Monitorização de drogas terapêuticas Monitorização de drogas
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Monitorização de drogas terapêuticas A monitorização de drogas terapêuticas é a medida do nível sérico de uma droga de forma a garantir uma concentração dentro do intervalo terapêutico. O intervalo terapêutico sérico de uma droga é o intervalo de concentrações no qual se sabe que a droga é eficaz e não causa efeitos tóxicos no paciente. Monitorização de drogas terapêuticas As dez drogas mais frequentemente monitorizadas Droga Efeito 1 Cristina V. Almeida Digoxina Glicosídeo cardíaco 2 Fenitoina Antiepilético 3 Ácido valproico Antiepilético 4 Teofilina Broncodilatador 5 Vancomicina Antibiótico 6 Carbamazepina Antiepilético 7 Gentamicina Antibiótico 8 Fenobarbital Antiepilético 9 Lítio Antidepressivo 10 Tobramicina Antibiótico Monitorização de drogas terapêuticas Razões pelas quais é importante monitorizar a concentração de determinadas drogas: Necessidade de manter a concentração da droga dentro do estreito intervalo terapêutico Semelhança entre os sintomas de toxicidade e a situação clínica para a qual a droga é utilizada Farmacocinética (variações de paciente para paciente) Confirmação da conformidade do paciente Monitorização de drogas terapêuticas Intervalo terapêutico – representa a relação entre a concentração mínima efectiva (MEC) e a concentração mínima tóxica (MTC). Num ciclo terapêutico óptimo, a concentração gamela (a concentração mais baixa encontrada antes da dose seguinte) não deve ser inferior à MEC, e o pico de concentração sanguínea (maior concentração obtida durante um ciclo terapêutico) não deve ultrapassar a MTC. Toxicidade ou sintomas da doença? – exemplos de drogas cujos sintomas de toxicidade são semelhantes aos sintomas clínicos para os quais são usados, são a digoxina e digotoxina. Os sintomas de overdose podem incluir taquicardia atrial paroxística, contracção ventricular prematura, taquicardia ventricular,... Farmacocinética – é necessário um ajuste da dosagem por causa da diferente farmacocinética dos pacientes; isto é, a variação de paciente para paciente na velocidade de absorção, distribuição, metabolismo, clearence hepática, biotransformação e excreção de drogas. Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Farmacocinética – Absorção – o processo de absorção depende da dissociação da droga da sua forma terapêutica, dissolução nos fluídos gastrointestinais e da difusão através das membranas biológicas para a corrente sanguínea. A velocidade e extensão da absorção pode variar consideravelmente dependendo da droga, da matriz na qual esta presente, e do ambiente fisiológico. A fracção da droga que é absorvida da corrente sanguínea é referida como a quantidade biodisponível. Distribuição – uma vez a droga ter entrado no sistema circulatório, é distribuída e fica em equilíbrio com muitos dos compostos sanguíneos. Um grupo importante são as proteínas plasmáticas. Existe um equilíbrio entre a droga livre e ligada a proteínas. É geralmente aceite que apenas a fracção livre da droga está disponível para a distribuição e eliminação. Drogas acídicas são primariamente ligadas à albumina e as drogas básicas às globulinas. Monitorização de drogas terapêuticas Farmacocinética – Metabolismo – as drogas são metabolizadas quer por cinéticas de ordem-um (linear) quer por cinéticas de ordem-zero (capacidade-limite ou não linear). As cinéticas de ordem-um são características da maioria das drogas, e a relação segurança vs dose é fácil de caracterizar. Cinéticas de ordem-zero requerem uma monitorização mais apertada dado que pequenas alterações nas dosagens podem causar alterações desproporcionais na concentração da droga. Clearence hepática – as drogas que contam apenas com a clearence hepática normalmente têm baixa biodisponibilidade. Qualquer alteração na função hepática (como problemas no fluxo sanguíneo ou hepatite) pode alterar a clearence dessa droga e torna a monitorização mais importante. Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Farmacocinética – Biotransformação – o orgão primariamente responsável pelo metabolismo da maioria das drogas terapêuticas é o fígado. A molécula da droga pode ser alterada por reacções de fase I, como oxidação, redução e hidrólise; ou fase II, como glucuronidação e sulfonação. A administração terapêutica de drogas pode causar a indução ou inibição num sistema microssomal hepático individual. O facto de ser ou não afectado depende de muitos factores, entre os quais os genéticos desempenham o papel mais importante. No caso de indução, a droga terapêutica administrada aumenta os níveis de citocromo P450 e liberta as suas isoenzimas, causando um aumento na actividade dessas isoenzimas. O resultado é o aumento do metabolismo de certas drogas terapêuticas e uma diminuição da sua concentração. Fenobarbital e teofilina são exemplos de indutores, cada afectando diferentes isoenzimas do citocromo P450 e logo diferentes drogas terapêuticas. Monitorização de drogas terapêuticas Farmacocinética – Biotransformação – No caso de inibição das isoenzimas do citocromo P450, os pacientes que recebem multiplas drogas podem experimentar um inesperado aumento da concentração de uma droga terapêutica causada por outra co-administração. Isto deve ser devido à competição pela mesma isoenzima ou uma redução da isoenzima devido à co-administração. Exemplos de drogas conhecidas como inibidores são o cloranfenicol, cimetidina, halopurinol, eritromicina e ácido valpróico. Tal como nos indutores de enzimas, a adição ou delecção de uma droga inibidora num paciente em terapia com drogas requer uma apropriada monitorização e um ajuste da dose da droga afectada. Excreção – A excreção de drogas pode ocorrer através do fígado, intestino, pulmão ou rins. A excreção renal é a forma principal de excreção da maioria das drogas hidrófilas e os seus metabolitos. Alterações na função renal (clearence da creatinina) afectará profundamente a clearence das drogas. Exemplos de drogas que a sua dosagem é ajustada atendendo às alterações da clearence da creatinina são gentamicina, tobramicina, digoxina, vancomicina, amicacina e ciclosporina. Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Conformidade – A monitorização da conformidade é muito importante, dado muitos pacientes necessitarem de uma terapia prolongada com drogas. Pacientes como os epiléticos, asmáticos ou aqueles com doença cardíaca moderada podem pensar ao sentirem-se melhores que não necessitam mais da medicação. Como consequência final da não conformidade é a exacerbação do problema existente e falha no tratamento. Monitorização de drogas terapêuticas Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Aminoglicosídeos – São antibióticos bactericidas potentes usados no tratamento de infecções graves causadas por bacilos aeróbios gram-negativos, como: Klebsiella Serratia Proteus Enterobacter Citrobacter Actinobacter A Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa são igualmente susceptíveis aos aminoglicosídeos. Os dois aminoglicosídeos mais utilizados são a gentamicina e tobramicina. Monitorização de drogas terapêuticas Aminoglicosídeos – - Devido à sua elevada polaridade são pouco absorvidos por via gastrointestinal, sendo normalmente administrados por via intravenosa e intramuscular de forma a se obter uma maior biodisponibilidade - Excreção renal - t1/2 = 2 a 3 horas Gentamicina – é usado frequentemente devido à sua eficaz acção contra gram-negativos e baixo custo. Os intervalos terapêuticos para a gentamicina são: - 5 a 8 µg/mL para infecções menos severas - 8 a 12 µg/mL para infecções mais severas Toxicidade está associada a concentrações > 12 µg/mL efeitos tóxicos: nefrotoxicidade e ototoxicidade Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Aminoglicosídeos – Tobramicina – droga de escolha para Pseudomonas aeruginosa. Os intervalos terapêuticos para a tobramicina são: - 5 a 8 µg/mL para infecções menos severas - 8 a 12 µg/mL para infecções mais severas Toxicidade está associada a concentrações > 12 µg/mL efeitos tóxicos: nefrotoxicidade e ototoxicidade Monitorização de drogas terapêuticas Glicopéptidos – - Os glicopeptidos são antibióticos de espectro-estreito, activos contra cocos de gram-positivo e bacilos. - O glicopeptido mais utilizado é a vancomicina. - t1/2 = 5 a 6 horas Vancomicina – é usada no tratamento de infecções graves causadas por cocos de gram-positivos e bacilos. Devido ao problema das resistências dos organismos à vancomicina, é recomendado que o seu uso seja restringido ao tratamento: • Staphylococcus aureus meticilino-resistente ou infecção por staphylococcus epidermidis • Infecções por enterococcus ampicilino-resistente • Infecções causadas por organismos susceptíveis apenas à vancomicina como o Corynebacterium jeikium Os intervalos terapêuticos para a vancomicina são: 5 a 10 µg/mL Toxicidade está associada a concentrações > 40 µg/mL efeitos tóxicos: nefrotoxicidade e ototoxicidade Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas EPILEPSIA A epilepsia é um grupo de problemas neurológicos caracterizados por episódios recorrentes ataques, distúrbios sensoriais, comportamento anormal, perda de consciência ou a combinação de algumas ou de todas as características citadas. O que é comum a todos os tipos de epilepsia são: - descargas eléctricas excessivas dos nervos (células nervosas) do córtex cerebral Esta hiperactividade dos nervos pode ocorrer em várias áreas do cérebro e os efeitos variarão conforme essa localização. Embora a maioria dos casos de epilepsia não terem causa conhecida, deve estar associada com uma danificação dos nervos ou problemas com neurotransmissores. O neurotransmissor ácido gama aminobutírico (GABA) parece ser particularmente importante na supressão dos ataques. Existe, igualmente, evidência experimental que deficiências de outro neurotransmissor, a serotonina, pode ajudar a promover o ataque epilético. Monitorização de drogas terapêuticas EPILEPSIA (cont.) Existem duas categorias principais da epilepsia: parcial generalizada A medicação a usar difere consoante a categoria. As 4 drogas citadas a seguir têm monopolizado a terapêutica de prevenção de ataques epiléticos: Fenitoina Ácido valproico Carbamazepina Fenobarbital Por causa da grande variabilidade nas reacções do paciente e a sua capacidade de metabolização de cada droga, torna a monitorização essencial para garantir que os níveis séricos permanecem dentro do intervalo terapêutico. Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Carbamazepina – É usada para tratar ataques simples, parcialmente complexos e generalizados; ... É usado sozinho ou em combinação com outras drogas epiléticas. Apesar do seu mecanismo de acção não ser totalmente conhecido, é sabido que esta droga bloqueia as respostas pós-sinápticas nas células nervosas do cérebro. O intervalo terapêutico para a carbamazepina é 4 a 12 µg/mL - longo tempo de semi-vida (18 horas) Amostra – pode ser colhida entre o intervalo de duas doses (zona da gamela). No entanto, no caso de suspeita de intoxificação, o pico da concentração correlaciona-se melhor com a toxicidade. Colheita 4 a 8 horas após a administração oral da droga. Níveis superiores a 15 µg/mL são considerados tóxicos (visão, parastesias) Monitorização de drogas terapêuticas Fenitoina – É usada para tratar todos os tipos de ataque, excepto a ausência. É também usado como profilático a seguir a um problema cerebral. É o antiepilético mais frequentemente usado. É administrado oralmente ou por injecção intramuscular (fosfenitoina). A conversão a fosfenitoina a fenitoina completar-se-à entre 2 a 4 horas. O intervalo terapêutico para a fenitoina é de 10 a 20 µg/mL A altura da colheita depende do motivo da monitorização. Se o paciente tem sinais de intoxificação, tem interesse obter o pico de concentração (4 a 5 horas após a administração da dose e pode ir até 8 horas se for dado em conjunto com drogas que aumentem a acidez gástrica). Níveis superiores a 20 µg/mL são considerados tóxicos, contudo o nível preciso de toxicidade individual varia dependendo da sua resposta clínica à droga. Os níveis tóxicos estão associados com neurotoxicidade, náuseas, vómitos, dificuldade de coordenação,... Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Fenobarbital – É usado para tratar ataques, normalmente em combinação com outras drogas epiléticas como a carbamazepina, ácido valpróico e fenitoína. O fenobarbital reduz as transmissões sinápticas, logo diminui a excitabilidade de toda a célula nervosa. A tolerância pode aparecer em tratamentos prolongados. O intervalo terapêutico para o fenobarbital é de 15 a 40 µg/mL - pico de concentração plasmática ocorre após 4 a 10 horas - tempo de semi-vida ocorre após 70 a 100 horas amostragem – devido ao longo t1/2, as concentrações não se alteram rapidamente, de forma que uma amostra de soro colhida na zona da gamela é representativa de todo o efeito. Níveis superiores a 40 µg/mL são considerados tóxicos. Monitorização de drogas terapêuticas Ácido valpróico – É usado para tratar ataques simples e complexos com ausências;... É igualmente usado na profilaxia da enxaqueca. O ácido valpróico pode ser administrado sozinho ou em combinação com outras drogas antiepiléticas como o fenobarbital ou fenitoína. O ácido valpróico aumenta a concentração de GABA por inibição das transaminases GABA. O GABA é um potente inibidor das descargas pré- e pós-sinápticas no sistema nervoso central. O intervalo terapêutico para o ácido valpróico é de 50 a 100 µg/mL T1/2=12 h (tratamento prolongado) T1/2=8 h (crianças) amostra – a amostra ideal é a colhida imediatamente antes da dose seguinte, normalmente logo pela manhã, de forma a confirmar se a dose ingerida antes de deitar era a correcta. Níveis superiores a 100 µg/mL são considerados tóxicos. Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Teofilina – É um membro de uma classe de drogas designadas como metilxantinas, e é um dos diversos agentes terapêuticos usados em situações respiratórias como a asma, doença pulmonar obstrutiva crónica e apneia neonatal (embora a cafeína seja considerada a droga de escolha para a apneia neonatal devido à sua baixa toxicidade) A teofilina exerce o seu efeito por relaxamento dos músculos liso do tubo bronquial, logo abrindo os brônquios no pulmão facilitando a respiração. Dilata igualmente os vasos sanguíneos, causando um aumento dos batimentos cardíacos; o que estimula a respiração. Pacientes com os mesmos níveis de teofilina não têm necessariamente os mesmos efeitos terapêuticos ou tóxicos: • Dado que a teofilina é excretada primariamente via metabólica no fígado, factores que afectam o metabolismo hepático podem levar a um nível sub-terapêutico ou tóxico num paciente que recebe uma dose que deveria ser efectiva. Estes factores incluem o tabaco, a idade avançada, outras terapêuticas, álcool e dieta. Monitorização de drogas terapêuticas Teofilina – • Variação no tipo de formulação e na via de administração. A teofilina é administrada intravenosamente como aminofilina, a qual tem uma grande solubilidade, enquanto que as preparações orais podem ter uma libertação progressiva O intervalo terapêutico para a teofilina é de 10 a 20 µg/mL , embora níveis entre 5 e 10 µg/mL possam ser eficientes em certos indivíduos. - Pico conc. = 2 h (oral, sem comida); pico conc.= 3-5 h (comida) - t1/2= 4 a 6 h (crianças e fumadores); t1/2= 5 a 9 h (não fumadores) Níveis superiores a 20 µg/mL são considerados tóxicos. Os efeitos tóxicos incluem distúrbios gastrointestinais, taquicardia, arritmia cardíaca e coma. Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Digoxina e digitoxina – São glicosídeos digitálicos usados no tratamento da falha cardíaca congestiva, taquicardia, fibrilação atrial e palpitações. São usados devido ao efeito inotrópico positivo (atuam no miocárdio para aumentar a força e a regularidade das contracções) e a sua capacidade para alterar conduções através do nódulo atrioventricular (ajuda a restaurar o ritmo). Digoxina é normalmente administrada por via oral, mas pode ser administrada por via intravenosa. O intervalo terapêutico para a digoxina é de 0,8 a 2,0 ng/mL (concentrações determinadas no pico das concentrações tecidulares). Após administração oral o pico de concentração plasmática ocorre após 2 a 3 horas e nos tecidos após 6 a 10 horas. A amostra deve ser colhida após 8 horas ou mais após a administração da droga de forma a correlacionar com a concentração tecidular. Monitorização de drogas terapêuticas Níveis superiores a 2,0 ng/mL são considerados tóxicos. Digitoxina tem efeitos e aplicações semelhantes à digoxina. A digitoxina não é usada com frequência nos Estados Unidos mas é usada extensivamente na Europa. O intervalo terapêutico para a digitoxina é de 20 a 35 ng/mL. Níveis superiores a 35 ng/mL são considerados tóxicos. - Sintomas de sobredosagem são semelhantes à situação clínica para que a digitoxina e digoxina são usadas. Pode incluir taquicardia atrial paroxística,... Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas Drogas antipsicóticas – Porque normalmente a resposta a estas drogas é imprevisível e é difícil de controlar estes pacientes, a monitorização sérica de drogas pode ajudar no ajuste da terapêutica. Lítio - É usado para tratar a fase maníaca de distúrbios afectivos, manias e doença maníaco-depressiva. - Aumentam o re-uptake das catecolaminas, reduzindo as suas concentrações nas junções neuronais. - A absorção gastrointestinal é completa e o pico da concentração plasmática é atingido após 2 a 4 horas da administração oral - Eliminação bifásica: 1ª fase (30 a 40% da dose, t1/2=22h) e 2ª fase (t1/2=48-72h, Li dentro das células) Monitorização de drogas terapêuticas Lítio (cont.) O intervalo terapêutico para o lítio não está relacionado com a concentração sérica específica; contudo, a toxicidade está relacionada com a concentração sérica. A concentração é monitorizada para assegurar o cumprimento do paciente e prevenir toxicidade. Intervalo terapêutico é de 1,0 a 1,2 mmol/L amostragem: 12 h após a administração Níveis superiores a 1,5 mmol/L são considerados tóxicos Cristina V. Almeida Monitorização de drogas terapêuticas TÉCNICAS ANALÍTICAS A evolução da monitorização das drogas terapêuticas (TDM) está dependente do desenvolvimento de técnicas analíticas rápidas, sensíveis e específicas. Estes incluem métodos instrumentais e imunoensaios. MÉTODOS INSTRUMENTAIS Cromatografia gás-liquida (GLC) – vantagem: permite a separação da droga mãe dos metabolitos e a diferenciação de drogas coadministradas e compostos endógenos. desvantagem: complexidade da instrumentação e a necessidade de um grande volume de amostra (hoje em dia já não é verdade). Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e Electroforese capilar (CE)– vantagem: elevada versatilidade com uma preparação mínima da amostra. Alta especificidade e sensibilidade. Monitorização de drogas terapêuticas IMUNOENSAIOS Radioimunoensaios (RIA) – vantagem: permitem a quantificação da concentração de drogas em microlitros de soro, numa concentração de nanogramas por mililitro. desvantagem: complexidade, falta de técnicas RIA para uma série de drogas. Imunoensaios não isotópicos – vantagem: microcapacidade, especificidade, rapidez, fácil manipulação e adaptável a analisadores automáticos. A maioria do TDM é feita usando estas técnicas Cristina V. Almeida Monitorização de drogas de abuso O abuso de drogas ilícitas (substâncias ilícitas), pode ser definido como o uso de um produto químico para conseguir um efeito farmacológico desejado mas inapropriado (efeitos psíquicos, dependência, tentativas de suicídio), originando um padrão patólogico de uso e uma deterioração da actividade social ou laboral. O uso compulsivo destas drogas de abuso conduz a : • dependência psicológica (satisfação e desejo veemente de consumir), • dependência fisiológica (sintomas de privação) e • tolerância (necessidade de aumentar a dose para obter os efeitos desejados). Monitorização de drogas de abuso INTOXICAÇÃO POR ETANOL O álcool (CH3CH2OH) é provavelmente a droga mais antiga que se conhece INTOXICAÇÃO POR OPIACEOS As propriedades do ópio são conhecidas à centenas de anos. Nos jeroglíficos Egipcios e nos papiro de Ebers menciona-se o jogo de ópio como analgésico e para acalmar os bébés. A morfina começou a utilizar-se como potente analgésico nas guerras civil americana e na franco-prussiana de 1870 O seu maior efeito indesejável é o desenvolvimento de tolerância e produzir dependência física e psíquica. Fentanilo Heroína Metadona Naloxona Propoxifeno Cristina V. Almeida Monitorização de drogas de abuso INTOXICAÇÃO POR OPIACEOS (cont.) As determinações analíticas podem-se fazer antes das 72-96 horas com exame de urina por enzimo-imunoensaio (semi-quantitativo) e por cromatografia gasosaespectrometria de massa para a determinação qualitativa e quantitativa. A heroína dado o seu curto t1/2 é praticamente indetectável em amostras biológicas INTOXICAÇÃO POR PSICOESTIMULANTES São drogas que têm a capacidade de aumentar o tónus geral do organismo, a capacidade de trabalho, de concentração e diminui a sensação de cansaço. Agrupam-se em três grandes grupos farmacológicos: • Anfetaminas • Cocaína • Metilxantinas Monitorização de drogas de abuso INTOXICAÇÂO POR ALUCINOGENOS São um grupo heterogéneo de compostos químicos, que produzem ilusões ou alterações da percepção sensoriais, alterações dos processos do pensamento e alterações de humor. Também são conhecidas como psicodélicos, psicomiméticos, pseudoalucinógenos, dislépticos. Incluem-se nesta categoria um amplo grupo de compostos • • • Cristina V. Almeida LSD FENILALQUILAMINAS (PEYOTE / MESCALINA) TETRAHIDROCANNABINOL
