do artigo

Figueredo e Brandão
Combinação de Fármacos no Tratamento da HAS
Ponto de Vista
Rev Bras Cardiol. 2013;26(5):325-28
setembro/outubro
Combinação de Fármacos no Tratamento da Hipertensão Arterial:
Vantagens e Desvantagens
Ponto de
Vista
Drug Combinations for Hypertension Treatment: Advantages and Disadvantages
Fábio Santiago Figueredo1,2, Andréa Araujo Brandão3
Resumo
Abstract
O objetivo da terapia anti-hipertensiva é atuar sobre
os mecanismos de controle da pressão arterial (PA),
de forma a reduzir a PA e assim evitar os seus efeitos
prejudiciais sobre o sistema cardiovascular. O
emprego da combinação de fármacos representa
estratégia preferencial para a maioria dos pacientes,
pois apresenta maior eficácia, menos efeitos colaterais
e maior adesão ao tratamento. O objetivo deste
trabalho é abordar as vantagens e desvantagens do
uso da combinação de fármacos na terapêutica da
hipertensão arterial (HA).
The goal of anti-hypertension treatment is to act on
the blood pressure (BP) control mechanisms in
order to lower the BP and thus avoid harmful effects
on the cardiovascular system. The use of drug
combinations is the preferred strategy for most
patients, with greater efficacy, fewer side effects
and better compliance. The aim of this paper is to
discuss the advantages and disadvantages of using
anti-hypertensive drug combinations for treating
arterial hypertension (AH).
Palavras-chave: Adesão à medicação; Cardiologia;
Hipertensão
Keywords: Compliance with medication; Cardiology;
Hypertension
Introdução
A HA primária é resultado de uma interface complexa
entre genes de suscetibilidade e fatores ambientais
que ocasionam um desequilíbrio fisiológico, gerando
aumento da PA. A terapia farmacológica objetiva atuar
sobre os mecanismos de controle da PA, de forma a
reduzir a PA e os riscos associados à sua elevação,
promovendo redução de desfechos cardiovasculares,
sem afetar negativamente a qualidade de vida do
hipertenso.
pressão arterial em 76,0 % dos pacientes, porém com
um custo financeiro alto, um gasto maior de tempo e
grande dificuldade de adesão ao tratamento. Em
contrapartida, a terapia combinada foi capaz de
controlar a pressão arterial em 70,0 % dos pacientes
na primeira tentativa. Assim, desde 1988 o Joint
National Committee (JNC-VI)3 recomendou o uso de
terapias combinadas em baixas doses como tratamento
inicial da HA. Nos dias atuais, admite-se que a terapia
combinada se faz necessária em cerca de 75,0 % dos
pacientes para o alcance das metas de PA4.
Estudos1,2 demonstraram que a associação sequencial
de fármacos poderia controlar adequadamente a
Neste trabalho serão discutidas as vantagens e as
desvantagens da combinação de medicamentos, assim
Departamento de Patologia Geral e Laboratórios - Faculdade de Ciências Médicas - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
- Rio de Janeiro, RJ - Brasil
2
Laboratório de Genética Aplicada - Serviço de Hematologia - Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) - Rio de
Janeiro, RJ - Brasil
3
Disciplina de Cardiologia - Faculdade de Ciências Médicas - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) - Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Correspondência: Fábio Santiago Figueredo
E-mail: [email protected]
Av. Vinte e oito de setembro, 77 - 4º andar - Vila Isabel - 20551-030 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Recebido em: 02/09/2013 | Aceito em: 08/10/2013
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como os resultados clínicos de algumas combinações
de fármacos.
Combinação de fármacos: vantagens
A regulação da PA é uma das funções fisiológicas
mais complexas do organismo, dependente das
ações integradas dos sistemas cardiovascular, renal,
neural e endócrino. O uso da combinação de dois
fármacos anti-hipertensivos permite atuar em mais
de um mecanismo de controle da PA, podendo-se
observar indiferentismo farmacológico (cada
fármaco age independente do outro) ou interação
farmacológica com sinergismo, antagonismo
parcial ou total, e antidotismo desses efeitos. A
combinação de fármacos é considerada positiva
quando há sinergismo dos fármacos para o efeito
anti-hipertensivo.
Outro aspecto de interesse é que a terapia combinada
pode contrabalançar os mecanismos de
contrarregulação que são desencadeados por
monoterapia, o que possibilita limitar o efeito da
intervenção farmacológica iniciada. Por exemplo, ao
se iniciar um diurético, a depleção de sódio causada
por este acaba por estimular o sistema nervoso simpático
e o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA),
atenuando o seu efeito anti-hipertensivo. A
associação de um inibidor de enzima conversora da
angiotensina (IECA) ou de um betabloqueador
minimiza esses mecanismos contrarregulatórios,
aumentando os efeitos anti-hipertensivos do primeiro
agente. Outros exemplos incluem a redução da
taquicardia induzida por hidralazina pelo uso de
betabloqueadores e a prevenção do edema induzido
pelos antagonistas dos canais de cálcio (ACC)
di-hidropiridínicos com o uso de IECA, bem como a
associação de diuréticos com os bloqueadores
adrenérgicos (metildopa) e vasodilatadores de ação
direta (hidralazina) que previne a retenção de sódio e
mantém seus efeitos anti-hipertensivos.
Segundo Law et al.5 a eficácia da monoterapia de
cinco classes de fármacos (tiazídicos,
betabloqueadores, IECA, bloqueadores dos
receptores de angiotensina II (BRA) e ACC)
mostrou-se semelhante nas doses preconizadas, com
redução média de 9,1 mmHg de PA sistólica (PAS) e
5,5 mmHg de PA diastólica (PAD)5. Já a combinação
de dois fármacos, utilizando-se metade da dose
preconizada de cada um, foi capaz de reduzir a PAS
em 13,3 mmHg e a PAD em 7,3 mmHg, enquanto a
terapia com três fármacos, utilizando-se metade da
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dose preconizada, foi capaz de reduzir a PAS em
19,9 mmHg e a PAD em 10,7 mmHg5.
Em relação aos efeitos colaterais dose-dependente
demonstrou-se que o uso de metade da dosepadrão reduz os eventos adversos, principalmente
para os tiazídicos (de 9,9 % para 2,0 %), ACC (de 8,3 %
para 1,6 %) e betabloqueadores (de 7,5 % para 5,5 %)5.
Assim, na terapia combinada, a eficácia antihipertensiva é alcançada com doses menores dos
fármacos e, consequentemente, com menos efeitos
adversos.
Um dos maiores desafios do tratamento anti-hipertensivo
é a adesão do paciente às recomendações terapêuticas
estabelecidas pelos médicos. Seguramente, uma das
razões para melhor adesão está centrada na quantidade
de medicamentos utilizados e do número de tomadas
diárias de cada um deles. Estudos demonstraram que
o número de tomadas de medicamentos em 24 horas
é inversamente proporcional à adesão ao tratamento6.
Na meta-análise de Gupta et al.7 concluiu-se que a
combinação fixa de fármacos (uma pílula) quando
comparado com a combinação livre, possibilita maior
adesão e persistência ao tratamento anti-hipertensivo,
com tendência a melhor controle pressórico e redução
dos efeitos colaterais7.
Indicações das combinações de fármacos e
resultados clínicos
As últimas diretrizes brasileiras e europeias de HA
preconizam a utilização da combinação de fármacos
como estratégia inicial de tratamento para pacientes
com HA estágios 2 e 3 ou estágio 1 quando o paciente
é de alto ou muito alto risco cardiovascular.
As combinações de fármacos reconhecidas como
eficazes pelas VI Diretrizes Brasileiras de
Hipertensão9, são: diuréticos associados com outros
diuréticos de diferentes mecanismos de ação, com
simpatolíticos de ação central, betabloqueadores,
ACC, IECA, BRA, inibidor direto da renina (IDR)
e ACC com betabloqueadores, IECA, BRA e com
IDR9. Entretanto, as mais recomendáveis e mais
frequentemente usadas na prática clínica são: um
bloqueador do SRAA (IECA ou BRA) com um
diurético tiazídico ou com ACC. Destaca-se que está
contraindicada a associação de IECA com BRA8.
O Quadro 1 mostra estudos que apresentaram
benefícios clínicos com diferentes combinações de
fármacos.
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Quadro 1
Principais ensaios clínicos que apresentaram redução de eventos cardiovasculares com combinações de fármacos no
tratamento da hipertensão arterial8
Estudos
Comparador
Tipo de paciente
Resultado clínico
Associação: IECA e diurético
PROGRESS
Placebo
História de AVE ou AIT
-28 % de AVE (p<0,001)
ADVANCE
Placebo
Diabéticos
-9 % de eventos vasculares (p=0,04)
HYVET
Placebo
Hipertensos (≥80 anos)
-34 % de eventos CV (p<0,001)
Associação: BRA e diurético
SCOPE
Diurético + placebo
Hipertensos (≥70 anos)
-28 % de AVE não letal (p=0,04)
LIFE
Betabloqueador + diurético
Hipertensos com HVE
-26 % de AVE não letal (p<0,001)
Placebo + diurético
Hipertensos
-27 % de eventos CV (p<0,001)
SystEur
Placebo
Idosos com HSI
-31 % de eventos CV (p<0,001)
SystChina
Placebo
Idosos com HSI
-37 % de eventos CV (p<0,004)
ASCOT
Betabloqueador + diurético
Hipertensos com fatores
de risco
-16 % de eventos CV (p<0,001)
ACCOMPLISH
IECA + diurético
Hipertensos com fatores
de risco
-21 % de eventos CV (p<0,001)
Associação: ACC e diurético
FEVER
Associação: IECA e ACC
Associação: betabloqueador e diurético
Coope & Warrender
Placebo
Idosos com hipertensão
-42 % de AVE (p<0,03)
SHEP
Placebo
Idosos com HSI
-36 % de AVE (p<0,001)
STOP
Placebo
Idosos com hipertensão
-40 % de eventos CV (p=0,003)
IECA=inibidor da enzima conversora de angiotensina; CV=cardiovascular; AVE= acidente vascular encefálico; HVE=hipertrofia ventricular
esquerda; AIT=ataque isquêmico transitório; HSI=hipertensão sistólica isolada
Combinação de fármacos: desvantagens
Perspectivas futuras
O uso de combinações fixas apresenta algumas
desvantagens relacionadas à impossibilidade de
identificar a eficácia individual de cada um dos
fármacos empregados, a qual dos fármacos
empregados na associação deve-se um evento
adverso e, quando há necessidade de aumentar a
dose, se seria realmente necessário o ajuste de ambos
os fármacos. Cabe destacar também o crescente
interesse pelo emprego das polipílulas (associação
fixa de anti-hipertensivos com estatina e/ou ácido
acetilsalicílico), em que o aumento da posologia para
alcançar o controle pressórico poderia levar a
discrasia sanguínea e hepatotoxicidade, em
decorrência do aumento da dose dos fármacos não
anti-hipertensivos.
Existem indícios de que as variabilidades individuais no
metabolismo e no efeito dos fármacos anti-hipertensivas
estão relacionadas à heterogeneidade genética da
população, conferida principalmente pelos
polimorfismos de genes relacionados com o controle
da PA. Novos métodos de estudo em massa (microarray)
dos polimorfismos gênicos possibilitarão o
conhecimento do padrão genético individual de
suscetibilidade, assim como o emprego de uma terapia
individualizada, a farmacogenômica.
Conclusão
A combinação fixa de fármacos possibilita melhor
eficácia anti-hipertensiva em comparação com a
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monoterapia, decorrente do sinergismo farmacológico
e do aumento da tolerabilidade, além de aumentar a
adesão ao tratamento da HA. Cabe destacar que um
dos principais inconvenientes dessa abordagem, a
incapacidade de aumentar a dose de apenas um dos
fármacos da associação fixa, pode ser minimizada pela
disponibilidade crescente de combinações em
diferentes doses fixas dos mesmos fármacos. Assim,
a combinação de anti-hipertensivos mostra-se uma
eficaz opção na terapia anti-hipertensiva, preferencial
para a grande maioria dos hipertensos.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Este artigo foi desenvolvido como parte do Programa de
Pós-graduação em Ciências Médicas (PGCM) da
Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ).
Ponto de vista
As opiniões apresentadas neste artigo são somente as dos
autores. A Revista Brasileira de Cardiologia acolhe pontos
de vista diferentes a fim de estimular discussões com o
intuito de melhorar os diagnósticos e os tratamentos dos
pacientes.
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