Atualização em Terapêutica Hormonal 1 Terapêutica com Hormônios Bioidênticos Tiroxina Bioidêntica Considerações Iniciais O hipotireoidismo está relacionado com a deficiente produção de hormônio tireoidiano pela glândula e pode ser de origem primária (anormalidade da própria glândula da tireoide) ou de origem secundária/central (como resultado de doença hipotalâmica ou pituitária). O termo “hipotireoidismo subclínico” é utilizado para definir o grau de hipotireoidismo primário no qual há elevada concentração de hormônio tireoide-estimulante (TSH) na presença de concentrações normais de tiroxina sérica livre (T4) e triiodotironina (T3)¹. O hipotireoidismo subclínico pode progredir ao hipotireoidismo em 2-5% dos casos, anualmente. Todos os pacientes com hipotireoidismo desenvolvido ou hipotireoidismo subclínico com TSH>10mIU/L devem ser tratados. Há consenso da necessidade de tratar o hipotireoidismo subclínico de qualquer magnitude em grávidas e mulheres que desejam engravidar, com o objetivo de reduzir as complicações da gravidez e ainda prevenir falhas no desenvolvimento cognitivo dos filhos¹. Pacientes com hipotireoidismo subclínico apresentam níveis de Proteína C-Reativa de alta sensibilidade (hs-CRP) relativamente elevados, além de lipoproteínas A, colesterol total e LDL mais elevados, quando comparados aos mesmos parâmetros em grupos controle sem a patologia. O diagnóstico e o tratamento do hipotireoidismo subclínico tem diversas vantagens, incluindo primeiramente a prevenção da progressão do hipotireoidismo e, em segundo lugar, reduzindo o risco de mortes oriundas da doença cardiovascular, uma vez que o tratamento melhora os parâmetros lipídicos, reduzindo os fatores de risco eroscleróticos². As causas mais comuns do hipotireoidismo são a destruição autoimune da glândula tireoide, cirurgia prévia da tireoide ou terapia com radioiodo. Além disso, vários tipos de medicamentos frequentemente induzem o hipotireoidismo, incluindo amiodarona, citocinas e o lítio³. Mais recentemente, pesquisadores identificaram que em pacientes sob hemodiálise com níveis reduzidos de triiodotironina ou tiroxina há maior risco de mortalidade, especialmente em virtude de causas vasculares. O TSH não está associado à mortalidade. Por outro lado, pacientes com concentrações basais baixas e persistentes de triiodotironina durante três meses apresentam maiores riscos de mortalidade que aqueles com níveis persistentemente elevados4. Em Janeiro de 2012, em estudo publicado no The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism apresentou que pacientes com doença celíaca atípica têm necessidades aumentadas para a administração de T4 e ainda conclui que a má absorção de T4 possa fornecer oportunidade para detectar a doença celíaca que muitas vezes pode estar “esquecida” pelos clínicos, até que a terapia com T4 seja introduzida5. O hipotireoidismo afeta 5-20% das mulheres idosas e 3-8% dos homens idosos. A ocorrência varia de acordo com a genética e tem elevada prevalência nos Caucasianos, sendo mais comum em populações com alta ingestão de iodo. 2 Estudos & Atualidades A terapia recomendada e apropriada para o hipotireoidismo é a levotiroxina sódica, cuja dose inicial deve ser baixa em caso de suspeita de doença cardíaca3. O T4 permanece como tratamento padrão para o hipotireoidismo primário ou central, cujo tratamento inicial pode ser utilizado de acordo com a dose padrão para a maioria dos pacientes jovens, e iniciado em doses mais baixas nos pacientes idosos, além daqueles com doença arterial coronariana e pacientes com hipotireoidismo severo de longa data¹. 3 Estudos realizados há alguns anos sugeriam que a combinação da levotiroxina sódica (T4) e liotironina (T3) poderiam proporcionar melhores resultados clínicos, entretanto, novos estudos têm apresentado resultados contraditórios a esta hipótese³. Em virtude do tempo de meia-vida da levotiroxina sódica, ajustes pequenos na dose podem ser realizados através do aumento ou redução da dose, uma ou duas vezes por semana. A levotiroxina sódica é parcialmente absorvida após a ingestão oral e alimentos, minerais, medicamentos e até mesmo os excipientes da formulação podem alterar a sua absorção³. Atualmente, o estresse oxidativo em indivíduos com hipotireoidismo primário em pacientes tratados com T4 tem sido associado à causa dos efeitos adversos comumente encontrados durante este tratamento. Pacientes tratados com a dose de 75μg apresentam balanço satisfatório do hipotireoidismo. Durante o tratamento os pesquisadores observaram aumento da hs-CRP e aumento de hidroperóxidos. Os efeitos adversos, em sua maioria ausentes até o 15º dia de tratamento, ocorreram com freqüência nos demais dias, e incluíram os sintomas de sudorese e palpitações. Nestes pacientes, a terapia com T4 causa estresse oxidativo, causando desconforto nos pacientes, reduzindo as atividades de trabalho em 1/3 dos dias avaliados 6. Para reverter o estresse oxidativo provocado pela administração de levotiroxina em pacientes sofrendo hipotireoidismo primário pesquisas recomendam a utilização de proantocianidinas – conhecidas por suas propriedades antioxidantes. Em um grupo de 66 pacientes randomizados a receber entre bioflavonoides, proantocianidinas e placebo, concomitantemente ao uso do T4 (75μg/dia), o grupo tratado com as proantocianidinas apresentou incidência de efeitos adversos e números de dias com desconforto significativamente menores que os demais grupos (Anova P<0,05)7. O ácido alfa-lipoico também tem apresentado resultados positivos neste pacientes, melhorando a função endotelial através da redução de radicais livres derivados do oxigênio8. Um estudo avaliou o efeito do hipotireoidismo, hipertireoidismo e seus tratamentos sobre os parâmetros do estresse oxidativo e status antioxidante e apresenta que os hormônios tireoidianos têm forte impacto sobre o estresse oxidativo e sistema antioxidante. Estudos & Atualidades Após dois meses de tratamento com vitamina E, os níveis desta apresentaram-se reduzidos ao nível do controle não tratado, justificando o desequilíbrio antioxidante e a possível necessidade de suplementação9. Além desta, a vitamina A e vitamina C encontram-se reduzidas nos pacientes com hipotireoidismo. A vitamina A é um potente antioxidante e atua como varredor de radicais livres e atua independentemente ou como parte do sistema enzimático. Sua deficiência tem múltiplos efeitos na função tireoidiana, conforme demonstrado em animais10. Proantocianidinas7, ácido alfalipoico8, além das vitaminas A10 e E9 podem ser utilizados como suplementos com o objetivo de reduzir o estresse oxidativo provocado pela administração de tiroxina no tratamento do hipotireoidismo, reduzindo, desta maneira, os efeitos adversos deste desequilíbrio antioxidante. Segundo o Projeto Diretrizes11, são apresentadas as seguintes recomendações para o tratamento e acompanhamento do hipotireoidismo: ● Em pacientes com hipotireoidismo primário, o nível do TSH deve ser diminuído para o meio do limite de normalidade. A dose média de levotiroxina requerida para adultos é aproximadamente de 1,0 a 1,7μg/kg11. ● A etiologia do hipotireoidismo pode influenciar a dose necessária de tiroxina. Pacientes cujo hipotireoidismo é resultante de tireoidectomia total ou tireoidite crônica autoimunepodem necessitar de doses mais altas de levotiroxina.A dose de levotiroxina final requerida está associada à concentração de TSH inicial. A dose inicial de levotiroxina varia desde 12,5μg até a dose total baseada na idade, peso,função cardíaca do paciente, gravidade e duração dohipotireoidismo. O TSH sérico deve ser avaliado após seissemanas para indicar necessidade de ajuste de dose comincrementos de 25-50μg. Idosos requerem doses menores11. ● Em pacientes com cardiopatia isquêmica, a dose inicial recomendada é de 25μg/dia, com incrementos de 25μg/mês. No tratamento do hipotireoidismo central, o objetivo é atingir uma concentração normal de T4 livre. Após atingir a dose ideal, os hormônios tireoidianos devem ser solicitados a cada seis ou 12 meses. A cada retorno do paciente, realizar um apropriado exame físico, além da solicitação da dosagem hormonal11. ● A levotiroxina deve ser administrada em jejum, com pelo menos quatro horas de diferença entre a tomada de outras medicações ou vitaminas. A absorção da levotiroxina pode ser afetada por doença de má absorção, pela idade do paciente e por algumas drogas, como colestiraminas, sulfato ferroso, cálcio, e alguns antiácidos que contêm hidróxido de alumínio. Drogas como anticonvulsivantes e a rifampicina e sertralina podem acelerar o metabolismo da levotiroxina e, nesse caso, a dose de levotiroxina precisa ser aumentada11. 4 Estudos & Atualidades Estudos têm mostrado que existe um interesse atual na possibilidade de benefício do tratamento do hipotireoidismo com combinações de T4 e T3 e com preparações de extratos de tireóide. O tratamento com a combinação de T4/ T3 não produz melhora no bem-estar, na função cognitiva ou na qualidade de vida, quando comparado ao tratamento só com T411, 12, 13. SUGESTÕES DE FÓRMULAS SUGESTÕES DE FÓRMULAS Cápsulas de Tiroxina (T4) Tiroxina (sal)......................... 50-200μg Equivalente à dose diária. Cápsulas com Vitamina E + Vitamina C Vitamina C....................................60mg Vitamina E...................................50mg Administrar duas a três cápsulas diariamente. Cápsulas com Proantocianidinas Grape Seed Extract...................200mg Equivalente à dose diária. Corresponde ao extrato seco padronizado com 95% de proantocianidinas. Cápsulas com Vitamina A Vitamina A..................................1000UI Equivalente à dose diária. Indicações: Hipotireoidismo; Hipotireoidismo subclínico; Síndrome de Insuficiência Tireoidiana. Dose Posológica Proposta: Tiroxina – 50-200μg/dia. Literatura Consultada 1. Khandelwal D, Tandon N. 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Cornelli U, Belcaro G, Ledda A, Feragalli B. Oxidative stress following administration of levothyroxine in subjects suffering from primary hypothyroidism. Panminerva Med. 2011 Sep;53(3 Suppl 1):95-8. 7. Cornelli U, Belcaro G, Ledda A, Feragalli B. Activity of some physiological modulators in reducing the side effects of levothyroxine in patients suffering from primary hypothyroidism. Panminerva Med. 2011 Sep;53(3 Suppl 1):99-103. 8. G D X, J H P, H L S, L S Z. Alpha-lipoic acid improves endothelial dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010 Oct;118(9):625-9. 9. Erdamar H, Demirci H, Yaman H, Erbil MK, Yakar T, Sancak B, Elbeg S, Biberoğlu G, Yetkin I. The effect of hypothyroidism, hyperthyroidism, and their treatment on parameters of oxidative stress and antioxidant status. Clin Chem Lab Med. 2008;46(7):1004-10. 10. Salwa H. N. Al-Rubae'i* and Abass K. Al-Musawi. 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