de idade (antes do início do
uso de maconha)
• Informação do uso de maconha foi
obtida aos 15 e 18 anos de idade
• Sintomas psiquiátricos foram
aferidos aos 26 anos de idade
Odds 5
ratio
4
3.12
3
2
1.42
1
Uso aos
15 anos
Uso aos
18 anos
Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos
Arseneault et al 2002
DESEMPENHO ESCOLAR
- Efeito agudo sugere que pode interferir
- Campo de estudo com muitas variáveis de confusão
% de abandono da escola sem
qualificação
ESTUDO NA NOVA ZELÂNDIA
-1265 crianças acompanhadas do nascimento – 18 anos
-Frequência de uso de maconha dos 15 aos 16 anos
-comparado com
-Aprovação no Exame Nacional Certificação Escolar
-(abandono da escola sem qualificação formal antes dos 18 anos)
-Porcentagem corrigida por variáveis de confusão relativas ao:
funcionamento familiar
funcionamento social
fatores individuais
relacionamento com familiares e amigos
40
35
30
25
20
15
10
5
Fergusson & Horwood, 1997 (Addiction 92 (3): 279-2960
Frequencia de uso 15-16 anos
Não usou
1-9 vezes
>10 vezes
PREJUÍZO COGNITIVO
Mudança no QI
1037 crianças nascidas na Nova Zelândia 1972-1973)
Dependência de Cannabis avaliadas aos 18, 21, 26, 32 e 38 anos
Funcionamento Neuropsicológico avaliado aos 13 e 38 anos
Comparado a diferença no Quociente de inteligência (QI) - 13 e 38 anos
Controle das variáveis:
- Uso de Cannabis 24 horas antes do testePelo menos 3 diagnósticos no período
- Outras drogas, álcool e tabaco
- Presença de esquizofrenia
- Anos de educação
*
Meier et al., 2012 (Proc Natl Acad Sci U S A;109(40): E2657-
RELAÇÃO COM ESQUIZOFRENIA
ESTUDO SUECO
• Nº sujeitos – 50.087
% esquizofrenia
• Período de avaliação-35 anos
4
3,5
• Controlado com relação:
- ao diagnóstico
- à variáveis confundidoras:
outras drogas,
QI,
fatores de risco,
integração social e
outros.
Associação entre o uso frequente da
Cannabis e o desenvolvimento posterior
de esquizofrenia (OR = 3,7) .
3
2,5
%2
1,5
1
0,5
0
0
1
2-4
5-10 11-50
>50
Uso de Cannabis no alistamento
Manrique-Garcia e col., 2011
Dependência
Estudo epidemiológico nacional EUA
43.093 entrevistados- Diagnóstico DSM-IV
O início na adolescência aumenta o
risco de dependência em 2 a 4
vezes
Chen et al., 2009 (Addict Behav;34:319-22)
67,5
Uma com Dependência, a chance
de continuar com Dependência é
IGUAL entre todas estas drogas
20,9
22,7
8,9
Lopes-Quintero et al., 2011. Drug and Alcohol Dependence 115: 120-130)
RELAÇÃO COM ESQUIZOFRENIA
ESTUDO NEOZELANDÊS
• Crianças foram estudadas
regularmente desde a infância
Odds5
• Sintomas psicóticos examinados ratio
aos 11 anos de idade (antes do
4
início do uso de maconha)
• Informação do uso de maconha
foi obtida aos 15 e 18 anos de
idade
• Sintomas psiquiátricos foram
aferidos aos 26 anos de idade
3.12
3
2
1.42
1
Uso aos
15 anos
Uso aos
18 anos
Controlado para sintomas psicótico aos 11 an
Arseneault et al
DEPENDÊNCIA
Estudo epidemiológico nacional EUA
43.093 entrevistados- Diagnóstico DSM-IV
Síndrome de Abstinência
(evidências desde 2003)
Sintomas mais frequentes:
•Ansiedade
•Irritabilidade
•Insônia
•Tristeza (mal estar indefinido)
67,5
Gorelick et al., 2012(Drug and Alcohol Dependence 123: 141-7)
20,9
22,7
8,9
Lopes-Quintero et al., 2011 (Drug and Alcohol Dependence 115: 120-130)
O início na adolescência
aumenta o risco de dependência
nos primeiros 2 anos em 2 a 4
vezes
Chen et al., 2009 (Addict Behav;34:319-22)
Epidemiologia
Gage et al Biol Psych (2016)
Epidemiologia
Fatores de risco ambientais e pessoais podem induzir diferentes
sensibilidades psicose em termos do uso da canabis:
Childhood Trauma1,2
1.
2.
3.
4.
Houston et al (2008)
Harley et al (2009)
Henquet ey al, (2009)
Andreasson et al (1987
Urban rearing 3
Predisposed to
psychosis at
baseline4
Epidemiologia - Dúvidas
Apesar do aumento na prevalência do uso de canabis nas últimas três
Décadas, a incidência de ESQUIZ não aumentou na mesma proporção
Trends in the prevalence of “cannabis use in
the last year” among young adults. Annual
Report, 2009.
Por outro lado, a idade de início de ESQUIZ reduziu no mesmo
período (2,7 a 6 anos)
MacLaren et al (2009)
Marconi et al (2016)
Maconha no Uruguai
 Nenhuma menção ef. adversos
 Nenhum artigo como referencia
 Nada sobre medidas preventivas/terapeuticas
 Uso e direção
 Transparência
 Impacto sobre outros países da região
1600
Verba publicitária Federal (2013)
Outros
Valores em Reais
1400
Correios
1200
R$1,6 Bi
Patrocínio
1000
800
Petrobras
Caixa
BB
600
400
200
0
Estatais
Ministério da Saúde
Qual o preço do teu desejo?
www.mass.gov/dor/docs/dor/cigarette/.../minimum-pricelist.pdf
http://gerencialpublico.cmb.gov.br/PRECOS_PHILIP_MORRIS.html
http://www.numbeo.com/cost-of-living/city_price_rankings
www.perfectprice.io/blog/the-united-states-ofmarijuana-the-most-expensive-and-cheapest-cities-tobuy-legal-marijuana
Immobility time
BDNF levels
CBD (30 mg/kg) reduced the immobility time and increased BDNF levels in the FST
similarly to the prototype antidepressant imipramine
Zanelatia et al, 2010
Inofencivo
Moderno
Consciência
Liberdade
Preconceito
Cura
Legal
Paz
Hipocrisia
Atitude
Medicina
Democracia
Estudo Neozelandês – Maconha e Esquizofrenia
Nova Zelândia
• Crianças foram estudadas
regularmente desde a infância
• Sintomas psicóticos examinados aos
11 anos de idade (antes do início do
uso de maconha)
• Informação do uso de maconha foi
obtida aos 15 e 18 anos de idade
• Sintomas psiquiátricos foram
aferidos aos 26 anos de idade
Odds 5
ratio
4
3.12
3
2
1.42
1
Uso aos
15 anos
Uso aos
18 anos
Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos
Arseneault et al 2002
CBD e Epilepsia
No reduction in convulsive crises and
no self-reported subjective improvement
3
Only self-reported subjective improvement
2
15 secondary generalized
epilepsy with temporal
focus, resistant to
treatment.
2 independent groups:Placebo x CBD (200300)
Administered for as long
as 4 ½ months.
Baseline
End point
Absence of generalization of crises and
self-reported subjective improvement
1
Total absence of convulsive crises and
self-reported subjective improvement
0
PLACEBO
CANNABIDIOL