Cláudia Aparecida Macêdo Araújo

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Pró - Reitoria de Graduação
Curso de Farmácia
Trabalho de Conclusão
dede
Curso
Pró - Reitoria
Graduação
Curso de Farmácia
Trabalho de Conclusão de Curso
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICA DE CÁPSULAS
DE RANITIDINA 150 MG EM RELAÇÃO AO MEDICAMENTO DE
REFERÊNCIA CONTENDO RANITIDINA 150 MG/COMPRIMIDO
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICA DE CÁP
DE RANITIDINA 150 MG EM RELAÇÃO AO MEDICAMEN
REFERÊNCIA CONTENDO RANITIDINA 150 MG/COMPR
Autor: Cláudia Aparecida Macêdo Araújo
Orientador: Prof. MSc. Wilsione José Carneiro
Autor: Cláudia Aparecida Macêdo
Orientador: Prof. MSc. Wilsione José C
Brasília – DF
2012
1
CLÁUDIA APARECIDA MACÊDO ARAÚJO
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICA DE CÁPSULAS DE RANITIDINA 150 MG
EM RELAÇÃO AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA CONTENDO
150 MG/COMPRIMIDO
Monografia apresentada ao curso de
graduação em Farmácia da Universidade
Católica de Brasília, como requisito parcial
para obtenção do Título de Bacharel em
Farmácia.
Orientador: Prof. MSc. Wilsione José
Carneiro
Brasília
2012
2
Trabalho de Conclusão de Curso de autoria de Cláudia Aparecida Macêdo
Araújo, intitulada “AVALIAÇÃO DA QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICA DE CÁPSULAS
DE RANITIDINA 150 MG EM RELAÇÃO AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
CONTENDO RANITIDINA 150 MG/COMPRIMIDO.”, apresentada como requisito
parcial para obtenção do título de farmacêutico pela Universidade Católica de
Brasília, em Junho 2012, defendida e aprovada pela banca examinadora abaixo
assinada:
____________________________________________________
Prof. MSc. Wilsione José Carneiro
Orientador
Farmácia- UCB
____________________________________________________
Prof. MSc. Paulo Roberto Sabino Júnior
Farmácia- UCB
____________________________________________________
Profª.Esp. Helen Cristina Vieira de Freitas Torres
Farmácia- UCB
Brasília
2012
3
Dedico este trabalho a Deus, aos meus
pais Cláudionor (In memorian) e Maria de
Lourdes, ao meu filho Gabriel, ao meu
esposo Flávio e aos meus verdadeiros
amigos. Obrigada por todo amor e carinho
durante todos esses anos.
4
AGRADECIMENTOS
Primeiramente a DEUS por me fortalecer a cada dificuldade e colocar em meu
caminho pessoas muito preciosas.
A minha SUPER MÃE Maria de Lourdes pela força, apoio, conselhos, compreensão,
confiança e carinho dedicados ao longo desta caminhada árdua e que sem ela não
seria possível continuar esta caminhada.
Ao meu PAI Cláudionor Araújo (In memorian), como senti a sua falta.
Ao meu FILHO AMADO que deu um novo sentido a minha vida, me mostrando o
quanto posso ser forte e principalmente, me ensinou o verdadeiro amor.
Ao meu ESPOSO Flávio Noronha pelo incentivo, paciência, amor e companheirismo
durante este tempo que estamos juntos.
Aos MESTRES que me acompanharam e incentivaram durante a graduação, pelo
esforço, profissionalismo, dedicação, atenção, carinho e respeito. Dedico a minha
vitória a cada um de vocês.
Aos AMIGOS Adriana Chaves, Anna Carolina, Carol, Haiti, Marcelo Tavares,
Thaiany Lacerda, Thaise dos Santos, e Vinícius pelas palavras amigas, verdadeiras
e de ânimo e principalmente por me mostrar que chegaria lá.
Ao meu ORIENTADOR Wilsione pela compreensão, paciência, compromisso,
profissionalismo, dedicação, apoio e principalmente pelo incentivo durante a
orientação do trabalho.
Deus abençoe cada um de vocês!
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“Mude, mas comece de vagar, porque a
direção é mais importante que a
velocidade.” Clarice Lispector
6
RESUMO
ARAÚJO, Cláudia Aparecida Macêdo Araújo. Avaliação da qualidade físico-química
de cápsulas de Ranitidina 150 mg em relação ao medicamento de referência
contendo Ranitidina 150 mg/comprimido. 48 folhas. Farmácia – Universidade
Católica de Brasília, Brasília, 2012.
Antes de ser colocado para comercialização, os medicamentos deverão passar por
um rigoroso processo de controle de garantia de qualidade para que a sua eficácia,
segurança e qualidade sejam garantidos dentro dos processos de validação
conforme preconizado pela RDC nº 17/2010. Desta maneira, os fármacos estarão
apropriados para seu uso. A ranitidina é um antagonista dos receptores H2 muito
utilizada para o tratamento de esofagites, úlceras e gastrites sendo responsável pela
diminuição da secreção ácida no produzida no estômago. Assim como os demais
fármacos, o cloridrato de ranitidina necessita de cuidados essenciais para ser
fabricado com padrões de qualidade adequados, tornando-o apto para o uso. Desta
maneira o presente trabalho irá comparar o medicamento Ranitidina 150
mg/cápsulas manipulado em uma farmácia magistral localizada no Distrito Federal
com comprimidos do medicamento de Referência contendo 150 mg de Ranitidina
produzido pela indústria farmacêutica com o objetivo de verificar a qualidade por
meio de testes recomendados pela monografia do fármaco. Obtiveram-se como
resultados: Medicamento referência PM 313,9 mg, Máximo: 316,5 mg, Mínimo: 310
mg, DP: 1,9103, DPR: 0,006, friabilidade: com variação de 0,001%, umidade: 3%,
teor: 99%, espessura: 5mm X 1 mm; dureza: Média: 12,14 Kgf, máxima: 13,4 Kgf,
mínima: 11Kgf e a liberação do fármaco no perfil de dissolução foi mais lento.
Medicamento magistral: Peso médio: 379,4mg , Máxima:395,8 mg, mínima: 362,8
mg, DP: 8,6586, DPR: 0,0228, umidade: 2,20%, teor: 107,10% e apresentou melhor
liberação do fármaco no perfil de dissolução em comparação ao medicamento de
referência.
Palavras-chave: Cloridrato de ranitidina. Controle de qualidade. Medicamento.
7
ABSTRACT
ARAÚJO, Cláudia Aparecida Macêdo Araújo. Assessment of the physicochemical
quality of ranitidine capsules 150 mg in relation to medicine of reference containing
150 mg/capsules. 48 leaves. Pharmacy - Catholic University of Brasilia, Brasilia,
2012.
Before being released in the market for commercialization, the drugs must undergo a
rigorous control process of quality assurance so that its effectiveness, safety and
quality are guaranteed within the processes of validation as recommended by “RDC
nº 17/2010”. This way, the drugs will be appropriate for use. The ranitidine is an
antagonist of the receptors H2 widely used in the treatment of esophagitis, ulcers
and gastristis, being responsible for the decrease of the acid secretion produced in
the stomach. As well as the other drugs, the ranitidine hydrochloride needs essential
care to be manufactured within appropriate quality patterns, making it ready for use.
Thus, this work will compare the medicine ranitidine 150 mg/capsules manipulated in
a handling pharmacy situated in Distrito Federal to the medicine reference containing
150 mg/capsules of Ranitidine manufactured by the pharmaceutical industry so as to
apply tests recommended by the drug paper which present as results: Reference
Medicine: average weight: 313,9 mg, maximum: 316,5mg, minimum: 310mg,
standard deviation: 1,9103, relative standard deviation: 0,006, friability: with 0,001%
variation, moisture: 3%, content: 99%, thickness: 5mm x 1mm; hardness: average:
12,14Kgf, maximum: 13,4Kgf, minimum: 11kgf and the liberation of the medicine in
the dissolution profile was slower. The compound medicine: average weight:
379,4mg, standard deviation: 8,6586, relative standard deviation: 0,00228, moisture:
2,20%, content: 107,10% and it presented better liberation of the medicine in the
dissolution profile when compared to the reference medicine.
Key words: Ranitidine hydrochloride. Quality control. Medicine
8
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO ............................................................................................. 10
2
REFERENCIAL TEÓRICO ........................................................................... 13
2.1
CLORIDRATO DE RANITIDINA ................................................................... 14
2.2
CARACTERÍSTICAS FÍSICOS - QUÍMICAS DA RANITIDINA ...................... 16
2.3
FORMAS FARMACÊUTICAS ORAIS SÓLIDAS ........................................... 16
2.3.1
Vantagens das formas farmacêuticas sólidas ......................................... 17
2.3.2
Controle e qualidade dos comprimidos ................................................... 17
2.4
TESTES FÍSICO-QUÍMICOS APLICADOS A FORMAS FARMACÊUTICAS
SÓLIDAS ...................................................................................................... 19
2.4.1
Determinação de peso ............................................................................... 19
2.4.2
Determinação de resistência mecânica em comprimidos ...................... 20
3.4.2.1 Teste de dureza ............................................................................................ 20
3.4.2.2 Teste de friabilidade ...................................................................................... 20
2.4.3
Teste de dissolução e perfil de dissolução .............................................. 21
3.4.4
Teste de umidade ....................................................................................... 22
2.4.6
Teste de altura e espessura ....................................................................... 23
2.5
MÉTODOS INSTRUMENTAIS...................................................................... 24
2.5.1
Espectrofotometria ..................................................................................... 24
2.5.2
Interpretação dos espectros ...................................................................... 26
3
MATERIAIS E MÉTODOS ........................................................................... 27
3.1
MATERIAIS E VIDRARIAS ........................................................................... 27
3.2
EQUIPAMENTOS E ACESSÓRIOS ............................................................. 28
3.3
AMOSTRAS ................................................................................................. 28
3.4
SUBSTÂNCIA QUÍMICA DE REFERÊNCIA ................................................. 28
3.5
SOLVENTE .................................................................................................. 29
3.6
METODOLOGIA APLICADA AOS TESTES FÍSICO-QUÍMICOS DA
RANITIDINA ................................................................................................. 29
3.6.1
Teste de determinação do peso médio ..................................................... 29
3.6.2
Teste de dureza........................................................................................... 30
3.6.3
Teste de friabilidade ................................................................................... 30
3.6.4
Teste de dissolução ................................................................................... 30
9
3.6.5
Perfil de dissolução .................................................................................... 31
3.6.6
Umidade ...................................................................................................... 31
3.6.7
Teste de doseamento ................................................................................. 31
3.6.8
Teste de altura e espessura ....................................................................... 32
4
RESULTADOS E DISCUSÃO ...................................................................... 33
4.1
PESO MÉDIO ............................................................................................... 33
4.2
TESTE DE DUREZA ..................................................................................... 35
4.3
TESTE DE FRIABILIDADE ........................................................................... 36
4.4
DISSOLUÇÃO E PERFIL DE DISSOLUÇÃO ................................................ 37
4.5
TESTE DE UMIDADE ................................................................................... 40
4.6
TESTE DE DOSEAMENTO .......................................................................... 41
4.7
ESPESSURA E ALTURA DOS COMPRIMIDOS .......................................... 42
5
CONCLUSÃO............................................................................................... 43
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 44
10
1
INTRODUÇÃO
Os medicamentos são administrados com fins diagnósticos, curativos,
profiláticos e terapêuticos, podendo conter em sua formulação uma ou mais
substâncias na sua forma ativa que será utilizado pelo usuário de acordo com a via
apropriada e forma farmacêutica desejada para compor a formulação (ANSEL et al.,
2007).
Sendo assim, raros são os momentos em que algum fármaco poderá ser
administrado em sua forma pura, pois geralmente é utilizado sob forma de
medicamento podendo ser desde simples soluções até sistemas mais complexos de
liberação de fármacos (AULTON, 2005; ANSEL et al., 2007).
Em se tratando de via de administração de medicamentos, a via oral é, sem
dúvida alguma, a mais usualmente utilizada para administração de fármacos, como
os comprimidos e cápsulas, no qual possuem ampla utilização, seja pela sua
facilidade de administração, quanto o baixo custo, exceto as cápsulas, administração
da dose exata e maior adesão ao paciente (AULTON, 2005; RUDNIC &
SCHWARTZ, 2000).
Dentre as vantagens das formas farmacêuticas sólidas pode-se citar que o
comprimido é uma forma farmacêutica inviolável, sendo assim é possível dizer que é
mais seguro em relação às cápsulas, apresenta uma maior precisão na
administração das doses terapêuticas, são compactos e leves e podem ser
produzidos em grandes escalas com mais facilidade. As desvantagens incluem: a
grande maioria das características organolépticas não pode ser mascarada e alguns
fármacos possuem a sua compressão ruim, formando assim, compactos pouco
densos no momento da sua compressão durante o processo de produção de
comprimidos (LACHMAN et al., 2001).
Para que o medicamento seja lançado no mercado, alguns passos
importantes devem ser seguidos de forma a garantir a segurança, qualidade e
eficácia do medicamento, um deles é o controle de qualidade durante o processo de
fabricação de medicamentos através de procedimentos validados (PEIXOTO et al.,
2005).
Em se tratando de produção de medicamentos, o controle de qualidade, as
boas práticas de fabricação e a garantia de qualidade, devem andar juntas e inter
11
relacionadas, de forma que o sistema de garantia de qualidade assegure que a
produção dos medicamentos siga as normas das Boas Práticas de Manipulação e
que todas as informações a respeito deste procedimento sejam especificadas, para
se ter um controle maior de todas as etapas antes, durante e depois da produção do
fármaco (ROSENBERG, 2000).
Segundo a RDC nº 17/2010 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, a
garantia de qualidade compreende um conjunto de decisões realizadas a fim de
garantir que os medicamentos e insumos farmacêuticos, estejam dentro dos padrões
de segurança e qualidade esperados diminuindo assim, os riscos durante o
processo de produção.
Pode-se dizer que o controle de qualidade é inerente às Boas Práticas de
Fabricação e Controle, sendo responsável pelas especificações, documentação,
ensaios e procedimentos organizacionais que irão garantir que os ensaios
específicos e de suma necessidade, sejam realizados, de forma a não liberar os
medicamentos para venda até que a sua qualidade seja atingida, desta forma o
controle de qualidade deverá estar envolvido com todas as possíveis decisões a
serem tomadas com relação à qualidade do produto farmacêutico (BRASIL, 2003c).
As Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos relata que, é do fabricante,
a total responsabilidade da qualidade dos produtos farmacêuticos, sendo assim, ele
tem que assegurar que os mesmos possuam segurança, eficácia e qualidade em
relação à terapêutica que foram propostos, de forma a não colocar em risco o
usuário muito menos lhe causar danos (BRASIL, 2010).
De modo geral, as Boas Práticas de Fabricação devem ser capazes de
assegurar que os fármacos produzidos sejam controlados com padrões de qualidade
totalmente apropriados para seu uso. Com isso haverá a diminuição de possíveis
contaminações cruzadas por exemplo, que poderão ocorrer no momento da
produção dos medicamentos nos quais passarão despercebidos, pois não são
detectados nos ensaios finais do produto final (BRASIL, 2003).
O Cloridrato de Ranitidina como os demais medicamentos, necessita de
cautelas básicas para a sua produção, de forma que as boas práticas de fabricação
sejam seguidas assegurando assim, que este medicamento foi produzido com
padrões de qualidade adequado para o seu uso (BRASIL, 2010).
O cloridrato de ranitidina é um antagonista dos receptores H2 de maneira
reversível, que por consequência, realiza a diminuição da secreção ácida no
12
estômago em níveis basais, sendo muito utilizada para o tratamento terapêutico de
úlceras, gastrites e esofagites (KATZUNG, 2009).
Para que o sucesso terapêutico farmacológico seja alcançado, é necessário
que haja a indicação correta de um fármaco bem como que a sua forma
farmacêutica esteja de acordo com os princípios magistrais seguindo as Boas
Práticas de Fabricação o que compreenderá desde o momento da pesagem até a
produção do medicamento, sendo assim, a sua qualidade é assegurada, seja
através da não interação fármaco-excipiente, bem como a homogeneidade, o que
proporcionará a liberação do fármaco de maneira adequada influenciando
diretamente na absorção e terapêutica atingida. Por isso é necessário o controle e
avaliações constantes no processo de produção dos fármacos, para que seja
possível desenvolver produtos de qualidade e segurança que serão dispensados ao
consumidor. Desta maneira o controle de qualidade realizado desde o momento da
escolha das matérias primas até a produção do medicamento é de suma
importância, para avaliar a qualidade do produto que está sendo produzido.
Portanto este trabalho tem como finalidade avaliar a qualidade físico-química
de cápsulas de ranitidina 150 mg produzidas em uma farmácia do Distrito Federal
em relação ao medicamento de referência produzido pela indústria farmacêutica
contendo 150 mg de ranitidina por comprimido correlacionando os aspectos da
qualidade da produção diante dos resultados in vitro de controle de qualidade
através de testes de peso médio, teste de dureza, friabilidade, umidade, espessura,
dissolução e perfil de dissolução em formas farmacêuticas sólidas, verificando se
ambos seguem as recomendações da Farmacopéia Brasileira e verificar as
possíveis diferenças entre as formas farmacêuticas ranitidina em cápsula x
comprimidos.
13
2
REFERENCIAL TEÓRICO
Desde os primórdios da humanidade, os medicamentos são amplamente
utilizados para a diminuição do sofrimento do homem. Antigamente, como parte
cultural, povos primitivos usavam os medicamentos/remédios para diminuir o
sofrimento e tratar seus doentes. Antes do Cristianismo, os egípcios por exemplo,
faziam uso dos produtos do reino animal, mineral e vegetal, para a preparação de
seus “medicamentos rudimentares” sem muitas tecnologias, tais como as pílulas,
pomadas, decocções e ungüentos (PRISTA, 1995; ROSENFELD, 2001).
A partir do século XIX aconteceram diversos avanços tecnológicos das
ciências químicas, porém não foi de imediato que os avanços terapêuticos surgiram
para a melhoria da saúde da população, contudo, apenas entre a década de 1930 e
após a Segunda Guerra Mundial, foi possível acumular recursos financeiros
facilitando assim o desenvolvimento tecnológico, desta maneira novos fármacos
foram desenvolvidos em grande escala, por exemplo podemos citar a fenitoína e a
penicilina, o precursor da antibioticoterapia e que é usada até hoje (ROSENFELD,
2001).
Com o passar do tempo novas teorias e técnicas foram surgindo e ganharam
espaço até os dias atuais, e hoje, técnicas de manipulação de medicamentos, chás,
ungüentos continuam complementando a terapêutica e auxiliando no diagnóstico de
algumas patologias, tudo isso em perfeita harmonia com novas técnicas de
modificação tecnológicas e produção de produtos sintéticos que são largamente
utilizados no século XXI (ROSENFELD, 2001).
Segundo a ANVISA, os medicamentos compreendem produtos de ordem
farmacêutica, que são obtidos de maneira técnico-científica e muito elaborados,
tendo por finalidade a cura, a profilaxia de determinadas patologias podendo ser
usados para fins diagnósticos, como é o caso dos contrastes por exemplo
(ANVISA,1973).
14
2.1
CLORIDRATO DE RANITIDINA
Apesar da exigência presencial da pepsina e do ácido gástrico em ação
conjunta sob a mucosa digestiva para ocasionar uma lesão celular e uma doença
ácido-péptica, sozinhas não serão capazes de lesionar de forma significativa tal
mucosa, pois existem mecanismos de proteção das mucosas digestivas, onde a
proteção do esôfago é realizada pelas barreiras que impedem o refluxo gástrico
diretamente para o seu interior e por conseqüência diminui a incidência de
dispepsias bem como esofagites erosivas. Já o estômago é protegido pela ação do
bicarbonato juntamente com a presença de muco que foram produzidos através da
ação de prostaglandinas, no qual se houver a destruição desta barreira haverá a
formação da úlcera gástrica e duodenal (GOODMAN & GILMAN, 2006).
Ao relatar as injúrias do sistema gastrointestinal, podem ser incluídas as
úlceras pépticas, lesão da mucosa por estresse e refluxo gastroesofágico nas
doenças ácido-pépticas, onde possuirão ulcerações devido as agressões do ácido,
pepsina e bile, serem superiores a ação de fatores protetores da mucosa, como a
secreção de bicarbonato, muco, prostaglandinas necessários para a regeneração
pós-trauma celular (KATZUNG, 2009).
As úlceras duodenais bem como as gástricas são lesões que ocorrem em
áreas da mucosa que possuem inflamação, seja pelo uso de AINEs, álcool em
excesso ou pela ação da Helicobacter pylori bem como outros agentes agressores à
mucosa gástrica. De um modo geral, podem ser evidenciadas a partir da sua
visualização por uma endoscopia verificando edema e rubor presentes na mucosa
lesionada, porém outros exames posteriores são necessários para que o diagnóstico
seja fechado (GOODMAN, 2009).
De um modo geral, as manifestações clínicas mais comuns nestas patologias
compreendem os episódios de dor recorrentes na região epigástrica, podendo
apresentar refluxo, náuseas, vômitos com pirose e comumente relatado por
pacientes como “dor de fome” (GOODMAN, 2009; WANNMACHER, 1998).
A secreção gástrica é modulada pela ação da histamina, gastrina e
acetilcolina que possuem receptores específicos respectivamente H2, CCK2 e M3
presentes na membrana basolateral das células parietais do corpo e fundo gástricos
(GOODMAN & GILMAN, 2006; RANG & DALE, 2006).
15
Os antagonistas dos receptores H2 são a segunda opção para o tratamento
farmacológico das doenças ácido-pépticas com o bloqueio seletivo dos receptores
H2. Em geral, os antagonistas dos receptores H2 competem de forma reversível com
a histamina, onde os receptores H2 se ligarão a membrana basolateral das células
parietais inibindo assim a produção do ácido (GOODMAN & GILMAN, 2006;
KATZUNG, 2005).
O Cloridrato de ranitidina é um antagonista dos receptores H 2 ainda utilizado
para inibição da secreção de ácido basal o que corrobora a sua eficiência na
supressão do ácido noturno, ajudando na cicatrização das úlceras duodenais. Os
antagonistas dos receptores H2 são rapidamente absorvidos pelo intestino após
serem administrados por via oral (VO), sofrem efeito de primeira passagem o que
resulta uma biodisponibilidade de 50% e as suas concentrações séricas máximas
são alcançadas no período de 1 a 3 horas, podendo ser aumentada se houver a
presença de alimentos durante a sua administração, ou diminuída através dos
antiácidos. Diferentemente dos inibidores da bomba de prótons, pequena parcela
dos antagonistas dos receptores H2 realizarão ligação às proteínas. Possui
metabolização hepática e excreção renal, devendo assim, ser administrado com
cautela com baixas doses em pacientes que possuem diminuição da depuração da
creatinina, geralmente em pacientes portadores de insuficiência renal, pois nem a
diálise peritonial e hemodiálise são capazes de retirar de forma significativa este
fármaco. Pode atravessar a barreira placentária e ser excretado no leite materno
(GOODMAN & GILMAN, 2006; WANNMACHER et al.,1998).
Possui raros efeitos indesejados, tais como diarréia, dores musculares,
hipergastrinemia, raches transitórios, alopécia e tonturas. Está contra indicado
durante a fase de lactação e seu uso deve ser com muito cuidado para pacientes
hepatopatas e renais (RANG & DALE, 2006; GOLDENZWAIG, 2009).
De acordo com a Farmacopéia Brasileira a fórmula molecular da ranitidina é
C13H22N4O3S.HCl e a sua fórmula estrutural segue na figura 1.
16
Figura 1: Fórmula estrutural do cloridrato de Ranitidina
Fonte: FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010.
2.2
CARACTERÍSTICAS FÍSICOS - QUÍMICAS DA RANITIDINA
Suas características físicas incluem: possui polimorfismo, é um pó cristalino
de cor branca a amarelo pálido, não possui odor característico e tem sensibilidade à
umidade. É bastante solúvel no metanol, ácido acético e na água, ligeiramente
solúvel em etanol, porém possui pouca solubilidade em cloreto de metileno. Seu
ponto de fusão está entre 133°C e 134°C, com um pH de 4,5 a 6,0 estando presente
em uma solução a 1% em água. Ao observar o espectro de absorção no ultravioleta
é possível visualizar na faixa de 200 a 400 nm, da solução amostra a 0,001% (p/V)
preparada em água, exibindo o máximo de absorção em 229 nm e 315nm
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
2.3
FORMAS FARMACÊUTICAS ORAIS SÓLIDAS
Os comprimidos de modo geral, são formas farmacêuticas sólidas contendo
dose única de um ou mais princípios ativos, possui ou não excipientes e é
formulada/obtida através da compressão de volumes bem uniformes das partículas
que farão composição do comprimido, apresenta uma gama de tamanhos e
formatos, pode ter marcações em sua superfície tendo ou não revestimento (ANSEL
et al., 2007 ; PRISTA, 1995).
Cápsula é uma forma farmacêutica de característica sólida, no qual o princípio
ativo bem como os excipientes presentes na formulação estão inseridos em um
17
invólucro de característica solúvel podendo ser mole ou duro e apresentando
diversos tamanhos. De modo geral, sua composição é gelatinosa, porém poderá ser
de amido. É uma forma farmacêutica que pode ser violável e o consumidor pode não
perceber (ANSEL et al., 2007; PRISTA, 1995).
Através da manipulação magistral de fármacos na forma farmacêutica de
cápsula é possível dosar a sua concentração de maneira personalizada, a baixo
custo em relação ao medicamento industrial, o que facilita o momento da sua
aquisição dando assim, maior flexibilidade para a produção de medicamentos que
ainda não estão no mercado possuindo esta formulação (AZEVEDO, 2008).
2.3.1 Vantagens das formas farmacêuticas sólidas
Em geral, as formas farmacêuticas orais sólidas como cápsulas e
comprimidos, são amplamente utilizadas pela grande facilidade no momento de sua
administração, possui maior estabilidade físico-química, baixo custo e é mais fácil
transportá-la e acondicioná-la (ARAÚJO, 2003; RUDNIC & SCHWARTZ, 2000;
ANSEL et al., 2007).
As formas farmacêuticas sólidas podem mascarar as características
organolépticas ruins, como por exemplo o uso de comprimidos que possuem
revestimento ou até mesmo as cápsulas (THOMPSON, 2006).
2.3.2 Controle e qualidade dos comprimidos
Durante o processo de controle e garantia de qualidade para desenvolvimento
de medicamentos é necessário o seguimento de normas e padrões de Boas Práticas
de Manipulação de fármacos, assegurando assim a sua eficácia, segurança e
eficiência. Para isso, diversos ensaios clínicos e físicos são realizados, tais como
detecção do fármaco, peso médio, perfil de dissolução, forma física, estabilidade,
coeficiente de partição, friabilidade, tempo de desintegração, estabilidade e
compreensão do padrão físico-químico do fármaco a ser utilizado e que irão
18
influenciar na biodisponibilidade do fármaco. Sendo assim, existem os compêndios
oficiais também conhecidas como farmacopéias que especificam cada item
supracitado o que garante padrões uniformes que asseguram a qualidade do
produto final, pois possui informações de como produzir e preparar o medicamento,
garantindo a qualidade do produto final (ANSEL et al., 2007).
O controle de qualidade está composto por medidas nas quais visam à
garantia em qualquer momento, aos produtos farmacêuticos e medicamentos,
estarem de acordo com as normas de atividade, pureza, eficácia, inocuidade e sua
identidade (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
Dentre os testes realizados nos medicamentos para que a sua qualidade seja
preservada, a amostragem, que é a retirada de porções do material a ser utilizado
para análises, compreende a primeira etapa do controle de garantia e qualidade
realizada neste produto bem como o lote do medicamento produzido (GIL, 2007,
LACHMAN et al., 2001).
Ao se findar o processo de amostragem, o próximo passo a ser realizado é a
preparação das amostras devendo ser um procedimento rápido, com poucas etapas,
onde diversas técnicas poderão ser empregadas para a extração do analito ou
princípio ativo buscado, retirando possíveis interferentes que fazem parte da
composição da matéria prima, bem como a realização da modificação química deste
analito que ficará livre de contaminantes e concentrado para o momento de sua
análise (GIL, 2007; PRISTA, 1995).
Faz-se necessário a escolha cautelosa da técnica a ser empregada no
momento da extração do analito onde levará em consideração os aparelhos a serem
usados e a técnica realizada de acordo com as características químicas e físicas do
mesmo, para ver a necessidade de possíveis misturas de compostos de ordem
orgânica ou inorgânica, natural ou biológica para que seja preparada a análise
seguinte (ALTON, 2005).
19
2.4
TESTES FÍSICO-QUÍMICOS APLICADOS A FORMAS FARMACÊUTICAS
SÓLIDAS
As propriedades físico-químicas do medicamento assim como a dimensão das
partículas do fármaco, possuem grande relevância no que diz respeito à solubilidade
e
o tempo
de absorção dos fármacos (MORETTO, 1999;
HORTER &
DRESSMAN,2001).
2.4.1 Determinação de peso
O peso médio é um ensaio físico oficial, realizado na forma farmacêutica
comprimido, que irá corresponder à média entre as vinte unidades de comprimidos
pesados separadamente (GIL, 2007).
A determinação do peso médio é realizada nos medicamentos de forma
farmacêutica sólida compreendida em dose unitária, tais como os comprimidos
revestidos ou não, cápsulas moles ou duras, supositórios e pastilhas, que são
guardadas em recipientes para dose unitária (pós para injetáveis, pós liofilizados,
reconstituição de uso oral e estéreis), usado também nas formas semi-sólidas e
sólidas que poderão ser guardadas em recipientes de múltiplas doses (géis,
pomadas, pós para reconstituição e granulados. O seu peso é mensurado através
da utilização de balanças que possuem uma adequada sensibilidade para realização
desta metodologia (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
Através da quantidade de enchimento que é colocado na matriz é possível
determinar o peso de um comprimido. Ajustes nas matrizes no momento de
compressão do comprimido, sempre são necessários para que os mesmo possuam
o mesmo peso. E durante a produção se faz necessária à retirada de amostras do
comprimido para que seja feita uma análise visual bem como o controle de qualidade
em relação ao comprimido padrão (TOMOKANE, 2001).
20
2.4.2 Determinação de resistência mecânica em comprimidos
A dureza e friabilidade compõem os testes de resistência realizados com os
comprimidos (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
É de suma importância que os comprimidos possuam certa resistência frente
a colisões e esmagamento, não possuírem friabilidade de modo a suportarem alguns
impactos no momento do seu transporte, quando está sendo manuseados, no
momento de ser embalados e na sua produção. O comprimido ideal é aquele que
possui uma dureza aceitável, bem como uma friabilidade reduzida, e a relação entre
estas duas vertentes esta relacionada com a biodisponibilidade e tempo de
dissolução do comprimido (LACHMAN et al., 2001).
3.4.2.1 Teste de dureza
Teste realizado com a finalidade de determinar qual a resistência apresentada
pelo comprimido diante de uma ruptura sob pressão ou esmagamento. A dureza
apresentada pelo comprimido é proporcional à força de compressão aplicada, porém
é inversamente proporcional à porosidade presente no medicamento. Este teste é
realizado, em princípio, nos comprimidos que não possuem revestimento
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
O teste é realizado de maneira a fazer com que o comprimido seja
comprimido em um aparelho capaz de aferir a força empregada para que o mesmo
seja esmagado, sendo medida em newtons (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
3.4.2.2 Teste de friabilidade
Este teste tem como finalidade determinar a resistência que o comprimido
apresenta frente à uma abrasão ao ser submetido ao aparelho friabilômetro que é
21
utilizado para realizar o teste de friabilidade em comprimidos não revestidos
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
2.4.3 Teste de dissolução e perfil de dissolução
Dissolução é o processo pelo qual o fármaco será liberado da sua forma
farmacêutica tornando-se disponível para ser absorvido após a sua administração. O
ensaio de dissolução é um teste físico onde o fármaco passará para a sua forma
solúvel a partir da forma farmacêutica que não sofreu nenhum dano em sua
estrutura durante o teste quando tratamos de comprimidos e cápsulas. É um
instrumento importante para realizar uma avaliação biofarmacotécnica destas
formulações, fornecendo diversas informações que serão úteis para a realização do
controle de qualidade destes produtos. (CHOWDARY & RAJYALAKSHIMI, 1987;
MALESUIK, 2006).
O poder de solubilização de um medicamento está intimamente relacionado à
absorção do fármaco no organismo após a sua administração. (RAMA et al., 2006).
Em geral, o resultado declara a porcentagem do produto que está dentro das
exigências específicas na monografia do medicamento na forma farmacêutica a ser
testada (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
Ao realizar ensaios de dissolução de fármacos, é possível aferir qual a
velocidade e a quantidade do medicamento que está sendo dissolvido em meio
aquoso, mediante possíveis excipientes existentes na forma farmacêutica analisada
(CDER/FDA, 2002).
O ensaio de dissolução in vitro é mais barato e o tempo de pesquisa é mais
rápido do que in vivo. Este teste baseado numa solução irá mimetizar a dissolução
do fármaco no corpo humano, podendo assim, prever como o fármaco irá se
comportar in vivo (PRISTA, 1995).
O perfil de dissolução é um método muito realizado em laboratórios de
controle de qualidade de medicamentos visando indicar o percentual de qualidade
na formulação do medicamento em análise. Tem como funções a contribuição de
orientação para novas formulações assegurando o desempenho do medicamento
22
após as possíveis alterações ocorridas durante a sua produção, e permite a garantia
de qualidade do medicamento que está sendo produzido (PRISTA, 1995).
Desta maneira, executar estudos com finalidade de analisar a dissolução dos
fármacos faz-se de suma importância, pois podem garantir que as formas
farmacêuticas orais sólidas possuam qualidade durante o seu desenvolvimento
(BANAKAR, 1992; MANADAS et al., 2002; NERY et al., 2007).
Os medicamentos de uso oral tais como as formas farmacêuticas comprimido
apresentam diversos problemas relacionados à sua biodisponibilidade após serem
administrados, por isso é imprescindível avaliar os possíveis fatores que poderão
interferir no tempo de dissolução do fármaco, desta maneira os testes in vitro
colaboram com a visualização do poder de dissolução do fármaco em relação ao
tempo mensurado no teste realizado (ARANCIBIA et al.,1992).
3.4.4 Teste de umidade
Segundo Yoshioka e Stella (2000), umidade é um fator extrínseco que está
relacionado com a estabilidade dos medicamentos principalmente os higroscópicos
que podem sofrer degradação dos excipientes por ação da temperatura relativa do
ar em associação das mudanças de temperatura ambientais. Assim como a vitamina
A e o ácido ascórbico, o cloridrato de ranitidina pode sofrer reações de hidrólise
ocasionando a degradação destes compostos, podendo ser minimizado ao adicionar
sachês contendo produtos dessecantes às embalagens destes medicamentos .
3.4.5 Doseamento
O método de doseamento tem como principal função quantificar o teor de
substância ativa em produtos acabados. E para que o produto atinja as
especificações da farmacopéia com qualidade e segurança, os laboratórios de
Controle de Qualidade e as indústrias farmacêuticas adotam os métodos
quantitativos e qualitativos, para análise da matéria prima, do produto intermediário e
23
do produto acabado, tornando assim, o produto ótimo para comercialização (GIL,
2007; PRISTA, 2008)
As análises quantitativas ou doseamento são usadas com intuito de
estabelecer as concentrações dos componentes presentes na amostra analisada.
Existem diversos métodos válidos para determinação do teor em uma forma
farmacêutica, porém dependerá de forma direta da mesma bem como do fármaco.
Porém, deve-se realizar de forma criteriosa a escolha do método mais adequado
para a realização do doseamento para evitar possíveis falhas neste procedimento,
visto que a segurança e a eficácia do medicamento dependerão do resultado obtido
na análise, tendo como prioridade, o uso de testes que possuam tempo relativo de
análise, custo acessível, precisão e exatidão (GIL, 2007).
2.4.6 Teste de altura e espessura
No momento da produção de comprimidos alguns detalhes deverão ser
analisados para garantir a qualidade destes medicamentos, um detalhe muito
importante a ser verificado é se os comprimidos possuem uma espessura uniforme,
pois ela está diretamente relacionada com a pressão e volume de enchimento
empregado durante o processo de fabricação de comprimidos. O paquímetro é um
aparelho que tem como função, mediar à altura bem como espessura dos
comprimidos, que se por algum motivo apresentarem qualquer desvio neste
parâmetro pode ser indicativo de desvios no peso bem como dureza apresentada
pela forma farmacêutica. Durante o processo de compressão, é possível identificar
possíveis falhas neste procedimento com dados da espessura que serão abordados
na tabela 1 (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010):
24
Tabela
1
-
Relação
entre
a
espessura
do
comprimido
com
desvios
de
qualidade do medicamento
Comprimidos com altura inferior Comprimidos com altura superior ao
ao recomendado
recomendado
· Teor comprometiso
· Peso médio maior
· Peso médio menor
· Teor comprometido
· Tempo
· Dureza mais baixa
de
desintegração
comprometido
· Dureza excessiva
2.5
· Friabilidade comprometida
MÉTODOS INSTRUMENTAIS
2.5.1 Espectrofotometria
Define-se espectrofotometria a técnica que absorve energia eletromagnética,
fazendo o uso da luz com intuito de quantificar as concentrações de analitos,
podendo ser classificada em ultravioleta (UV) que compreende a faixa de 200 à 400
nn e o visível (VIS) na faixa de 400 à 780nn, tendo como princípio a lei de Beer, que
possui uma relação diretamente proporcional da quantidade de luz absorvida com a
concentração da substância em análise (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010,
HARRIS, 2005).
Pode-se caracterizar a luz como ondas e partículas, onde estas ondas
luminosas serão campos magnéticos e elétricos que estarão oscilando de forma
perpendicular com certa orientação. A luz também é conhecida como fótons sendo
constituída de partículas e responsável pela realização do carregamento de energia
(HARRIS, 2005).
A molécula ao absorver um fóton da energia luminosa incidida, essa energia
irá aumentar de maneira que a deixará em estado de “excitação” e, ao emitir este
fóton, perderá a sua energia no sistema, voltando ao seu estado fundamental. Em
relação à aferição da concentração de uma espécie química, é imprescindível
25
salientar a importância da absorbância, pois ela está diretamente proporcional à
concentração desta espécie que absorveu luz dentro das amostras. O cromóforo é a
parte da molécula que é responsável pela absorção da luz que foi emitida no
sistema. Neste caso, se a substância absorver a luz que é visível, ela apresentará
uma coloração quando esta luz de coloração branca refletir sobre ela (HARRIS,
2005).
A
absorbância
de
uma
amostra
é
quantificada
através
de
um
espectrofotômetro, onde de um modo geral, usa-se cubeta, a amostra a ser
analisada em solução e uma Substância química de referência (SQR), onde a luz irá
passar de forma alternada, através do dispositivo rotatório pelas duas cubetas, estes
feixes de luz irão emergir em cada cubeta de forma contínua para serem
comparados e posteriormente, medido a sua absorbância (HARRIS, 2005; SKOOG
et al., 2002).
Pode haver desvios neste procedimento, ou seja, desvios de Beer, onde é
possível observar que as curvas de calibração não estão apresentando uma
ascensão de forma linear com a concentração analisada, podendo estar corelacionadas com as limitações da instrumentação bem como com as possíveis
interações entre o solvente e o soluto (HIGSON, 2009; HARRIS, 2005).
Em geral, é realizado o uso da espectrofotometria de absorção em nível
molecular, para detectar o potencial de absorção de comprimentos de onda da
radiação ultravioleta que é visível de algumas espécies iônicas por exemplo (LEAL,
et al, 2008).
A visualização do analito através dos espectros vistos em regiões UV –
visíveis depende de amostras puras, sendo bastante simples e pobre em relação à
possível identificação do analito, pois as bandas de absorção cromófora podem
variar de intensidade e comprimento de onda e aparecem em poucas quantidades,
podendo resultar em interfaces, bem como no aparecimento de alargamento e
sobreposição das bandas (GIL, 2007).
26
2.5.2 Interpretação dos espectros
Alguns requisitos básicos e essenciais devem ser levados em consideração
no momento em que os espectros são analisados, como realizar a observação se o
espectro possui uma resolução adequada com uma intensidade ótima para ser
verificada bem como registrar e identificar o método de manipulação que foi
realizada na amostra, indicando qual foi o solvente e concentração da solução, e se
possível, o composto a ser analisado deverá conter um teor de pureza aceitável e o
aparelho deverá ser calibrado de forma correta possibilitando a observação das
bandas e absorbâncias no comprimento de onda correto; (SILVERSTEIN &
WEBSTER, 2000).
27
3
MATERIAIS E MÉTODOS
As metodologias aplicadas no trabalho foram realizadas através das análises
laboratoriais bem como a revisão bibliográfica de artigos científicos sobre as
propriedades físico-químicas da Ranitidina e seu medicamento de referência, bem
como os possíveis testes realizados no controle e garantia de qualidade durante a
produção deste fármaco, pesquisado em periódicos nacionais e internacionais,
portal de dados da SCIELO, BIREME, e PUBMED, publicados no período de 1989 à
2012.
3.1
MATERIAIS E VIDRARIAS
·
Gral e pistilo;
·
Béquer de 25, 50 e 100 mL;
·
Espátula;
·
Vidro de relógio;
·
Pera de borracha;
·
Balão volumétrico de 25, 200 e 250 mL;
·
Proveta de 250 mL;
·
Cubeta de quartzo;
·
Funil de vidro;
·
Filtro de papel;
·
Seringa de 10 mL.
28
3.2
3.3
EQUIPAMENTOS E ACESSÓRIOS
·
Balança – Precision Balance – Celtac FA2104N;
·
Friabilômetro – Timer 30 mod.300;
·
Paquímetro;
·
Espectrofotômetro Ultravioleta 314 nm – marca Lemaq;
·
Aparelho para banho ultrassônico Modelo: USC - 1400;
·
Infravermelho - Nova Ética;
·
Dissolutor - Nova Ética;
·
Durômetro Mod. 298. AT - Nova Ética.
AMOSTRAS
· Cápsulas de ranitidina 150 mg magistrais;
· Comprimido de ranitidina 150 mg (Medicamento referência).
3.4
SUBSTÂNCIA QUÍMICA DE REFERÊNCIA
Foi utilizado o Cloridrato de Ranitidina cedido por uma indústria farmacêutica,
com validade 01/15 e potência declarado de 98,7%.
29
3.5
SOLVENTE
Foi utilizado H2O como solvente para diluição e preparação das amostras,
tanto padrão, como a amostra a ser analisada.
3.6
METODOLOGIA
APLICADA
AOS
TESTES
FÍSICO-QUÍMICOS
DA
RANITIDINA
A metodologia para análise das cápsulas e comprimidos em estudo foi a
descrita pela Farmacopéia Brasileira de 2010. Os testes físico-químicos para
comprimidos de ranitidina deverão ser realizados de forma a garantir segurança,
eficácia e qualidade ao medicamento, sendo descritos logo abaixo:
3.6.1 Teste de determinação do peso médio
Este teste foi realizado com o medicamento referência Ranitidina 150
mg/comprimido e com o medicamento magistral Cloridrato de Ranitidina 150
mg/cápsula para que fosse possível determinar o peso médio e os seus desvios
individuais em porcentagem com relação ao peso médio obtido. Cada forma
farmacêutica foi pesada individualmente sob um vidro de relógio em uma balança de
precisão Celtac FA2104N previamente calibrada, e no intervalo de mensurar um
peso e outro, a balança foi tarada para que um novo comprimido fosse pesado. O
peso médio correspondeu a uma média aritmética obtida de vinte unidades de
comprimidos pesados separadamente. Para o teste em cápsulas, fez-se necessário
pesar 20 cápsulas individuais, depois remover o conteúdo limpando cada uma com o
auxílio de um pincel e pesar novamente. O peso da cápsula foi determinado através
da diferença entre a cápsula vazia e a cheia, com estes valores foi possível
determinar o peso médio do conteúdo.
30
3.6.2 Teste de dureza
O teste de dureza foi realizado com 10 unidades de comprimidos que
passaram por uma rigorosa avaliação de eliminação de resíduos superficiais para
que a determinação de dureza pudesse ser realizada. O teste foi feito com cada
comprimido individualmente, e foram colocados no durômetro na mesma direção
obedecendo a presença da ranhadura do comprimido, caso ela exista. O resultado
foi calculado pela média obtida nestas determinações.
3.6.3 Teste de friabilidade
O teste de friabilidade foi realizado apenas com os comprimidos, onde 20
comprimidos foram pesados juntos e anotados o seu peso total. Depois os mesmos
comprimidos foram submetidos a 100 rotações no friabilômetro Timer mod.30 para
que a percentagem de perda de massa dos comprimidos fosse mensurada através
da diferença de peso inicial e final. Ao final de 5 minutos, foi feita a limpeza de
qualquer resíduo de pó presente nestes comprimidos e em seguida pesados
novamente. A friabilidade foi determinada através da diferença do peso inicial versus
o final onde o comprimido teve perda de pó no atrito causado pela rotação do
aparelho.
3.6.4 Teste de dissolução
O teste de dissolução foi realizado por meio de uma diluição em meio aquoso
com 900 mL de água utilizando as pás á 50 rpm durante 45 minutos para realizar a
dissolução completa do produto. Após o término do procedimento, foi retirada uma
alíquota desta solução, posteriormente filtrada e diluida em água até atingir uma
concentração de 0,00125%. Ao atingir a concentração, mediu-se as absorbâncias
31
destas soluções no comprimento de onda de 314 nm, no qual o zero foi ajustado
com água. Após aferir a absorbância, calculou-se a quantidade de ranitidina que
estava dissolvida no meio analisado de forma a comparar todas as leituras de
absorbâncias obtidas com a solução contendo a substância química de referência
cloridrato de ranitidina que foi preparada com o mesmo solvente e na mesma
concentração que nas amostras.
3.6.5 Perfil de dissolução
O teste de perfil de dissolução foi realizado com 12 cápsulas magistrais e 12
comprimidos de referência os quais foram submetidos ao teste anteriormente citado,
onde, a cada tempo específico de 5; 15; 25; 30 e 45 minutos, foram retiradas
alíquotas de 10 mL de cada cuba e posteriormente filtradas. Da amostra filtrada
retirou-se 2 ml que foram diluídos para 25 mL. Ambas foram lidas no comprimento
de onda de 314nm na região ultravioleta do espectrofotômetro o que forneceu os
valores das absorbâncias de cada tempo coletado.
3.6.6 Umidade
O teste de umidade foi realizado com o medicamento referência ranitidina e
com o magistral. Utilizou-se 5 unidades do medicamento referência e 5 unidades do
medicamento magistral e posteriormente foi feita a leitura no aparelho infravermelho.
3.6.7 Teste de doseamento
O teste de doseamento foi realizado através da técnica de espectrofotometria
de absorção no ultravioleta. Para tanto, foi necessário pesar individualmente 20
comprimidos, triturá-los e posteriormente foi pesado o equivalente a um peso médio
32
de cada forma farmacêutica. Em seguida transferiu-se esta quantidade para um
balão volumétrico de 250 mL e diluída com 150 mL de água para posteriormente ser
colocada em banho ultrassônico por 15 minutos. Em seguida, foi completado o
volume com o mesmo solvente. Filtrou-se a solução e transferiu-se uma alíquota de
5 mL da solução para diluir em um balão volumétrico de 200 mL e posteriormente foi
lido a absorbância das amostras, calculando o teor de cada. Desta maneira foi
possível verificar se os resultados atenderam as normas da Farmacopéia Brasileira.
Para tanto, foi necessário fazer uma solução padrão, ou seja, solução que possuía
uma concentração conhecida, para que fosse possível comparar com os resultados
das absorbâncias das amostras.
Foi preparada uma solução contendo a substância química de referência da
concentração de 0,00125%. Depois foram medidas as absorbâncias destas soluções
na faixa de 314 nm, no qual o zero foi ajustado com água e em seguida foi calculado
o teor de ranitidina nas amostras em análise.
3.6.8 Teste de altura e espessura
Este teste foi realizado com os comprimidos com o auxílio de um paquímetro
e com este foi medido a largura e altura de 10 comprimidos conforme preconizado
pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição.
33
4
RESULTADOS E DISCUSÃO
4.1
PESO MÉDIO
Para avaliar a qualidade dos comprimidos de referência bem como das
cápsulas magistrais de Ranitidina 150 mg, foram efetuados testes experimentais do
peso médio, dureza e friabilidade (não se aplicam a forma farmacêutica cápsula de
acordo com a Farmacopéia Brasiliera 5ª edição), dissolução, perfil de dissolução,
umidade, espessura e doseamento com o uso de equipamentos específicos para
cada teste. Para realizar este teste, foi necessário determinar o peso médio de 20
comprimidos do medicamento de referência ranitidina 150 mg/comprimido e 20
cápsulas de Cloridrato de ranitidina 150 mg/cápsula para serem analisados,
seguindo as especificações exigidas da Farmacopéia Brasileira 5ª edição. Obteve-se
os valores de peso médio apresentados na tabela 2:
Tabela 2 - Valores do teste de peso médio dos comprimidos de referência
MEDICAMENTO REFERÊNCIA
MEDICAMENTO MAGISTRAL
1
312,8 mg
11
312,7 mg
1
384,7 mg
11
378,5 mg
2
312,6 mg
12
314,5 mg
2
373,7 mg
12
369,5 mg
3
310,3 mg
13
311,9 mg
3
370,0 mg
13
383,6 mg
4
316,4 mg
14
314,3 mg
4
387,4 mg
14
374,6 mg
5
316,3 mg
15
315,7 mg
5
392,3 mg
15
388,1 mg
6
313,1 mg
16
312,2 mg
6
391,1 mg
16
370,8 mg
7
314,9 mg
17
316,3 mg
7
378,7 mg
17
382,6 mg
8
314,2 mg
18
314,7 mg
8
362,5 mg
18
368,5 mg
9
315,3
19
310,9
9
374,4 mg
19
389,3 mg
10
316,5
20
313,2
10
375,6 mg
20
395,8 mg
34
Os limites de variações dos medicamentos analisados assim como o peso
máximo e pó peso mínimo, foram obtidos e os valores encontrados estão descritos
na tabela 3:
Tabela 3 - Valores de Peso médio, Desvio padrão e Desvio padrão relativo
Medicamento Referência
Peso Médio
Medicamento Magistral
Peso Médio
379,4 mg
Peso máximo
316,5 mg
Peso Máximo
395,8 mg
Peso mínimo
310,3 mg
Peso mínimo
362,5 mg
Desvio padão
1,9103
DPR
314 mg
0,006 %
Desvio padrão
DPR
8,6586
0,0228 %
Segundo a Farmacopéia Brasileira 5ª edição, este teste é aplicado em formas
farmacêuticas com apresentação de dose unitária, como é o caso das cápsulas
magistrais e comprimidos de referência em questão, a fim de verificar se os
fármacos em estudo possuem uniformidade em seu peso, sendo necessário
determinar o peso médio de cada formulação. Existem critérios a serem atendidos
para que este lote de medicamento seja rejeitado ou não, dependerá da faixa de
peso de cada forma farmacêutica apresentada, tais como, comprimidos com peso
entre 80 mg e 250 mg possuirá um limite de ± 7,5% ou seja, não tolerar mais que
duas unidades fora desta variação de peso. Já as cápsulas que apresentarem peso
menor que 300 mg, o limite de variação aceitável deverá ser de ± 10%, não podendo
aceitar mais de duas unidades fora das variações permitidas, e para ambos os
casos, nenhuma unidade poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens
específicas.
Segundo PRISTA 1995, uma possível variação do peso médio pode se dar a
partir de possíveis inconstâncias na qualidade do pó utilizado para realizar o
preenchimento da matriz no momento da fabricação do comprimido que irá
apresentar um peso não muito uniforme.
Conforme os resultados encontrados e de acordo com a variação de peso
estabelecida pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição, os medicamentos em estudo,
35
podem apresentar uma variação de ±7,5% à ± 10% no seu peso conforme a forma
farmacêutica em estudo. O medicamento referência contendo 150mg de ranitidina
demonstrou um valor de peso máximo de 316,5 mg e peso mínimo de 310,3 mg.
Para as cápsulas magistrais o peso máximo foi de 395,8 mg e peso mínimo de 362,5
mg. Ambos os medicamentos testados cumprem a exigência quanto a variação de
peso por apresentarem valores dentro dos limites de desvios de peso préestabelecidos. Através destes resultados apresentados observa-se que as amostras
analisadas estão aprovadas neste teste físico, pois apresentam valores satisfatórios
e recomendados pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição
4.2
TESTE DE DUREZA
O comprimido ideal ao consumo é aquele que possui uma dureza aceitável
bem como uma friabilidade reduzida, e a relação entre estas duas vertentes esta
intimamente relacionada com o tempo de dissolução do comprimido (LACHMAN et
al., 2001). Os resultados encontrados para os comprimidos do medicamento de
referência estão descritos na tabela 4:
Tabela 4 - Valores de dureza do medicamento de referência
Comprimidos
Dureza
Comprimidos
Dureza
1
11,3 Kgf
6
13,4 Kgf
2
12,4 Kgf
7
11,0 Kgf
3
12,6 Kgf
8
12,9 Kgf
4
12,3 Kgf
9
11,8 Kgf
5
11,6 Kgf
10
12, 1 Kgf
36
Os desvios de variações encontrados no teste de dureza estão especificados
na tabela 5 a seguir:
Tabela 5 - Valores da dureza média, máxima e mínima dos comprimidos
Dureza
Média
Máxima
Mínima
Valores
12,14 Kgf
13,4 Kgf
11 Kgf
Conforme preconizado pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição este teste não é
aplicado às cápsulas e quando aplicado a comprimidos a força mínima aceitável
para esta forma farmacêutica é de no mínimo 30 N o que equivale a
aproximadamente 3 Kgf, portanto os comprimidos do medicamento de referência
apresentaram valores de dureza acima de 3kgf e foram aprovados, desta forma é
possível dizer que os mesmos irão apresentar uma resistência adequada aos
choques mecânicos durante a sua produção na indústria farmacêutica, durante o
transporte efetuado até o local de comercialização, armazenamento e distribuição do
medicamento ao cliente.
De acordo com Gil 2007, o teste de dureza está inter-relacionado com a
resistência mecânica dos comprimidos que foram obtidos por compressão. Terashita
e Imamura 2002, em seu estudo, perceberam que a compressão aplicada na
produção do medicamento paracetamol através da compressão direta, influenciou
diretamente na friabilidade, dureza e dissolução do comprimido.
4.3
TESTE DE FRIABILIDADE
O teste de friabilidade foi empregado apenas aos comprimidos referência de
ranitidina 150 mg, pois não é aplicado a forma farmacêutica cápsula, de modo a
quantificar a perda em porcentagem de massa após os 20 comprimidos serem
submetidos a uma força mecânica mimetizada pelo friabilômetro. Os resultados
encontrados para o ensaio de friabilidade estão descritos na tabela 6:
37
Tabela 6 - Resultados do teste de friabilidade
Comprimido
referência
Peso
inicial
Peso Pós
teste
Variação
encontrada
Variação
exigida
Ranitidina
6,2742g
6,2732
0,001%
Máximo de
1,5%
A finalidade do teste é medir a resistência do comprimido ao ser submetido a
impactos mecânicos, ações do próprio cotidiano como manuseio do paciente ou no
momento da produção dos mesmos, no momento de embalar, estocar, transportar e
dispensar o medicamento ao cliente.
Para que os comprimidos submetidos a este teste sejam considerados
aprovados, a perda de massa deverá ser inferior a 1,5% do seu peso. Observou-se
neste teste, que o medicamento de referência ranitidina 150 mg, obteve uma perda
de 0,001% após ser submetido ao teste, portanto o medicamento segue com as
recomendações descritas pela Farmacopéia 5ª edição.
É essencial que nenhum comprimido ao findar o teste esteja quebrado,
partido ou faltando lascas, portanto o comprimido cumpre o teste de friabilidade por
apresentar peda do peso dentro dos parâmetros aceitáveis, estando assim aprovado
para o teste (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010).
4.4
DISSOLUÇÃO E PERFIL DE DISSOLUÇÃO
Para o teste de dissolução dos comprimidos do medicamento referência foi
possível obter os valores de liberação do fármaco de 79,10 %; 83,44%; 77,06%;
79,85%; 83,82 % e 88,37%. Analisando a liberação individual por cuba de cada
unidade testada, observa-se que os comprimidos
testados referentes ao
medicamento referência encontram-se reprovados no estágio E1 do teste de
dissolução, porque o seu valor de liberação encontra-se abaixo do preconizado pela
monografia do produto (Q ≥ 85%), sendo necessária a avaliação de outros estágios
para confirmar a reprovação do lote analisado. Para o teste de dissolução das
38
cápsulas magistrais os valores de liberação do fármaco são de 98,59 %; 90,64%;
91,04%; 94,99%; 94,04 % e 95,12%. Analisando a liberação individual por cuba de
cada unidade testada, observa-se que as cápsulas testadas referentes ao
medicamento magistral, encontram-se aprovadas no teste de dissolução, porque o
valor de liberação do fármaco de cada cuba encontra-se de acordo com o
preconizado pela monografia do produto (Q ≥ 85%), não sendo necessária a
avaliação dos outros estágios para confirmar a aprovação do lote analisado.
Para o teste de perfil de dissolução foi realizada a média de porcentagem de
liberação do medicamento em cada tempo específico de acordo com as tabelas 7 e
8 a seguir:
Tabela 7- Liberação do fármaco de referência por ponto coletado
Fármaco
Tempos de
coletas
Referência
05 min
10 min
15 min
30 min
45 min
Cuba 1
0,053
0,147
0,258
0,422
0,465
Cuba 2
0,047
0,149
0,271
0,464
0,490
Cuba 3
0,079
0,190
0,269
0,449
0,452
Cuba 4
0,059
0,169
0,244
0,350
0,464
Cuba 5
0,044
0,155
0,233
0,417
0,493
Cuba 6
0,077
0,171
0,256
0,420
0,519
Tabela 8 - Liberação do fármaco magistral por ponto coletado
Fármaco
Tempos de
coletas
Magistral
05 min
10 min
15 min
30 min
45 min
Cuba 1
0,012
0,198
0,603
0,627
0,642
Cuba 2
0,048
0,298
0,520
0,412
0,569
Cuba 3
0,070
0,368
0,515
0,398
0,561
Cuba 4
0,063
0,352
0,501
0,590
0,601
Cuba 5
0,057
0,301
0,550
0,537
0,505
Cuba 6
0,061
0,397
0,563
0,632
0,655
39
Ao obter as leituras de absorbância e posteriormente porcentagens de
fármaco liberado nos tempos pré-estabelecidos, foi possível construir uma curva de
liberação do fármaco de cada formulação farmacêutica que está sendo estudada.
Esta curva será expressa pela liberação do fármaco em função do seu tempo de
coleta demonstrada na figura 2:
Figura 2: Perfil de dissolução comparativo entre o medicamento referência
e medicamento magistral
Concentração
Tempo
Conforme comparação do perfil de liberação do fármaco presente no
medicamento magistral bem como no medicamento de referência percebeu-se que o
perfil de liberação do fármaco nas cápsulas é maior que no medicamento de
referência ranitidina, pois liberou o fármaco em um tempo melhor ao se comparar
com o medicamento referência, consequentemente isso estará intimamente
relacionado à biodisponibilidade do fármaco in vivo, que estará aumentada no
medicamento magistral e um pouco mais lenta no de referência.
Quando comparado com o medicamento referência, observa-se que em um
curto período de tempo o medicamento na forma farmacêutica cápsula atinge sua
concentração de liberação máxima em um tempo menor que 15 minutos, por isso
segundo a RDC 31 de 2010 do perfil de dissolução e equivalência farmacêutica, sua
40
dissolução é considerada muito rápida, pois obteve uma dissolução acima de 85%
do fármaco em até 15 minutos de teste. Para o medicamento na forma farmacêutica
comprimido isso não é observado, uma vez que para se atingir a quantidade de
liberação máxima o comprimido necessita ser desintegrado e em seguida o fármaco
precisa ser solubilizado no tempo preconizado pela Farmacopéia Brasileira 5ª
edição. O fármaco em estudo deverá atingir a solubilização proposta, possibilitando
a liberação do fármaco de maneira lenta e contínua até atingir a concentração ideal.
Conforme citado por ANSEL (2007), um aspecto a ser questionado é o tamanho das
partículas do fármaco, pois ao haver uma redução do tamanho destas partículas,
haverá uma maior da parte sólida em contato com o meio de dissolução, o que
resultará em uma velocidade de dissolução maior nas cápsulas ao compará-las com
o medicamento referência.
Outro fator relevante está relacionado com o método de fabricação de ambos,
pois o comprimido sofre compressão e isso reduzirá a desintegração e dissolução
quando comparado com formas farmacêuticas tipo cápsulas.
4.5
TESTE DE UMIDADE
Este teste foi realizado tanto para o medicamento de referência quanto para
as cápsulas, com objetivo de quantificar a umidade nas formas farmacêuticas em
estudo. A umidade obtida em ambas as formas farmacêuticas será descrita na
tabela 9:
Tabela 9 - Porcentagem de umidade do medicamento referência ranitidina e o magistral
Medicamentos
Umidade
Umidade aceitável
Referência
3%
≤5%
Magistral
2,20%
≤5%
41
Este teste visa verificar a porcentagem de água em cada forma farmacêutica
visto que a presença da mesma poderá acarretar na diminuição da estabilidade dos
compostos farmacêuticos, produzir degradação do fármaco e excipientes, levar a
contaminação microbiológica e por consequência, redução no prazo de validade
segundo ANSEL 2007. Portanto, conforme preconizado, o teor de umidade deve ser
menor ou igual a 5% para as amostras testadas, e conforme os resultados obtidos
presentes na tabela 6, os medicamentos analisados encontram-se aprovados para
este teste.
4.6
TESTE DE DOSEAMENTO
O valor de teor exigido pela monografia do Cloridrato de ranitidina
comprimidos compreende de 90 % a 110% da quantidade declarada do fármaco.
Após ter realizado a leitura das amostras no espectrofotômetro, foi possível detectar
o valor do teor de cada forma farmacêutica testada com base no peso médio de
cada forma farmacêutica em análise e os valores estão descritos no tabela10:
Tabela 10 - Valore de teor encontrado no medicamento referência e magistral
Medicamentos
Teor
Teor Monografia do fármaco
Referência
99,00%
Mínimo de 90%
Magistral
107,10%
Máximo de 110,0%
Foi possível quantificar o teor dos comprimidos e das cápsulas contendo
Cloridrato de ranitidina 150 mg. Observou-se o doseamento de ambas as formas
farmacêuticas estão dentro dos limites aceitáveis pela monografia do produto
descrita pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA,
2010).
42
4.7
ESPESSURA E ALTURA DOS COMPRIMIDOS
Este teste foi aplicado ao medicamento de referência contendo ranitidina 150
mg, os quais apresentaram-se uniformes e sem diferenças em suas espessuras bem
como alturas. A tabela 11 demonstra os resultados das dimensões obtidas:
Tabela 11 - Dimensões do comprimido de referência ranitidina.
Medicamento
Espessura
Altura
Referência
5 mm
1 mm
Segundo Ansel (2007) a espessura do comprimido, a força aplicada no
momento da compressão do comprimido, as características da compactação do pó,
o diâmetro da matriz, bem como a quantidade de material particulado que irá realizar
o preenchimento desta matriz.
43
5
CONCLUSÃO
Ao avaliar a qualidade físico-química de cápsulas magistrais de ranitidina 150
mg
comparada
ao
medicamento
de
referência
contendo
150
mg
de
ranitidina/comprimido realizando testes de peso médio, dureza, friabilidade,
umidade, espessura destas formas farmacêuticas sólidas, foi verificando que ambos
seguem as recomendações preconizadas pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição. Ao
analisar o teste de dissolução e perfil de dissolução, observou-se que o
medicamento referência encontra-se reprovado em estágio E1 de dissolução, sendo
necessário a realização de outros estágios para a comprovação da reprovação do
lote dos comprimidos equivalente ao medicamento referência, enquanto que as
cápsulas analisadas estão aprovadas no teste realizado. Ao realizar o estudo de
perfil de dissolução foi possível verificar a diferença de liberação dos fármacos
presentes nos comprimidos e nas cápsulas, uma vez que, a liberação do fármaco
nas cápsulas foi mais rápida quando comparada com os comprimidos, confirmando
uma rápida liberação do fármaco nas cápsulas analisadas quando comparada com
os comprimidos testados. Portanto, Há a necessidade de um controle de qualidade
mais rigoroso nas cápsulas e nos comprimidos produzidas por farmácias e pelas
indústrias.
44
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2003a.
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liberação imediata (FFSOLI)”. D.O.U., 29 mai. 2003b.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE n.17, de 16 de abril de 2010.
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