Apresentação do PowerPoint

ANTIVIRAIS
INTRODUÇÃO
Descoberta: Dmitri Ivanowsky (1892)
MOSAICO DO TABACO
1935: Isolamento do vírus
ESTRUTURA DO VÍRUS
glicoproteína
material
genético
capsídeo
envoltório
ÁCIDOS NUCLEICOS
Molde na síntese de
DNA e RNA
RNA
DNA
Dupla hélice
Vírus de DNA
Doença
Poxvírus
varíola
Mensageiro
Ribossômico
Transportador
Única hélice
Dupla hélice
Vírus de RNA
Doença
Ortomixovírus
Influenza
Paramixovírus
Sarampo, caxumba
Herpes simples,
Herpes zoster
Rabdovírus
Raiva
Adenovírus
Faringite, conjuntivite
Picornavírus
Resfriados, meningite,
poliomelite
Papilomasvírus
conjuntivite
HIV
(retrovírus)
Herpes vírus
AIDS
UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
PIRIMIDINAS
PURINAS
PIRIMIDINAS
DNA
5´
4´
RNA
5´
O
1´
HO
3´
HO
2´
OH
PENTOSE
(RIBOSE)
4´
O
1´
HO
3´
OH
2´
HO
PENTOSE
(DESOXIRIBOSE)
HO
P
O
FOSFATO
PURINAS
UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
BASE
NUCLEOSÍDEO
NUCLEOTÍDEO
ADENINA (A)
GUANINA (G)
CITOSINA (C)
TIMINA (T)
URACIL (U)
ADENOSINA
GUANOSINA
CITIDINA
TIMIDINA (DNA)
URIDINA (RNA)
ADENILATO (AMP)
GUANILATO (GMP)
CITIDILATO (CMP)
TIMIDILATO (TMP)
URIDILATO (UMP)
O
H2N
N
HN
O
N
HN
N
H
GUANINA (G)
N
HN
H2N
N
N
5´
N
O
4´
H2N
O
HO
3´
OH
1´
2´
HO
HO
P
N
N
5´
4´
O
O
3´
O
FOSFATO
1´
HO
GUANOSINA
GUANILATO
2´
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA REPLICAÇÃO DO VÍRUS
Alvos bioquímicos para a pesquisa de
agentes antivirais
1. Adsorção
2. Penetração (cloroquina)
3. Desencapsulamento (amantadina,
rimantadina)
4. Síntese de ácidos nucleicos
e
proteínas (análogos de nucleosídeos,
inibidores da transcriptase reversa,
inibidores de protease, inibidores de
integrase)
5. Montagem do vírus
6. Liberação do vírus
ANTIVIRAIS DERIVADOS DE PURINAS
ANÁLOGOS DA GUANOSINA
ANTIVIRAIS DERIVADOS DE PIRIMIDINAS
ANÁLOGOS DA TIMIDINA
BIOISÓSTEROS
O
HN
O
O
O
O
I
HN
N
HO
O
O
HN
N
HO
HO
IDOXURIDINA
Primeiro anti-herpético
Tratamento de herpes oftálmico
Alta toxicidade
O
O
F
F
F
N
HO
HO
HO
TIMIDINA
TRIFLUORURIDINA
Menor toxicidade em relação à idoxuridina
Tratamento de herpes zoster e vaginal
MECANISMO DE AÇÃO DO ACICLOVIR
EXTRACELULAR
INTRACELULAR
O
N
HN
H2N
HOCH2
= HOCH
N
N
R
2
P
5´
COMPLEXO SEM FUNÇÃO
O
O
G
ACICLOVIR
O
P
Término da cadeia de DNA
O
O
TIMIDINA QUINASE
VIRAL
P
OCH2
ACICLOVIR
MONOFOSFATO
O
P
O
R
P
CG
TA
P
O
P
O
GMP QUINASE
CELULAR
P
R
P P
OCH2
ACICLOVIR
DIFOSFATO
O
FOSFATASES
CELULAR
R
P P P
OCH2
O
CG
3´
“template”
Inibição
competitiva
INCORPORAÇÃO
NA FITA DO
“PRIMER”
O
5´
O
P
“primer”
N
HN
H2N
N
N
P P P OCH2
5´
O
ACICLOVIR
TRIFOSFATO
DNA polimerase
viral
HO
3´
DESOXIGUANOSINA TRIFOSFATO
SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
(SIDA/AIDS)
AGENTE ETIOLÓGICO:
VÍRUS HIV
ESQUEMA DO CICLO DE REPLICAÇÃO VIRAL
VÍDEO
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIRETROVIRAIS
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE FUSÃO
Inibidores da gp41
Antagonistas de receptores CCR5
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
Compostos não-Nucleosídeos
INIBIDORES DE INTEGRASE
INIBIDORES DE PROTEASE
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE FUSÃO
Processo de Fusão
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE FUSÃO
Inibidores da gp41
ENFUVIRTIDA
(Fuzeon®)
CH3CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-LysAsn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE FUSÃO
Antagonistas de receptores CCR5
H3C
H3C
CH3
O
O
N
CF3
N
CH3
H3C
N
N
APLAVIROC
GlaxoSmithKline
N
O
N
N
Br
CH3
O
H3C
N
CH3
VICRIVIROC
Schering-Plough
O
N
H
F
F
+
N
N
CH3
N
N
N
H3C
CH3
MARAVIROC
Pfizer
O
CH3
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
TRANSCRIPTASE REVERSA
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
(Análogos de pirimidinas - TIMIDINA)
O
CH3
HN
O
O
O
CH3
HN
N
HO
O
O
ZIDOVUDINA
Biodisponibilidade: 63%
CH3
HN
N
HO
N3
O
O
O
N
HO
HO
TIMIDINA
ESTAVUDINA
Biodisponibilidade: 80%
MECANISMO DE AÇÃO DA ZIDOVUDINA
O
O
HN
O
HN
TIMIDINAQUINASE
CELULAR
O
O
O
CH3
HO
O
P
CH3
O
O
O
CH3
HN
P
CH3
HN
TIMIDINAQUINASE
CELULAR
O
O
O
HO
O
OH
N3
N3
TIMIDINA
OH
ZIDOVUDINA
O
O
HN
O
CH3
HN
O
O
O
P
P
CH3
P
P
O
O
N3
OH
O
O
HN
O
P
P
P
O
CH3
X
TRANSCRIPTASE
REVERSA
HN
O
P
O
N3
ALONGAMENTO DA
CADEIA DE DNA
P
P
O
O
OH
CH3
MECANISMO DE AÇÃO DA ZIDOVUDINA
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
(Análogos de purinas - GUANOSINA)
H
N
HN
H2N
N
N
ABACAVIR
HO
Alta estabilidade
Metabólito ativo: carbovir trifosfato
Potente (ciclopropil) inibidor da transcriptase reversa
Biodisponibilidade oral: > 70%
Boa penetração no SNC
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
(Análogos de purinas – ADENOSINA)
NH2
NH2
N
N
N
O
N
HO
N
N
N
N
O
HO
HO
ADENOSINA
DIDANOSINA
Ativo da na forma trifosforilada
Meia vida > 12 horas
Comercializados em associação com
antiácidos (sensibilidade em meio ácido)
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
NH2
F
N
(Análogos de pirimidinas – CITIDINA)
O
O
N
HO
S
NH2
F
N
O
S
EMTRICITABINA
N
HO
NH2
NH2
O
ENSAIO CLÍNICO
O
O
NH2
N
N
RACIVIR
Fármaco potente
Ativo na forma trifosforilada
Biodisponibilidade: 80%
Dificuldade em atravessar a BHE
Associação com zidovudina
O
N
O
N
N
HO
HO
S
LAMIVUDINA
O
O
N
HO
HO
OH
CITIDINA
ZALCITIBINA
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de NUCLEOTÍDEOS
NH2
N
N
O
HO
P
OH
N
N
O
NH2
CH3
TENOFOVIR
O
O
O
O
O
APROVADO PELO
FDA PARA O
TRATAMENTO DE
INFECÇÃO PELO
HIV EM OUTUBRO
DE 2001
N
N
P
O
O
N
O
N
CH3
O
O
VIREAD ®
DIISOPROXIL DE TENOFOVIR
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Compostos não-Nucleosídeos
• INTERAÇÃO ESPECÍFICA E DE ALTA AFINIDADE COM A TRANSCRIPTASE
REVERSA DO HIV;
• A PRINCIPAL VANTAGEM DOS NNRTIs SOBRE OS INIBIDORES NUCLEOSÍDEOS
É QUE NÃO NECESSITAM DE UMA ETAPA DE ATIVAÇÃO INTRACELULAR
(FOSFORILAÇÃO);
• NÃO INTERAGEM COM O SÍTIO ATIVO NA ENZIMA TRANSCRIPTASE REVERSA,
MAS SIM COM O SÍTIO ALOSTÉRICO FIXANDO A ENZIMA EM UMA
CONFORMAÇÃO INATIVA;
• EMBORA OS NNRTIs SEJAM QUIMICAMENTE DIVERSIFICADOS, ESTES
COMPOSTOS APRESENTAM O MESMO MODO DE AÇÃO À TRANSCRIPTASE
REVERSA (APARECIMENTO DE RESISTÊNCIA CRUZADA A ESTA CLASSE DE
FÁRMACOS).
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
Compostos não-Nucleosídeos
H
N
O
O
N
S
N
N
Cl
NH
H
N
N
O
N
N
NEVIRAPINA
(Viramune®)
N
H
O
CH3SO2OH
DELAVIRDINA
(Rescriptor®)
F3C
O
N
H
EFAVIRENZ
(Sustiva®)
O
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE INTEGRASE
RALTEGRAVIR
Drugs Fut 2007, 32(2): 118
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE PROTEASE
Sítio de clivagem
heterolítica
RCONH Ser Gln
Asn Tyr
Pro
Val
Val
CONHR
Hidrólisável
HO
SUBSTRATO
(ligação peptídica)
Asn
N
H
N
CO-Val
O
Ñ-Hidrólisável
CO-R
INIBIDOR
(peptidomimético)
CO-R
R
N
H
N
R
N
H
N
OH
OH
Hidroxietilamina
(bioisóstero)
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE PROTEASE
OH
H
N
O
O
O
N
N
H
H
N
N
OH
N
N
O
N
N
H
O
N
H
OH
CONH 2
INDINAVIR
IC50 = 0,56 nM
SAQUINAVIR
IC50 < 0,4 nM
O
O
O
N
H
OH
O
N
S
O
CH 3
O
O
S
HO
N
H
N
OH
NELFINAVIR
Ki 2,0 nM EC50 0,008-0,02uM
N
H
AMPRENAVIR
IC50 12-80 nM
NH2
O
O
O
N
H
O
O
2+
Ca
O P
O
N
S
O
O
FOSAMPRENAVIR
NH2
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE PROTEASE
H
N
O
O
O
O
N
N
H
OH
ATAZANAVIR
N
O
N
H
N
O
ESQUEMA DE TRATAMENTO
NRTIs
Inibidor de fusão
ZIDOVIDINA
DIDANOSINA
ZALCITABINA
ESTAVUDINA
LAMIVUDINA
ABACAVIR
Inibidores da
transcriptase reversa
análogos de
nucleosídeos
IF
ENFUVIRTIDE
MARAVIROC
PIs
NNRTIs
NEVIRAPINA
DELAVIRDINA
EFAVIRENZ
II
RALTEGRAVIR
Inibidores da transcriptase
reversa não análogos de
nucleosídeos
Inibidor de Integrase
SAQUINAVIR
RITONAVIR
INDINAVIR
NELFINAVIR
AMPRENAVIR
LOPINAVIR
Inibidores de
protease
Enfuvirtide, Fuzeon
Zidovudina:AZT, azidotimidina;
Retrovir®
Nevirapina:
Viramune®
Saquinavir: Invirase®
Didanosina: dideoxinosina;
Videx®
Delavirdina:
Rescriptor®
Ritonavir: Norvir®
Zalcitibina: dideoxicitidina, ddC,
Hivid®
Efavinrez: Sustiva ®
Amprenavir: Agenerase®;
Lamivudina: 3TC; Epivir®
Nelfinavir: Viracept®
Lopinavir: Aluviran®;
Kaletra®: Lopinavir + Ritonavir
Estavudina: Zerit®
Succinato de Abacavir:
IndinavirR: Crixivan®
Ziagen®
Combivir®: Lamivudina +
Zidovudina
Trizivir®:
Abacavir+Lamivudina+Zidovudina
Viread ®: Tenofovir disoproxil
Atazanavir:Reyataz®