Cláudia Aparecida Macêdo Araújo
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0 Pró - Reitoria de Graduação Curso de Farmácia Trabalho de Conclusão dede Curso Pró - Reitoria Graduação Curso de Farmácia Trabalho de Conclusão de Curso AVALIAÇÃO DA QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICA DE CÁPSULAS DE RANITIDINA 150 MG EM RELAÇÃO AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA CONTENDO RANITIDINA 150 MG/COMPRIMIDO AVALIAÇÃO DA QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICA DE CÁP DE RANITIDINA 150 MG EM RELAÇÃO AO MEDICAMEN REFERÊNCIA CONTENDO RANITIDINA 150 MG/COMPR Autor: Cláudia Aparecida Macêdo Araújo Orientador: Prof. MSc. Wilsione José Carneiro Autor: Cláudia Aparecida Macêdo Orientador: Prof. MSc. Wilsione José C Brasília – DF 2012 1 CLÁUDIA APARECIDA MACÊDO ARAÚJO AVALIAÇÃO DA QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICA DE CÁPSULAS DE RANITIDINA 150 MG EM RELAÇÃO AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA CONTENDO 150 MG/COMPRIMIDO Monografia apresentada ao curso de graduação em Farmácia da Universidade Católica de Brasília, como requisito parcial para obtenção do Título de Bacharel em Farmácia. Orientador: Prof. MSc. Wilsione José Carneiro Brasília 2012 2 Trabalho de Conclusão de Curso de autoria de Cláudia Aparecida Macêdo Araújo, intitulada “AVALIAÇÃO DA QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICA DE CÁPSULAS DE RANITIDINA 150 MG EM RELAÇÃO AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA CONTENDO RANITIDINA 150 MG/COMPRIMIDO.”, apresentada como requisito parcial para obtenção do título de farmacêutico pela Universidade Católica de Brasília, em Junho 2012, defendida e aprovada pela banca examinadora abaixo assinada: ____________________________________________________ Prof. MSc. Wilsione José Carneiro Orientador Farmácia- UCB ____________________________________________________ Prof. MSc. Paulo Roberto Sabino Júnior Farmácia- UCB ____________________________________________________ Profª.Esp. Helen Cristina Vieira de Freitas Torres Farmácia- UCB Brasília 2012 3 Dedico este trabalho a Deus, aos meus pais Cláudionor (In memorian) e Maria de Lourdes, ao meu filho Gabriel, ao meu esposo Flávio e aos meus verdadeiros amigos. Obrigada por todo amor e carinho durante todos esses anos. 4 AGRADECIMENTOS Primeiramente a DEUS por me fortalecer a cada dificuldade e colocar em meu caminho pessoas muito preciosas. A minha SUPER MÃE Maria de Lourdes pela força, apoio, conselhos, compreensão, confiança e carinho dedicados ao longo desta caminhada árdua e que sem ela não seria possível continuar esta caminhada. Ao meu PAI Cláudionor Araújo (In memorian), como senti a sua falta. Ao meu FILHO AMADO que deu um novo sentido a minha vida, me mostrando o quanto posso ser forte e principalmente, me ensinou o verdadeiro amor. Ao meu ESPOSO Flávio Noronha pelo incentivo, paciência, amor e companheirismo durante este tempo que estamos juntos. Aos MESTRES que me acompanharam e incentivaram durante a graduação, pelo esforço, profissionalismo, dedicação, atenção, carinho e respeito. Dedico a minha vitória a cada um de vocês. Aos AMIGOS Adriana Chaves, Anna Carolina, Carol, Haiti, Marcelo Tavares, Thaiany Lacerda, Thaise dos Santos, e Vinícius pelas palavras amigas, verdadeiras e de ânimo e principalmente por me mostrar que chegaria lá. Ao meu ORIENTADOR Wilsione pela compreensão, paciência, compromisso, profissionalismo, dedicação, apoio e principalmente pelo incentivo durante a orientação do trabalho. Deus abençoe cada um de vocês! 5 “Mude, mas comece de vagar, porque a direção é mais importante que a velocidade.” Clarice Lispector 6 RESUMO ARAÚJO, Cláudia Aparecida Macêdo Araújo. Avaliação da qualidade físico-química de cápsulas de Ranitidina 150 mg em relação ao medicamento de referência contendo Ranitidina 150 mg/comprimido. 48 folhas. Farmácia – Universidade Católica de Brasília, Brasília, 2012. Antes de ser colocado para comercialização, os medicamentos deverão passar por um rigoroso processo de controle de garantia de qualidade para que a sua eficácia, segurança e qualidade sejam garantidos dentro dos processos de validação conforme preconizado pela RDC nº 17/2010. Desta maneira, os fármacos estarão apropriados para seu uso. A ranitidina é um antagonista dos receptores H2 muito utilizada para o tratamento de esofagites, úlceras e gastrites sendo responsável pela diminuição da secreção ácida no produzida no estômago. Assim como os demais fármacos, o cloridrato de ranitidina necessita de cuidados essenciais para ser fabricado com padrões de qualidade adequados, tornando-o apto para o uso. Desta maneira o presente trabalho irá comparar o medicamento Ranitidina 150 mg/cápsulas manipulado em uma farmácia magistral localizada no Distrito Federal com comprimidos do medicamento de Referência contendo 150 mg de Ranitidina produzido pela indústria farmacêutica com o objetivo de verificar a qualidade por meio de testes recomendados pela monografia do fármaco. Obtiveram-se como resultados: Medicamento referência PM 313,9 mg, Máximo: 316,5 mg, Mínimo: 310 mg, DP: 1,9103, DPR: 0,006, friabilidade: com variação de 0,001%, umidade: 3%, teor: 99%, espessura: 5mm X 1 mm; dureza: Média: 12,14 Kgf, máxima: 13,4 Kgf, mínima: 11Kgf e a liberação do fármaco no perfil de dissolução foi mais lento. Medicamento magistral: Peso médio: 379,4mg , Máxima:395,8 mg, mínima: 362,8 mg, DP: 8,6586, DPR: 0,0228, umidade: 2,20%, teor: 107,10% e apresentou melhor liberação do fármaco no perfil de dissolução em comparação ao medicamento de referência. Palavras-chave: Cloridrato de ranitidina. Controle de qualidade. Medicamento. 7 ABSTRACT ARAÚJO, Cláudia Aparecida Macêdo Araújo. Assessment of the physicochemical quality of ranitidine capsules 150 mg in relation to medicine of reference containing 150 mg/capsules. 48 leaves. Pharmacy - Catholic University of Brasilia, Brasilia, 2012. Before being released in the market for commercialization, the drugs must undergo a rigorous control process of quality assurance so that its effectiveness, safety and quality are guaranteed within the processes of validation as recommended by “RDC nº 17/2010”. This way, the drugs will be appropriate for use. The ranitidine is an antagonist of the receptors H2 widely used in the treatment of esophagitis, ulcers and gastristis, being responsible for the decrease of the acid secretion produced in the stomach. As well as the other drugs, the ranitidine hydrochloride needs essential care to be manufactured within appropriate quality patterns, making it ready for use. Thus, this work will compare the medicine ranitidine 150 mg/capsules manipulated in a handling pharmacy situated in Distrito Federal to the medicine reference containing 150 mg/capsules of Ranitidine manufactured by the pharmaceutical industry so as to apply tests recommended by the drug paper which present as results: Reference Medicine: average weight: 313,9 mg, maximum: 316,5mg, minimum: 310mg, standard deviation: 1,9103, relative standard deviation: 0,006, friability: with 0,001% variation, moisture: 3%, content: 99%, thickness: 5mm x 1mm; hardness: average: 12,14Kgf, maximum: 13,4Kgf, minimum: 11kgf and the liberation of the medicine in the dissolution profile was slower. The compound medicine: average weight: 379,4mg, standard deviation: 8,6586, relative standard deviation: 0,00228, moisture: 2,20%, content: 107,10% and it presented better liberation of the medicine in the dissolution profile when compared to the reference medicine. Key words: Ranitidine hydrochloride. Quality control. Medicine 8 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ............................................................................................. 10 2 REFERENCIAL TEÓRICO ........................................................................... 13 2.1 CLORIDRATO DE RANITIDINA ................................................................... 14 2.2 CARACTERÍSTICAS FÍSICOS - QUÍMICAS DA RANITIDINA ...................... 16 2.3 FORMAS FARMACÊUTICAS ORAIS SÓLIDAS ........................................... 16 2.3.1 Vantagens das formas farmacêuticas sólidas ......................................... 17 2.3.2 Controle e qualidade dos comprimidos ................................................... 17 2.4 TESTES FÍSICO-QUÍMICOS APLICADOS A FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ...................................................................................................... 19 2.4.1 Determinação de peso ............................................................................... 19 2.4.2 Determinação de resistência mecânica em comprimidos ...................... 20 3.4.2.1 Teste de dureza ............................................................................................ 20 3.4.2.2 Teste de friabilidade ...................................................................................... 20 2.4.3 Teste de dissolução e perfil de dissolução .............................................. 21 3.4.4 Teste de umidade ....................................................................................... 22 2.4.6 Teste de altura e espessura ....................................................................... 23 2.5 MÉTODOS INSTRUMENTAIS...................................................................... 24 2.5.1 Espectrofotometria ..................................................................................... 24 2.5.2 Interpretação dos espectros ...................................................................... 26 3 MATERIAIS E MÉTODOS ........................................................................... 27 3.1 MATERIAIS E VIDRARIAS ........................................................................... 27 3.2 EQUIPAMENTOS E ACESSÓRIOS ............................................................. 28 3.3 AMOSTRAS ................................................................................................. 28 3.4 SUBSTÂNCIA QUÍMICA DE REFERÊNCIA ................................................. 28 3.5 SOLVENTE .................................................................................................. 29 3.6 METODOLOGIA APLICADA AOS TESTES FÍSICO-QUÍMICOS DA RANITIDINA ................................................................................................. 29 3.6.1 Teste de determinação do peso médio ..................................................... 29 3.6.2 Teste de dureza........................................................................................... 30 3.6.3 Teste de friabilidade ................................................................................... 30 3.6.4 Teste de dissolução ................................................................................... 30 9 3.6.5 Perfil de dissolução .................................................................................... 31 3.6.6 Umidade ...................................................................................................... 31 3.6.7 Teste de doseamento ................................................................................. 31 3.6.8 Teste de altura e espessura ....................................................................... 32 4 RESULTADOS E DISCUSÃO ...................................................................... 33 4.1 PESO MÉDIO ............................................................................................... 33 4.2 TESTE DE DUREZA ..................................................................................... 35 4.3 TESTE DE FRIABILIDADE ........................................................................... 36 4.4 DISSOLUÇÃO E PERFIL DE DISSOLUÇÃO ................................................ 37 4.5 TESTE DE UMIDADE ................................................................................... 40 4.6 TESTE DE DOSEAMENTO .......................................................................... 41 4.7 ESPESSURA E ALTURA DOS COMPRIMIDOS .......................................... 42 5 CONCLUSÃO............................................................................................... 43 REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 44 10 1 INTRODUÇÃO Os medicamentos são administrados com fins diagnósticos, curativos, profiláticos e terapêuticos, podendo conter em sua formulação uma ou mais substâncias na sua forma ativa que será utilizado pelo usuário de acordo com a via apropriada e forma farmacêutica desejada para compor a formulação (ANSEL et al., 2007). Sendo assim, raros são os momentos em que algum fármaco poderá ser administrado em sua forma pura, pois geralmente é utilizado sob forma de medicamento podendo ser desde simples soluções até sistemas mais complexos de liberação de fármacos (AULTON, 2005; ANSEL et al., 2007). Em se tratando de via de administração de medicamentos, a via oral é, sem dúvida alguma, a mais usualmente utilizada para administração de fármacos, como os comprimidos e cápsulas, no qual possuem ampla utilização, seja pela sua facilidade de administração, quanto o baixo custo, exceto as cápsulas, administração da dose exata e maior adesão ao paciente (AULTON, 2005; RUDNIC & SCHWARTZ, 2000). Dentre as vantagens das formas farmacêuticas sólidas pode-se citar que o comprimido é uma forma farmacêutica inviolável, sendo assim é possível dizer que é mais seguro em relação às cápsulas, apresenta uma maior precisão na administração das doses terapêuticas, são compactos e leves e podem ser produzidos em grandes escalas com mais facilidade. As desvantagens incluem: a grande maioria das características organolépticas não pode ser mascarada e alguns fármacos possuem a sua compressão ruim, formando assim, compactos pouco densos no momento da sua compressão durante o processo de produção de comprimidos (LACHMAN et al., 2001). Para que o medicamento seja lançado no mercado, alguns passos importantes devem ser seguidos de forma a garantir a segurança, qualidade e eficácia do medicamento, um deles é o controle de qualidade durante o processo de fabricação de medicamentos através de procedimentos validados (PEIXOTO et al., 2005). Em se tratando de produção de medicamentos, o controle de qualidade, as boas práticas de fabricação e a garantia de qualidade, devem andar juntas e inter 11 relacionadas, de forma que o sistema de garantia de qualidade assegure que a produção dos medicamentos siga as normas das Boas Práticas de Manipulação e que todas as informações a respeito deste procedimento sejam especificadas, para se ter um controle maior de todas as etapas antes, durante e depois da produção do fármaco (ROSENBERG, 2000). Segundo a RDC nº 17/2010 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, a garantia de qualidade compreende um conjunto de decisões realizadas a fim de garantir que os medicamentos e insumos farmacêuticos, estejam dentro dos padrões de segurança e qualidade esperados diminuindo assim, os riscos durante o processo de produção. Pode-se dizer que o controle de qualidade é inerente às Boas Práticas de Fabricação e Controle, sendo responsável pelas especificações, documentação, ensaios e procedimentos organizacionais que irão garantir que os ensaios específicos e de suma necessidade, sejam realizados, de forma a não liberar os medicamentos para venda até que a sua qualidade seja atingida, desta forma o controle de qualidade deverá estar envolvido com todas as possíveis decisões a serem tomadas com relação à qualidade do produto farmacêutico (BRASIL, 2003c). As Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos relata que, é do fabricante, a total responsabilidade da qualidade dos produtos farmacêuticos, sendo assim, ele tem que assegurar que os mesmos possuam segurança, eficácia e qualidade em relação à terapêutica que foram propostos, de forma a não colocar em risco o usuário muito menos lhe causar danos (BRASIL, 2010). De modo geral, as Boas Práticas de Fabricação devem ser capazes de assegurar que os fármacos produzidos sejam controlados com padrões de qualidade totalmente apropriados para seu uso. Com isso haverá a diminuição de possíveis contaminações cruzadas por exemplo, que poderão ocorrer no momento da produção dos medicamentos nos quais passarão despercebidos, pois não são detectados nos ensaios finais do produto final (BRASIL, 2003). O Cloridrato de Ranitidina como os demais medicamentos, necessita de cautelas básicas para a sua produção, de forma que as boas práticas de fabricação sejam seguidas assegurando assim, que este medicamento foi produzido com padrões de qualidade adequado para o seu uso (BRASIL, 2010). O cloridrato de ranitidina é um antagonista dos receptores H2 de maneira reversível, que por consequência, realiza a diminuição da secreção ácida no 12 estômago em níveis basais, sendo muito utilizada para o tratamento terapêutico de úlceras, gastrites e esofagites (KATZUNG, 2009). Para que o sucesso terapêutico farmacológico seja alcançado, é necessário que haja a indicação correta de um fármaco bem como que a sua forma farmacêutica esteja de acordo com os princípios magistrais seguindo as Boas Práticas de Fabricação o que compreenderá desde o momento da pesagem até a produção do medicamento, sendo assim, a sua qualidade é assegurada, seja através da não interação fármaco-excipiente, bem como a homogeneidade, o que proporcionará a liberação do fármaco de maneira adequada influenciando diretamente na absorção e terapêutica atingida. Por isso é necessário o controle e avaliações constantes no processo de produção dos fármacos, para que seja possível desenvolver produtos de qualidade e segurança que serão dispensados ao consumidor. Desta maneira o controle de qualidade realizado desde o momento da escolha das matérias primas até a produção do medicamento é de suma importância, para avaliar a qualidade do produto que está sendo produzido. Portanto este trabalho tem como finalidade avaliar a qualidade físico-química de cápsulas de ranitidina 150 mg produzidas em uma farmácia do Distrito Federal em relação ao medicamento de referência produzido pela indústria farmacêutica contendo 150 mg de ranitidina por comprimido correlacionando os aspectos da qualidade da produção diante dos resultados in vitro de controle de qualidade através de testes de peso médio, teste de dureza, friabilidade, umidade, espessura, dissolução e perfil de dissolução em formas farmacêuticas sólidas, verificando se ambos seguem as recomendações da Farmacopéia Brasileira e verificar as possíveis diferenças entre as formas farmacêuticas ranitidina em cápsula x comprimidos. 13 2 REFERENCIAL TEÓRICO Desde os primórdios da humanidade, os medicamentos são amplamente utilizados para a diminuição do sofrimento do homem. Antigamente, como parte cultural, povos primitivos usavam os medicamentos/remédios para diminuir o sofrimento e tratar seus doentes. Antes do Cristianismo, os egípcios por exemplo, faziam uso dos produtos do reino animal, mineral e vegetal, para a preparação de seus “medicamentos rudimentares” sem muitas tecnologias, tais como as pílulas, pomadas, decocções e ungüentos (PRISTA, 1995; ROSENFELD, 2001). A partir do século XIX aconteceram diversos avanços tecnológicos das ciências químicas, porém não foi de imediato que os avanços terapêuticos surgiram para a melhoria da saúde da população, contudo, apenas entre a década de 1930 e após a Segunda Guerra Mundial, foi possível acumular recursos financeiros facilitando assim o desenvolvimento tecnológico, desta maneira novos fármacos foram desenvolvidos em grande escala, por exemplo podemos citar a fenitoína e a penicilina, o precursor da antibioticoterapia e que é usada até hoje (ROSENFELD, 2001). Com o passar do tempo novas teorias e técnicas foram surgindo e ganharam espaço até os dias atuais, e hoje, técnicas de manipulação de medicamentos, chás, ungüentos continuam complementando a terapêutica e auxiliando no diagnóstico de algumas patologias, tudo isso em perfeita harmonia com novas técnicas de modificação tecnológicas e produção de produtos sintéticos que são largamente utilizados no século XXI (ROSENFELD, 2001). Segundo a ANVISA, os medicamentos compreendem produtos de ordem farmacêutica, que são obtidos de maneira técnico-científica e muito elaborados, tendo por finalidade a cura, a profilaxia de determinadas patologias podendo ser usados para fins diagnósticos, como é o caso dos contrastes por exemplo (ANVISA,1973). 14 2.1 CLORIDRATO DE RANITIDINA Apesar da exigência presencial da pepsina e do ácido gástrico em ação conjunta sob a mucosa digestiva para ocasionar uma lesão celular e uma doença ácido-péptica, sozinhas não serão capazes de lesionar de forma significativa tal mucosa, pois existem mecanismos de proteção das mucosas digestivas, onde a proteção do esôfago é realizada pelas barreiras que impedem o refluxo gástrico diretamente para o seu interior e por conseqüência diminui a incidência de dispepsias bem como esofagites erosivas. Já o estômago é protegido pela ação do bicarbonato juntamente com a presença de muco que foram produzidos através da ação de prostaglandinas, no qual se houver a destruição desta barreira haverá a formação da úlcera gástrica e duodenal (GOODMAN & GILMAN, 2006). Ao relatar as injúrias do sistema gastrointestinal, podem ser incluídas as úlceras pépticas, lesão da mucosa por estresse e refluxo gastroesofágico nas doenças ácido-pépticas, onde possuirão ulcerações devido as agressões do ácido, pepsina e bile, serem superiores a ação de fatores protetores da mucosa, como a secreção de bicarbonato, muco, prostaglandinas necessários para a regeneração pós-trauma celular (KATZUNG, 2009). As úlceras duodenais bem como as gástricas são lesões que ocorrem em áreas da mucosa que possuem inflamação, seja pelo uso de AINEs, álcool em excesso ou pela ação da Helicobacter pylori bem como outros agentes agressores à mucosa gástrica. De um modo geral, podem ser evidenciadas a partir da sua visualização por uma endoscopia verificando edema e rubor presentes na mucosa lesionada, porém outros exames posteriores são necessários para que o diagnóstico seja fechado (GOODMAN, 2009). De um modo geral, as manifestações clínicas mais comuns nestas patologias compreendem os episódios de dor recorrentes na região epigástrica, podendo apresentar refluxo, náuseas, vômitos com pirose e comumente relatado por pacientes como “dor de fome” (GOODMAN, 2009; WANNMACHER, 1998). A secreção gástrica é modulada pela ação da histamina, gastrina e acetilcolina que possuem receptores específicos respectivamente H2, CCK2 e M3 presentes na membrana basolateral das células parietais do corpo e fundo gástricos (GOODMAN & GILMAN, 2006; RANG & DALE, 2006). 15 Os antagonistas dos receptores H2 são a segunda opção para o tratamento farmacológico das doenças ácido-pépticas com o bloqueio seletivo dos receptores H2. Em geral, os antagonistas dos receptores H2 competem de forma reversível com a histamina, onde os receptores H2 se ligarão a membrana basolateral das células parietais inibindo assim a produção do ácido (GOODMAN & GILMAN, 2006; KATZUNG, 2005). O Cloridrato de ranitidina é um antagonista dos receptores H 2 ainda utilizado para inibição da secreção de ácido basal o que corrobora a sua eficiência na supressão do ácido noturno, ajudando na cicatrização das úlceras duodenais. Os antagonistas dos receptores H2 são rapidamente absorvidos pelo intestino após serem administrados por via oral (VO), sofrem efeito de primeira passagem o que resulta uma biodisponibilidade de 50% e as suas concentrações séricas máximas são alcançadas no período de 1 a 3 horas, podendo ser aumentada se houver a presença de alimentos durante a sua administração, ou diminuída através dos antiácidos. Diferentemente dos inibidores da bomba de prótons, pequena parcela dos antagonistas dos receptores H2 realizarão ligação às proteínas. Possui metabolização hepática e excreção renal, devendo assim, ser administrado com cautela com baixas doses em pacientes que possuem diminuição da depuração da creatinina, geralmente em pacientes portadores de insuficiência renal, pois nem a diálise peritonial e hemodiálise são capazes de retirar de forma significativa este fármaco. Pode atravessar a barreira placentária e ser excretado no leite materno (GOODMAN & GILMAN, 2006; WANNMACHER et al.,1998). Possui raros efeitos indesejados, tais como diarréia, dores musculares, hipergastrinemia, raches transitórios, alopécia e tonturas. Está contra indicado durante a fase de lactação e seu uso deve ser com muito cuidado para pacientes hepatopatas e renais (RANG & DALE, 2006; GOLDENZWAIG, 2009). De acordo com a Farmacopéia Brasileira a fórmula molecular da ranitidina é C13H22N4O3S.HCl e a sua fórmula estrutural segue na figura 1. 16 Figura 1: Fórmula estrutural do cloridrato de Ranitidina Fonte: FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010. 2.2 CARACTERÍSTICAS FÍSICOS - QUÍMICAS DA RANITIDINA Suas características físicas incluem: possui polimorfismo, é um pó cristalino de cor branca a amarelo pálido, não possui odor característico e tem sensibilidade à umidade. É bastante solúvel no metanol, ácido acético e na água, ligeiramente solúvel em etanol, porém possui pouca solubilidade em cloreto de metileno. Seu ponto de fusão está entre 133°C e 134°C, com um pH de 4,5 a 6,0 estando presente em uma solução a 1% em água. Ao observar o espectro de absorção no ultravioleta é possível visualizar na faixa de 200 a 400 nm, da solução amostra a 0,001% (p/V) preparada em água, exibindo o máximo de absorção em 229 nm e 315nm (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 2.3 FORMAS FARMACÊUTICAS ORAIS SÓLIDAS Os comprimidos de modo geral, são formas farmacêuticas sólidas contendo dose única de um ou mais princípios ativos, possui ou não excipientes e é formulada/obtida através da compressão de volumes bem uniformes das partículas que farão composição do comprimido, apresenta uma gama de tamanhos e formatos, pode ter marcações em sua superfície tendo ou não revestimento (ANSEL et al., 2007 ; PRISTA, 1995). Cápsula é uma forma farmacêutica de característica sólida, no qual o princípio ativo bem como os excipientes presentes na formulação estão inseridos em um 17 invólucro de característica solúvel podendo ser mole ou duro e apresentando diversos tamanhos. De modo geral, sua composição é gelatinosa, porém poderá ser de amido. É uma forma farmacêutica que pode ser violável e o consumidor pode não perceber (ANSEL et al., 2007; PRISTA, 1995). Através da manipulação magistral de fármacos na forma farmacêutica de cápsula é possível dosar a sua concentração de maneira personalizada, a baixo custo em relação ao medicamento industrial, o que facilita o momento da sua aquisição dando assim, maior flexibilidade para a produção de medicamentos que ainda não estão no mercado possuindo esta formulação (AZEVEDO, 2008). 2.3.1 Vantagens das formas farmacêuticas sólidas Em geral, as formas farmacêuticas orais sólidas como cápsulas e comprimidos, são amplamente utilizadas pela grande facilidade no momento de sua administração, possui maior estabilidade físico-química, baixo custo e é mais fácil transportá-la e acondicioná-la (ARAÚJO, 2003; RUDNIC & SCHWARTZ, 2000; ANSEL et al., 2007). As formas farmacêuticas sólidas podem mascarar as características organolépticas ruins, como por exemplo o uso de comprimidos que possuem revestimento ou até mesmo as cápsulas (THOMPSON, 2006). 2.3.2 Controle e qualidade dos comprimidos Durante o processo de controle e garantia de qualidade para desenvolvimento de medicamentos é necessário o seguimento de normas e padrões de Boas Práticas de Manipulação de fármacos, assegurando assim a sua eficácia, segurança e eficiência. Para isso, diversos ensaios clínicos e físicos são realizados, tais como detecção do fármaco, peso médio, perfil de dissolução, forma física, estabilidade, coeficiente de partição, friabilidade, tempo de desintegração, estabilidade e compreensão do padrão físico-químico do fármaco a ser utilizado e que irão 18 influenciar na biodisponibilidade do fármaco. Sendo assim, existem os compêndios oficiais também conhecidas como farmacopéias que especificam cada item supracitado o que garante padrões uniformes que asseguram a qualidade do produto final, pois possui informações de como produzir e preparar o medicamento, garantindo a qualidade do produto final (ANSEL et al., 2007). O controle de qualidade está composto por medidas nas quais visam à garantia em qualquer momento, aos produtos farmacêuticos e medicamentos, estarem de acordo com as normas de atividade, pureza, eficácia, inocuidade e sua identidade (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). Dentre os testes realizados nos medicamentos para que a sua qualidade seja preservada, a amostragem, que é a retirada de porções do material a ser utilizado para análises, compreende a primeira etapa do controle de garantia e qualidade realizada neste produto bem como o lote do medicamento produzido (GIL, 2007, LACHMAN et al., 2001). Ao se findar o processo de amostragem, o próximo passo a ser realizado é a preparação das amostras devendo ser um procedimento rápido, com poucas etapas, onde diversas técnicas poderão ser empregadas para a extração do analito ou princípio ativo buscado, retirando possíveis interferentes que fazem parte da composição da matéria prima, bem como a realização da modificação química deste analito que ficará livre de contaminantes e concentrado para o momento de sua análise (GIL, 2007; PRISTA, 1995). Faz-se necessário a escolha cautelosa da técnica a ser empregada no momento da extração do analito onde levará em consideração os aparelhos a serem usados e a técnica realizada de acordo com as características químicas e físicas do mesmo, para ver a necessidade de possíveis misturas de compostos de ordem orgânica ou inorgânica, natural ou biológica para que seja preparada a análise seguinte (ALTON, 2005). 19 2.4 TESTES FÍSICO-QUÍMICOS APLICADOS A FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS As propriedades físico-químicas do medicamento assim como a dimensão das partículas do fármaco, possuem grande relevância no que diz respeito à solubilidade e o tempo de absorção dos fármacos (MORETTO, 1999; HORTER & DRESSMAN,2001). 2.4.1 Determinação de peso O peso médio é um ensaio físico oficial, realizado na forma farmacêutica comprimido, que irá corresponder à média entre as vinte unidades de comprimidos pesados separadamente (GIL, 2007). A determinação do peso médio é realizada nos medicamentos de forma farmacêutica sólida compreendida em dose unitária, tais como os comprimidos revestidos ou não, cápsulas moles ou duras, supositórios e pastilhas, que são guardadas em recipientes para dose unitária (pós para injetáveis, pós liofilizados, reconstituição de uso oral e estéreis), usado também nas formas semi-sólidas e sólidas que poderão ser guardadas em recipientes de múltiplas doses (géis, pomadas, pós para reconstituição e granulados. O seu peso é mensurado através da utilização de balanças que possuem uma adequada sensibilidade para realização desta metodologia (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). Através da quantidade de enchimento que é colocado na matriz é possível determinar o peso de um comprimido. Ajustes nas matrizes no momento de compressão do comprimido, sempre são necessários para que os mesmo possuam o mesmo peso. E durante a produção se faz necessária à retirada de amostras do comprimido para que seja feita uma análise visual bem como o controle de qualidade em relação ao comprimido padrão (TOMOKANE, 2001). 20 2.4.2 Determinação de resistência mecânica em comprimidos A dureza e friabilidade compõem os testes de resistência realizados com os comprimidos (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). É de suma importância que os comprimidos possuam certa resistência frente a colisões e esmagamento, não possuírem friabilidade de modo a suportarem alguns impactos no momento do seu transporte, quando está sendo manuseados, no momento de ser embalados e na sua produção. O comprimido ideal é aquele que possui uma dureza aceitável, bem como uma friabilidade reduzida, e a relação entre estas duas vertentes esta relacionada com a biodisponibilidade e tempo de dissolução do comprimido (LACHMAN et al., 2001). 3.4.2.1 Teste de dureza Teste realizado com a finalidade de determinar qual a resistência apresentada pelo comprimido diante de uma ruptura sob pressão ou esmagamento. A dureza apresentada pelo comprimido é proporcional à força de compressão aplicada, porém é inversamente proporcional à porosidade presente no medicamento. Este teste é realizado, em princípio, nos comprimidos que não possuem revestimento (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). O teste é realizado de maneira a fazer com que o comprimido seja comprimido em um aparelho capaz de aferir a força empregada para que o mesmo seja esmagado, sendo medida em newtons (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 3.4.2.2 Teste de friabilidade Este teste tem como finalidade determinar a resistência que o comprimido apresenta frente à uma abrasão ao ser submetido ao aparelho friabilômetro que é 21 utilizado para realizar o teste de friabilidade em comprimidos não revestidos (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 2.4.3 Teste de dissolução e perfil de dissolução Dissolução é o processo pelo qual o fármaco será liberado da sua forma farmacêutica tornando-se disponível para ser absorvido após a sua administração. O ensaio de dissolução é um teste físico onde o fármaco passará para a sua forma solúvel a partir da forma farmacêutica que não sofreu nenhum dano em sua estrutura durante o teste quando tratamos de comprimidos e cápsulas. É um instrumento importante para realizar uma avaliação biofarmacotécnica destas formulações, fornecendo diversas informações que serão úteis para a realização do controle de qualidade destes produtos. (CHOWDARY & RAJYALAKSHIMI, 1987; MALESUIK, 2006). O poder de solubilização de um medicamento está intimamente relacionado à absorção do fármaco no organismo após a sua administração. (RAMA et al., 2006). Em geral, o resultado declara a porcentagem do produto que está dentro das exigências específicas na monografia do medicamento na forma farmacêutica a ser testada (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). Ao realizar ensaios de dissolução de fármacos, é possível aferir qual a velocidade e a quantidade do medicamento que está sendo dissolvido em meio aquoso, mediante possíveis excipientes existentes na forma farmacêutica analisada (CDER/FDA, 2002). O ensaio de dissolução in vitro é mais barato e o tempo de pesquisa é mais rápido do que in vivo. Este teste baseado numa solução irá mimetizar a dissolução do fármaco no corpo humano, podendo assim, prever como o fármaco irá se comportar in vivo (PRISTA, 1995). O perfil de dissolução é um método muito realizado em laboratórios de controle de qualidade de medicamentos visando indicar o percentual de qualidade na formulação do medicamento em análise. Tem como funções a contribuição de orientação para novas formulações assegurando o desempenho do medicamento 22 após as possíveis alterações ocorridas durante a sua produção, e permite a garantia de qualidade do medicamento que está sendo produzido (PRISTA, 1995). Desta maneira, executar estudos com finalidade de analisar a dissolução dos fármacos faz-se de suma importância, pois podem garantir que as formas farmacêuticas orais sólidas possuam qualidade durante o seu desenvolvimento (BANAKAR, 1992; MANADAS et al., 2002; NERY et al., 2007). Os medicamentos de uso oral tais como as formas farmacêuticas comprimido apresentam diversos problemas relacionados à sua biodisponibilidade após serem administrados, por isso é imprescindível avaliar os possíveis fatores que poderão interferir no tempo de dissolução do fármaco, desta maneira os testes in vitro colaboram com a visualização do poder de dissolução do fármaco em relação ao tempo mensurado no teste realizado (ARANCIBIA et al.,1992). 3.4.4 Teste de umidade Segundo Yoshioka e Stella (2000), umidade é um fator extrínseco que está relacionado com a estabilidade dos medicamentos principalmente os higroscópicos que podem sofrer degradação dos excipientes por ação da temperatura relativa do ar em associação das mudanças de temperatura ambientais. Assim como a vitamina A e o ácido ascórbico, o cloridrato de ranitidina pode sofrer reações de hidrólise ocasionando a degradação destes compostos, podendo ser minimizado ao adicionar sachês contendo produtos dessecantes às embalagens destes medicamentos . 3.4.5 Doseamento O método de doseamento tem como principal função quantificar o teor de substância ativa em produtos acabados. E para que o produto atinja as especificações da farmacopéia com qualidade e segurança, os laboratórios de Controle de Qualidade e as indústrias farmacêuticas adotam os métodos quantitativos e qualitativos, para análise da matéria prima, do produto intermediário e 23 do produto acabado, tornando assim, o produto ótimo para comercialização (GIL, 2007; PRISTA, 2008) As análises quantitativas ou doseamento são usadas com intuito de estabelecer as concentrações dos componentes presentes na amostra analisada. Existem diversos métodos válidos para determinação do teor em uma forma farmacêutica, porém dependerá de forma direta da mesma bem como do fármaco. Porém, deve-se realizar de forma criteriosa a escolha do método mais adequado para a realização do doseamento para evitar possíveis falhas neste procedimento, visto que a segurança e a eficácia do medicamento dependerão do resultado obtido na análise, tendo como prioridade, o uso de testes que possuam tempo relativo de análise, custo acessível, precisão e exatidão (GIL, 2007). 2.4.6 Teste de altura e espessura No momento da produção de comprimidos alguns detalhes deverão ser analisados para garantir a qualidade destes medicamentos, um detalhe muito importante a ser verificado é se os comprimidos possuem uma espessura uniforme, pois ela está diretamente relacionada com a pressão e volume de enchimento empregado durante o processo de fabricação de comprimidos. O paquímetro é um aparelho que tem como função, mediar à altura bem como espessura dos comprimidos, que se por algum motivo apresentarem qualquer desvio neste parâmetro pode ser indicativo de desvios no peso bem como dureza apresentada pela forma farmacêutica. Durante o processo de compressão, é possível identificar possíveis falhas neste procedimento com dados da espessura que serão abordados na tabela 1 (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010): 24 Tabela 1 - Relação entre a espessura do comprimido com desvios de qualidade do medicamento Comprimidos com altura inferior Comprimidos com altura superior ao ao recomendado recomendado · Teor comprometiso · Peso médio maior · Peso médio menor · Teor comprometido · Tempo · Dureza mais baixa de desintegração comprometido · Dureza excessiva 2.5 · Friabilidade comprometida MÉTODOS INSTRUMENTAIS 2.5.1 Espectrofotometria Define-se espectrofotometria a técnica que absorve energia eletromagnética, fazendo o uso da luz com intuito de quantificar as concentrações de analitos, podendo ser classificada em ultravioleta (UV) que compreende a faixa de 200 à 400 nn e o visível (VIS) na faixa de 400 à 780nn, tendo como princípio a lei de Beer, que possui uma relação diretamente proporcional da quantidade de luz absorvida com a concentração da substância em análise (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010, HARRIS, 2005). Pode-se caracterizar a luz como ondas e partículas, onde estas ondas luminosas serão campos magnéticos e elétricos que estarão oscilando de forma perpendicular com certa orientação. A luz também é conhecida como fótons sendo constituída de partículas e responsável pela realização do carregamento de energia (HARRIS, 2005). A molécula ao absorver um fóton da energia luminosa incidida, essa energia irá aumentar de maneira que a deixará em estado de “excitação” e, ao emitir este fóton, perderá a sua energia no sistema, voltando ao seu estado fundamental. Em relação à aferição da concentração de uma espécie química, é imprescindível 25 salientar a importância da absorbância, pois ela está diretamente proporcional à concentração desta espécie que absorveu luz dentro das amostras. O cromóforo é a parte da molécula que é responsável pela absorção da luz que foi emitida no sistema. Neste caso, se a substância absorver a luz que é visível, ela apresentará uma coloração quando esta luz de coloração branca refletir sobre ela (HARRIS, 2005). A absorbância de uma amostra é quantificada através de um espectrofotômetro, onde de um modo geral, usa-se cubeta, a amostra a ser analisada em solução e uma Substância química de referência (SQR), onde a luz irá passar de forma alternada, através do dispositivo rotatório pelas duas cubetas, estes feixes de luz irão emergir em cada cubeta de forma contínua para serem comparados e posteriormente, medido a sua absorbância (HARRIS, 2005; SKOOG et al., 2002). Pode haver desvios neste procedimento, ou seja, desvios de Beer, onde é possível observar que as curvas de calibração não estão apresentando uma ascensão de forma linear com a concentração analisada, podendo estar corelacionadas com as limitações da instrumentação bem como com as possíveis interações entre o solvente e o soluto (HIGSON, 2009; HARRIS, 2005). Em geral, é realizado o uso da espectrofotometria de absorção em nível molecular, para detectar o potencial de absorção de comprimentos de onda da radiação ultravioleta que é visível de algumas espécies iônicas por exemplo (LEAL, et al, 2008). A visualização do analito através dos espectros vistos em regiões UV – visíveis depende de amostras puras, sendo bastante simples e pobre em relação à possível identificação do analito, pois as bandas de absorção cromófora podem variar de intensidade e comprimento de onda e aparecem em poucas quantidades, podendo resultar em interfaces, bem como no aparecimento de alargamento e sobreposição das bandas (GIL, 2007). 26 2.5.2 Interpretação dos espectros Alguns requisitos básicos e essenciais devem ser levados em consideração no momento em que os espectros são analisados, como realizar a observação se o espectro possui uma resolução adequada com uma intensidade ótima para ser verificada bem como registrar e identificar o método de manipulação que foi realizada na amostra, indicando qual foi o solvente e concentração da solução, e se possível, o composto a ser analisado deverá conter um teor de pureza aceitável e o aparelho deverá ser calibrado de forma correta possibilitando a observação das bandas e absorbâncias no comprimento de onda correto; (SILVERSTEIN & WEBSTER, 2000). 27 3 MATERIAIS E MÉTODOS As metodologias aplicadas no trabalho foram realizadas através das análises laboratoriais bem como a revisão bibliográfica de artigos científicos sobre as propriedades físico-químicas da Ranitidina e seu medicamento de referência, bem como os possíveis testes realizados no controle e garantia de qualidade durante a produção deste fármaco, pesquisado em periódicos nacionais e internacionais, portal de dados da SCIELO, BIREME, e PUBMED, publicados no período de 1989 à 2012. 3.1 MATERIAIS E VIDRARIAS · Gral e pistilo; · Béquer de 25, 50 e 100 mL; · Espátula; · Vidro de relógio; · Pera de borracha; · Balão volumétrico de 25, 200 e 250 mL; · Proveta de 250 mL; · Cubeta de quartzo; · Funil de vidro; · Filtro de papel; · Seringa de 10 mL. 28 3.2 3.3 EQUIPAMENTOS E ACESSÓRIOS · Balança – Precision Balance – Celtac FA2104N; · Friabilômetro – Timer 30 mod.300; · Paquímetro; · Espectrofotômetro Ultravioleta 314 nm – marca Lemaq; · Aparelho para banho ultrassônico Modelo: USC - 1400; · Infravermelho - Nova Ética; · Dissolutor - Nova Ética; · Durômetro Mod. 298. AT - Nova Ética. AMOSTRAS · Cápsulas de ranitidina 150 mg magistrais; · Comprimido de ranitidina 150 mg (Medicamento referência). 3.4 SUBSTÂNCIA QUÍMICA DE REFERÊNCIA Foi utilizado o Cloridrato de Ranitidina cedido por uma indústria farmacêutica, com validade 01/15 e potência declarado de 98,7%. 29 3.5 SOLVENTE Foi utilizado H2O como solvente para diluição e preparação das amostras, tanto padrão, como a amostra a ser analisada. 3.6 METODOLOGIA APLICADA AOS TESTES FÍSICO-QUÍMICOS DA RANITIDINA A metodologia para análise das cápsulas e comprimidos em estudo foi a descrita pela Farmacopéia Brasileira de 2010. Os testes físico-químicos para comprimidos de ranitidina deverão ser realizados de forma a garantir segurança, eficácia e qualidade ao medicamento, sendo descritos logo abaixo: 3.6.1 Teste de determinação do peso médio Este teste foi realizado com o medicamento referência Ranitidina 150 mg/comprimido e com o medicamento magistral Cloridrato de Ranitidina 150 mg/cápsula para que fosse possível determinar o peso médio e os seus desvios individuais em porcentagem com relação ao peso médio obtido. Cada forma farmacêutica foi pesada individualmente sob um vidro de relógio em uma balança de precisão Celtac FA2104N previamente calibrada, e no intervalo de mensurar um peso e outro, a balança foi tarada para que um novo comprimido fosse pesado. O peso médio correspondeu a uma média aritmética obtida de vinte unidades de comprimidos pesados separadamente. Para o teste em cápsulas, fez-se necessário pesar 20 cápsulas individuais, depois remover o conteúdo limpando cada uma com o auxílio de um pincel e pesar novamente. O peso da cápsula foi determinado através da diferença entre a cápsula vazia e a cheia, com estes valores foi possível determinar o peso médio do conteúdo. 30 3.6.2 Teste de dureza O teste de dureza foi realizado com 10 unidades de comprimidos que passaram por uma rigorosa avaliação de eliminação de resíduos superficiais para que a determinação de dureza pudesse ser realizada. O teste foi feito com cada comprimido individualmente, e foram colocados no durômetro na mesma direção obedecendo a presença da ranhadura do comprimido, caso ela exista. O resultado foi calculado pela média obtida nestas determinações. 3.6.3 Teste de friabilidade O teste de friabilidade foi realizado apenas com os comprimidos, onde 20 comprimidos foram pesados juntos e anotados o seu peso total. Depois os mesmos comprimidos foram submetidos a 100 rotações no friabilômetro Timer mod.30 para que a percentagem de perda de massa dos comprimidos fosse mensurada através da diferença de peso inicial e final. Ao final de 5 minutos, foi feita a limpeza de qualquer resíduo de pó presente nestes comprimidos e em seguida pesados novamente. A friabilidade foi determinada através da diferença do peso inicial versus o final onde o comprimido teve perda de pó no atrito causado pela rotação do aparelho. 3.6.4 Teste de dissolução O teste de dissolução foi realizado por meio de uma diluição em meio aquoso com 900 mL de água utilizando as pás á 50 rpm durante 45 minutos para realizar a dissolução completa do produto. Após o término do procedimento, foi retirada uma alíquota desta solução, posteriormente filtrada e diluida em água até atingir uma concentração de 0,00125%. Ao atingir a concentração, mediu-se as absorbâncias 31 destas soluções no comprimento de onda de 314 nm, no qual o zero foi ajustado com água. Após aferir a absorbância, calculou-se a quantidade de ranitidina que estava dissolvida no meio analisado de forma a comparar todas as leituras de absorbâncias obtidas com a solução contendo a substância química de referência cloridrato de ranitidina que foi preparada com o mesmo solvente e na mesma concentração que nas amostras. 3.6.5 Perfil de dissolução O teste de perfil de dissolução foi realizado com 12 cápsulas magistrais e 12 comprimidos de referência os quais foram submetidos ao teste anteriormente citado, onde, a cada tempo específico de 5; 15; 25; 30 e 45 minutos, foram retiradas alíquotas de 10 mL de cada cuba e posteriormente filtradas. Da amostra filtrada retirou-se 2 ml que foram diluídos para 25 mL. Ambas foram lidas no comprimento de onda de 314nm na região ultravioleta do espectrofotômetro o que forneceu os valores das absorbâncias de cada tempo coletado. 3.6.6 Umidade O teste de umidade foi realizado com o medicamento referência ranitidina e com o magistral. Utilizou-se 5 unidades do medicamento referência e 5 unidades do medicamento magistral e posteriormente foi feita a leitura no aparelho infravermelho. 3.6.7 Teste de doseamento O teste de doseamento foi realizado através da técnica de espectrofotometria de absorção no ultravioleta. Para tanto, foi necessário pesar individualmente 20 comprimidos, triturá-los e posteriormente foi pesado o equivalente a um peso médio 32 de cada forma farmacêutica. Em seguida transferiu-se esta quantidade para um balão volumétrico de 250 mL e diluída com 150 mL de água para posteriormente ser colocada em banho ultrassônico por 15 minutos. Em seguida, foi completado o volume com o mesmo solvente. Filtrou-se a solução e transferiu-se uma alíquota de 5 mL da solução para diluir em um balão volumétrico de 200 mL e posteriormente foi lido a absorbância das amostras, calculando o teor de cada. Desta maneira foi possível verificar se os resultados atenderam as normas da Farmacopéia Brasileira. Para tanto, foi necessário fazer uma solução padrão, ou seja, solução que possuía uma concentração conhecida, para que fosse possível comparar com os resultados das absorbâncias das amostras. Foi preparada uma solução contendo a substância química de referência da concentração de 0,00125%. Depois foram medidas as absorbâncias destas soluções na faixa de 314 nm, no qual o zero foi ajustado com água e em seguida foi calculado o teor de ranitidina nas amostras em análise. 3.6.8 Teste de altura e espessura Este teste foi realizado com os comprimidos com o auxílio de um paquímetro e com este foi medido a largura e altura de 10 comprimidos conforme preconizado pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição. 33 4 RESULTADOS E DISCUSÃO 4.1 PESO MÉDIO Para avaliar a qualidade dos comprimidos de referência bem como das cápsulas magistrais de Ranitidina 150 mg, foram efetuados testes experimentais do peso médio, dureza e friabilidade (não se aplicam a forma farmacêutica cápsula de acordo com a Farmacopéia Brasiliera 5ª edição), dissolução, perfil de dissolução, umidade, espessura e doseamento com o uso de equipamentos específicos para cada teste. Para realizar este teste, foi necessário determinar o peso médio de 20 comprimidos do medicamento de referência ranitidina 150 mg/comprimido e 20 cápsulas de Cloridrato de ranitidina 150 mg/cápsula para serem analisados, seguindo as especificações exigidas da Farmacopéia Brasileira 5ª edição. Obteve-se os valores de peso médio apresentados na tabela 2: Tabela 2 - Valores do teste de peso médio dos comprimidos de referência MEDICAMENTO REFERÊNCIA MEDICAMENTO MAGISTRAL 1 312,8 mg 11 312,7 mg 1 384,7 mg 11 378,5 mg 2 312,6 mg 12 314,5 mg 2 373,7 mg 12 369,5 mg 3 310,3 mg 13 311,9 mg 3 370,0 mg 13 383,6 mg 4 316,4 mg 14 314,3 mg 4 387,4 mg 14 374,6 mg 5 316,3 mg 15 315,7 mg 5 392,3 mg 15 388,1 mg 6 313,1 mg 16 312,2 mg 6 391,1 mg 16 370,8 mg 7 314,9 mg 17 316,3 mg 7 378,7 mg 17 382,6 mg 8 314,2 mg 18 314,7 mg 8 362,5 mg 18 368,5 mg 9 315,3 19 310,9 9 374,4 mg 19 389,3 mg 10 316,5 20 313,2 10 375,6 mg 20 395,8 mg 34 Os limites de variações dos medicamentos analisados assim como o peso máximo e pó peso mínimo, foram obtidos e os valores encontrados estão descritos na tabela 3: Tabela 3 - Valores de Peso médio, Desvio padrão e Desvio padrão relativo Medicamento Referência Peso Médio Medicamento Magistral Peso Médio 379,4 mg Peso máximo 316,5 mg Peso Máximo 395,8 mg Peso mínimo 310,3 mg Peso mínimo 362,5 mg Desvio padão 1,9103 DPR 314 mg 0,006 % Desvio padrão DPR 8,6586 0,0228 % Segundo a Farmacopéia Brasileira 5ª edição, este teste é aplicado em formas farmacêuticas com apresentação de dose unitária, como é o caso das cápsulas magistrais e comprimidos de referência em questão, a fim de verificar se os fármacos em estudo possuem uniformidade em seu peso, sendo necessário determinar o peso médio de cada formulação. Existem critérios a serem atendidos para que este lote de medicamento seja rejeitado ou não, dependerá da faixa de peso de cada forma farmacêutica apresentada, tais como, comprimidos com peso entre 80 mg e 250 mg possuirá um limite de ± 7,5% ou seja, não tolerar mais que duas unidades fora desta variação de peso. Já as cápsulas que apresentarem peso menor que 300 mg, o limite de variação aceitável deverá ser de ± 10%, não podendo aceitar mais de duas unidades fora das variações permitidas, e para ambos os casos, nenhuma unidade poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens específicas. Segundo PRISTA 1995, uma possível variação do peso médio pode se dar a partir de possíveis inconstâncias na qualidade do pó utilizado para realizar o preenchimento da matriz no momento da fabricação do comprimido que irá apresentar um peso não muito uniforme. Conforme os resultados encontrados e de acordo com a variação de peso estabelecida pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição, os medicamentos em estudo, 35 podem apresentar uma variação de ±7,5% à ± 10% no seu peso conforme a forma farmacêutica em estudo. O medicamento referência contendo 150mg de ranitidina demonstrou um valor de peso máximo de 316,5 mg e peso mínimo de 310,3 mg. Para as cápsulas magistrais o peso máximo foi de 395,8 mg e peso mínimo de 362,5 mg. Ambos os medicamentos testados cumprem a exigência quanto a variação de peso por apresentarem valores dentro dos limites de desvios de peso préestabelecidos. Através destes resultados apresentados observa-se que as amostras analisadas estão aprovadas neste teste físico, pois apresentam valores satisfatórios e recomendados pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição 4.2 TESTE DE DUREZA O comprimido ideal ao consumo é aquele que possui uma dureza aceitável bem como uma friabilidade reduzida, e a relação entre estas duas vertentes esta intimamente relacionada com o tempo de dissolução do comprimido (LACHMAN et al., 2001). Os resultados encontrados para os comprimidos do medicamento de referência estão descritos na tabela 4: Tabela 4 - Valores de dureza do medicamento de referência Comprimidos Dureza Comprimidos Dureza 1 11,3 Kgf 6 13,4 Kgf 2 12,4 Kgf 7 11,0 Kgf 3 12,6 Kgf 8 12,9 Kgf 4 12,3 Kgf 9 11,8 Kgf 5 11,6 Kgf 10 12, 1 Kgf 36 Os desvios de variações encontrados no teste de dureza estão especificados na tabela 5 a seguir: Tabela 5 - Valores da dureza média, máxima e mínima dos comprimidos Dureza Média Máxima Mínima Valores 12,14 Kgf 13,4 Kgf 11 Kgf Conforme preconizado pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição este teste não é aplicado às cápsulas e quando aplicado a comprimidos a força mínima aceitável para esta forma farmacêutica é de no mínimo 30 N o que equivale a aproximadamente 3 Kgf, portanto os comprimidos do medicamento de referência apresentaram valores de dureza acima de 3kgf e foram aprovados, desta forma é possível dizer que os mesmos irão apresentar uma resistência adequada aos choques mecânicos durante a sua produção na indústria farmacêutica, durante o transporte efetuado até o local de comercialização, armazenamento e distribuição do medicamento ao cliente. De acordo com Gil 2007, o teste de dureza está inter-relacionado com a resistência mecânica dos comprimidos que foram obtidos por compressão. Terashita e Imamura 2002, em seu estudo, perceberam que a compressão aplicada na produção do medicamento paracetamol através da compressão direta, influenciou diretamente na friabilidade, dureza e dissolução do comprimido. 4.3 TESTE DE FRIABILIDADE O teste de friabilidade foi empregado apenas aos comprimidos referência de ranitidina 150 mg, pois não é aplicado a forma farmacêutica cápsula, de modo a quantificar a perda em porcentagem de massa após os 20 comprimidos serem submetidos a uma força mecânica mimetizada pelo friabilômetro. Os resultados encontrados para o ensaio de friabilidade estão descritos na tabela 6: 37 Tabela 6 - Resultados do teste de friabilidade Comprimido referência Peso inicial Peso Pós teste Variação encontrada Variação exigida Ranitidina 6,2742g 6,2732 0,001% Máximo de 1,5% A finalidade do teste é medir a resistência do comprimido ao ser submetido a impactos mecânicos, ações do próprio cotidiano como manuseio do paciente ou no momento da produção dos mesmos, no momento de embalar, estocar, transportar e dispensar o medicamento ao cliente. Para que os comprimidos submetidos a este teste sejam considerados aprovados, a perda de massa deverá ser inferior a 1,5% do seu peso. Observou-se neste teste, que o medicamento de referência ranitidina 150 mg, obteve uma perda de 0,001% após ser submetido ao teste, portanto o medicamento segue com as recomendações descritas pela Farmacopéia 5ª edição. É essencial que nenhum comprimido ao findar o teste esteja quebrado, partido ou faltando lascas, portanto o comprimido cumpre o teste de friabilidade por apresentar peda do peso dentro dos parâmetros aceitáveis, estando assim aprovado para o teste (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 4.4 DISSOLUÇÃO E PERFIL DE DISSOLUÇÃO Para o teste de dissolução dos comprimidos do medicamento referência foi possível obter os valores de liberação do fármaco de 79,10 %; 83,44%; 77,06%; 79,85%; 83,82 % e 88,37%. Analisando a liberação individual por cuba de cada unidade testada, observa-se que os comprimidos testados referentes ao medicamento referência encontram-se reprovados no estágio E1 do teste de dissolução, porque o seu valor de liberação encontra-se abaixo do preconizado pela monografia do produto (Q ≥ 85%), sendo necessária a avaliação de outros estágios para confirmar a reprovação do lote analisado. Para o teste de dissolução das 38 cápsulas magistrais os valores de liberação do fármaco são de 98,59 %; 90,64%; 91,04%; 94,99%; 94,04 % e 95,12%. Analisando a liberação individual por cuba de cada unidade testada, observa-se que as cápsulas testadas referentes ao medicamento magistral, encontram-se aprovadas no teste de dissolução, porque o valor de liberação do fármaco de cada cuba encontra-se de acordo com o preconizado pela monografia do produto (Q ≥ 85%), não sendo necessária a avaliação dos outros estágios para confirmar a aprovação do lote analisado. Para o teste de perfil de dissolução foi realizada a média de porcentagem de liberação do medicamento em cada tempo específico de acordo com as tabelas 7 e 8 a seguir: Tabela 7- Liberação do fármaco de referência por ponto coletado Fármaco Tempos de coletas Referência 05 min 10 min 15 min 30 min 45 min Cuba 1 0,053 0,147 0,258 0,422 0,465 Cuba 2 0,047 0,149 0,271 0,464 0,490 Cuba 3 0,079 0,190 0,269 0,449 0,452 Cuba 4 0,059 0,169 0,244 0,350 0,464 Cuba 5 0,044 0,155 0,233 0,417 0,493 Cuba 6 0,077 0,171 0,256 0,420 0,519 Tabela 8 - Liberação do fármaco magistral por ponto coletado Fármaco Tempos de coletas Magistral 05 min 10 min 15 min 30 min 45 min Cuba 1 0,012 0,198 0,603 0,627 0,642 Cuba 2 0,048 0,298 0,520 0,412 0,569 Cuba 3 0,070 0,368 0,515 0,398 0,561 Cuba 4 0,063 0,352 0,501 0,590 0,601 Cuba 5 0,057 0,301 0,550 0,537 0,505 Cuba 6 0,061 0,397 0,563 0,632 0,655 39 Ao obter as leituras de absorbância e posteriormente porcentagens de fármaco liberado nos tempos pré-estabelecidos, foi possível construir uma curva de liberação do fármaco de cada formulação farmacêutica que está sendo estudada. Esta curva será expressa pela liberação do fármaco em função do seu tempo de coleta demonstrada na figura 2: Figura 2: Perfil de dissolução comparativo entre o medicamento referência e medicamento magistral Concentração Tempo Conforme comparação do perfil de liberação do fármaco presente no medicamento magistral bem como no medicamento de referência percebeu-se que o perfil de liberação do fármaco nas cápsulas é maior que no medicamento de referência ranitidina, pois liberou o fármaco em um tempo melhor ao se comparar com o medicamento referência, consequentemente isso estará intimamente relacionado à biodisponibilidade do fármaco in vivo, que estará aumentada no medicamento magistral e um pouco mais lenta no de referência. Quando comparado com o medicamento referência, observa-se que em um curto período de tempo o medicamento na forma farmacêutica cápsula atinge sua concentração de liberação máxima em um tempo menor que 15 minutos, por isso segundo a RDC 31 de 2010 do perfil de dissolução e equivalência farmacêutica, sua 40 dissolução é considerada muito rápida, pois obteve uma dissolução acima de 85% do fármaco em até 15 minutos de teste. Para o medicamento na forma farmacêutica comprimido isso não é observado, uma vez que para se atingir a quantidade de liberação máxima o comprimido necessita ser desintegrado e em seguida o fármaco precisa ser solubilizado no tempo preconizado pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição. O fármaco em estudo deverá atingir a solubilização proposta, possibilitando a liberação do fármaco de maneira lenta e contínua até atingir a concentração ideal. Conforme citado por ANSEL (2007), um aspecto a ser questionado é o tamanho das partículas do fármaco, pois ao haver uma redução do tamanho destas partículas, haverá uma maior da parte sólida em contato com o meio de dissolução, o que resultará em uma velocidade de dissolução maior nas cápsulas ao compará-las com o medicamento referência. Outro fator relevante está relacionado com o método de fabricação de ambos, pois o comprimido sofre compressão e isso reduzirá a desintegração e dissolução quando comparado com formas farmacêuticas tipo cápsulas. 4.5 TESTE DE UMIDADE Este teste foi realizado tanto para o medicamento de referência quanto para as cápsulas, com objetivo de quantificar a umidade nas formas farmacêuticas em estudo. A umidade obtida em ambas as formas farmacêuticas será descrita na tabela 9: Tabela 9 - Porcentagem de umidade do medicamento referência ranitidina e o magistral Medicamentos Umidade Umidade aceitável Referência 3% ≤5% Magistral 2,20% ≤5% 41 Este teste visa verificar a porcentagem de água em cada forma farmacêutica visto que a presença da mesma poderá acarretar na diminuição da estabilidade dos compostos farmacêuticos, produzir degradação do fármaco e excipientes, levar a contaminação microbiológica e por consequência, redução no prazo de validade segundo ANSEL 2007. Portanto, conforme preconizado, o teor de umidade deve ser menor ou igual a 5% para as amostras testadas, e conforme os resultados obtidos presentes na tabela 6, os medicamentos analisados encontram-se aprovados para este teste. 4.6 TESTE DE DOSEAMENTO O valor de teor exigido pela monografia do Cloridrato de ranitidina comprimidos compreende de 90 % a 110% da quantidade declarada do fármaco. Após ter realizado a leitura das amostras no espectrofotômetro, foi possível detectar o valor do teor de cada forma farmacêutica testada com base no peso médio de cada forma farmacêutica em análise e os valores estão descritos no tabela10: Tabela 10 - Valore de teor encontrado no medicamento referência e magistral Medicamentos Teor Teor Monografia do fármaco Referência 99,00% Mínimo de 90% Magistral 107,10% Máximo de 110,0% Foi possível quantificar o teor dos comprimidos e das cápsulas contendo Cloridrato de ranitidina 150 mg. Observou-se o doseamento de ambas as formas farmacêuticas estão dentro dos limites aceitáveis pela monografia do produto descrita pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 42 4.7 ESPESSURA E ALTURA DOS COMPRIMIDOS Este teste foi aplicado ao medicamento de referência contendo ranitidina 150 mg, os quais apresentaram-se uniformes e sem diferenças em suas espessuras bem como alturas. A tabela 11 demonstra os resultados das dimensões obtidas: Tabela 11 - Dimensões do comprimido de referência ranitidina. Medicamento Espessura Altura Referência 5 mm 1 mm Segundo Ansel (2007) a espessura do comprimido, a força aplicada no momento da compressão do comprimido, as características da compactação do pó, o diâmetro da matriz, bem como a quantidade de material particulado que irá realizar o preenchimento desta matriz. 43 5 CONCLUSÃO Ao avaliar a qualidade físico-química de cápsulas magistrais de ranitidina 150 mg comparada ao medicamento de referência contendo 150 mg de ranitidina/comprimido realizando testes de peso médio, dureza, friabilidade, umidade, espessura destas formas farmacêuticas sólidas, foi verificando que ambos seguem as recomendações preconizadas pela Farmacopéia Brasileira 5ª edição. Ao analisar o teste de dissolução e perfil de dissolução, observou-se que o medicamento referência encontra-se reprovado em estágio E1 de dissolução, sendo necessário a realização de outros estágios para a comprovação da reprovação do lote dos comprimidos equivalente ao medicamento referência, enquanto que as cápsulas analisadas estão aprovadas no teste realizado. Ao realizar o estudo de perfil de dissolução foi possível verificar a diferença de liberação dos fármacos presentes nos comprimidos e nas cápsulas, uma vez que, a liberação do fármaco nas cápsulas foi mais rápida quando comparada com os comprimidos, confirmando uma rápida liberação do fármaco nas cápsulas analisadas quando comparada com os comprimidos testados. Portanto, Há a necessidade de um controle de qualidade mais rigoroso nas cápsulas e nos comprimidos produzidas por farmácias e pelas indústrias. 44 REFERÊNCIAS AULTON, Michail E.. Delineamento de formas farmacêuticas.Porto Alegre: Artmed, 2005. ANSEL, Howard C. 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