Diabetes e drogas antipsicóticas - Sociedade Brasileira de Diabetes

Diretrizes SBD 2014-2015
Diabetes e drogas antipsicóticas
Doenças psiquiátricas
Os distúrbios emocionais e orgânicos
nos pacientes com doenças psiquiátricas, tanto individualmente quanto
no seu núcleo social, são enormes,
podendo ser incapacitantes, além de
estarem ligados a custos psicológicos,
sociais e econômicos.
As doenças psiquiátricas apresentam uma frequência importante e
devem ser tratadas, geralmente, por
toda a vida. Na população dos Estados Unidos, encontra-se incidência
pronunciada de várias doenças psiquiátricas, como esquizofrenia (1%),
transtornos bipolares (2%) e depressão
maior (8%) (B).1 Quando analisadas
as causas de morte desses pacientes,
nota-se que, embora suicídio e acidentes representem 28% e 12%, respectivamente, cerca de 60% delas decorrem
de causas orgânicas, em que os distúrbios cardiovasculares são os fatores
mais importantes (B).2
Há mais de uma década, trabalhos
já chamavam a atenção para uma associação entre esquizofrenia e diabetes
mellitus tipo 2 (DM2), independentemente de fármacos, com relato inclusive da pouca probabilidade da interferência do tratamento medicamentoso
(B).3 Os trabalhos mais consistentes
relatam que os pacientes com esquizofrenia e distúrbios afetivos apresentam
1,5 a 2 vezes maior prevalência de diabetes e obesidade do que a população
290
geral (B).4 Estudos menores associam
essas condições também a outros distúrbios psiquiátricos.
Enger et al. (B)4 recentemente
publicaram dados mostrando incidência de 34% de síndrome metabólica em pacientes esquizofrênicos,
portanto, superior ao encontrado na
população geral. Chamaram a atenção também para o alto índice de
tabagismo nesses pacientes, fator
que, mesmo isoladamente, é muito
importante na gênese dos problemas
cardiovasculares. Além disso, encontraram aumento na fre­
quência de
arritmias (cerca de 60%), de infarto
agudo do miocárdio (IAM) (100%) e de
morte (50%), demonstrando alta morbimortalidade quando ocorre a associação desses eventos patológicos.
Interação etiológica
Desde 1960 já se dava atenção à interação gene-ambiente e sua relação
com diabetes (B)5 quanto à hipótese
do thriftygenotype, ou seja, genes responsáveis por criar uma economia
energética em situações de privação
alimentar crônica, muito frequente
na Pré-história, com a finalidade da
sobrevivência. Certas populações
com genes poderiam ativar este
mecanismo, diminuindo com isso o
metabolismo basal, com consequente
aumento das gorduras visceral e
total. Devido ao aumento atual da
oferta alimentar, cria-se, portanto, um
ambiente propício para o desenvolvimento da síndrome metabólica (B).6,8
De maneira concomitante, há descrição de dezenas de genes criando
alterações em diversos níveis do
metabolismo, com ações específicas
ou por meio de interação entre eles,
ocupando, desse modo, papel fundamental na etiologia e progressão da
síndrome metabólica (B).7
Recentemente, foi sugerido que
a manifestação de sintomas psicóticos seria em razão de uma interação
de fatores genéticos e ambientais,
havendo grande número de genes de
suscetibilidade que, de modo individual, causaria apenas efeitos menores, mas, quando combinados, as suas
ações levariam à interação com fatores
ambientais, induzindo à psicose. Entretanto, esses genes ainda não foram
identificados (B).9,10 Ainda não se pode
afastar a hipótese de que os genes dos
componentes da síndrome metabólica
e das doenças psiquiátricas tenham
uma identidade comum ou mesmo
interferência nas suas ações (B).8
Quanto à participação de fatores
ambientais, inúmeras publicações vêm
demonstrando que o estresse causa
influência direta no eixo hi­potálamo
-hipófise-adrenal, levando à produção
aumentada de cortisol e hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), além de
ativação do sistema simpatoadrenal,
com aumento de catecolaminas e ati-
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vação do sistema renina-angiotensina
(B).11,13 Thakore et al. (C)14 encontraram
que, em uma população de pacientes portadores de esquizofrenia, os
níveis de cortisol plasmático estavam
aumentados em cerca de 90% e de
gordura visceral, 250%. A hipótese
do desenvolvimento da esquizofrenia
pelo binômio estresse-vulnerabilidade
(indivíduo geneticamente propenso,
ao ultrapassar o seu limiar de tolerância ao estresse, poderá desenvolver
esquizofrenia), além do conhecimento
de que o estresse, com fre­
quência,
precede a doen­ça e exacerba os sintomas da esquizofrenia, mostra, mais
uma vez, a inter-relação da síndrome
metabólica com a esquizofrenia. Além
disso, dados da literatura direcionam
para o fato de que o paciente com
distúrbios psiquiá­
tricos, em especial
a esquizofrenia, apresenta, já ao diagnóstico, maior incidência de DM2 e
sobrepeso/obesidade (B).23
Antipsicóticos
Embora a esquizofrenia não seja uma
doença curável, em muitos casos os
sintomas e a evolução da doença
podem ser bem controlados. Entretanto, o sucesso do tratamento com
medicamentos antipsicóticos está
intimamente relacionado com o percentual da resposta ao medicamento
e à adesão. Os efeitos colaterais, bem
como a falta de entendimento da
doença e da necessidade do uso da
medicação, poderão comprometer a
devida utilização desses fármacos (B).15
Os sintomas das psicoses são divididos
em dois grandes grupos:
• Positivos: alucinações, delírios etc.
• Negativos: isolamento, apatia, afetividade, diminuição de fatores
cognitivos, entre outros.
Antipsicóticos de
primeira geração
Nos anos 1950, surgiu o primeiro anti­
psicótico (clorpromazina). A partir de
então surgiram vários outros, sem
importantes variações no mecanismo
de ação ou eficiência terapêutica (B).16
São chamados de antipsicóticos de
primeira geração, convencionais ou
típicos. Hoje ainda são encontrados
vários componentes desse grupo,
como: perfenazina, flufenazina, trifluoperidol, trifluoperazina, haloperidol, pimozida, tiotixeno, loxapina e
penfluridol, entre outros.
O mecanismo de ação desses fármacos dá-se pelo antagonismo dos
receptores (D2) dopaminérgicos, apresentando alta afinidade e levando,
com esta ação, à importante melhora
nos sintomas positivos (B).18 Esse fato
corrobora a hipótese dopaminérgica
(mudanças na transmissão dopaminérgica no cérebro seriam responsáveis
pela esquizofrenia) (B).17
Infelizmente, os antipsicóticos
típicos não têm ação em cerca de 30%
dos pacientes, a sua ação nos sintomas
negativos é mínima e podem causar efeitos colaterais extrapiramidais
importantes, como discinesia, acatisia,
distonia e parkinsonismo, bem como
hiperprolactinemia, quando utilizados
em dose efetiva. Estes efeitos colaterais levam ao desenvolvimento de
estigmas, angústia e intolerância, ocorrendo, como consequência, uma diminuição na adesão ao tratamento (B).19
É importante, porém, salientar que são
drogas de baixo custo econômico.
Antipsicóticos de
segunda geração
O novo avanço importante no arsenal terapêutico das doenças psicóticas ocorreu com o aparecimento dos
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antipsicóticos de segunda geração ou
atípicos. A primeira substância foi a clozapina, nos anos 1980 na Europa e nos
anos 1990 nos Estados Unidos. A partir
dos anos 1990 surgiram outras, como
olanzapina, amisulpirida, risperidona,
quetiapina, ziprasidona e zotepina.
Diferentes dos antipsicóticos convencionais, estes variam quanto à eficácia,
formulação, bioquímica e ao perfil de
efeitos colaterais. A clozapina, mesmo
sendo a mais efetiva, é indicada
somente quando outras medicações
falham ou em pacientes com alto risco
para suicídio, uma vez que apresenta
risco importante para o desenvolvimento de agranulocitose.
Essas drogas apresentam em
comum, como novidade, uma forte
ação de antagonismo nos receptores
serotoninérgicos 5-HT2a, sendo esta
ação responsável pelo aparecimento
de efeitos benéficos nos sintomas
negativos, como importante diminuição nos efeitos colaterais extrapiramidais (B),20 mantendo, embora com
menor intensidade, o antagonismo
aos receptores D2 dopaminérgicos
(B).17 Por serem mais bem tolerados e
mais efetivos, passaram a ser, portanto,
drogas de primeira linha para os que
necessitam deste tipo de medicação.
Em geral, os candidatos ao uso de
antipsicóticos são pacientes com transtorno do espectro de esquizofrenia,
transtorno bipolar, demência, depressão psicótica, autismo e distúrbios relacionados com o desenvolvimento (B).1
Embora tenham causado avanço
considerável na qualidade de vida dos
pacientes, surgiram várias publicações
mostrando a associação dos antipsicóticos atípicos a uma série de eventos
indesejados, como aumento de incidência de DM2 e de doença cardiovascular (DCV), sonolência, ganho de peso
e dislipidemia (B).22,23 Esses fatores causam, por conseguinte, diminuição da
291
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adesão ao tratamento (B).24 Estes efeitos colaterais são bem mais frequentes
nos pacientes em uso de clozapina e
olanzapina, menores naqueles utilizando risperidona e quetiapina e praticamente ausentes quando do uso de
ziprasidona e aripiprazol.25
Quanto ao diabetes e sua correlação com o uso de antipsicóticos, a
literatura apresenta várias evidências
(B).1,23 O uso desse grupo de drogas,
além da possibilidade de causar o aparecimento do diabetes, pode agravar
o controle glicêmico naqueles já previamente diagnosticados. Estas ações
podem surgir com poucas semanas de
uso da medicação, entretanto podem
ceder com a retirada da droga. Quanto
ao mecanismo fisiopatológico para
essa complicação, que não é totalmente conhecido, existem suposições
sobre a elevação da resistência à insulina causada por aumento de peso e
alteração na distribuição da gordura
corporal ou mesmo por ação direta nos
tecidos sensíveis à insulina (B).1,21
Antipsicóticos
mais recentes (B)26,27
Existem antipsicóticos mais novos,
como o aripiprazol, liberado pela
Food and Drug Administration (FDA)
em novembro de 2003. Ele apresenta
mecanismos de ação diferentes dos
antipsicóticos de segunda geração
anteriores devido a:
a) Diferente ação nos receptores D2 dopaminérgicos: enquanto
os outros antipsicóticos (primeira e
segunda gerações) apresentam antagonismo, o aripiprazol é um agonista
parcial dos receptores D2 dopaminérgicos (B).27
Um agonista parcial age como estabilizador de sistema neurotransmissor,
deslocando a dopamina dos seus receptores quando os níveis desta estão altos
292
(hiperatividade), passando a estimular
com menor intensidade. Além disso,
quando os níveis de dopamina estão
baixos (hipoatividade), eles estimulam
os receptores que estão pouco estimulados ou mesmo sem estimulação.
Existe a hipótese de que, nos
pacientes com esquizofrenia, os níveis
de dopamina estejam elevados em
determinados sistemas (mesolímbico), normais em alguns (nigroestriatal) e baixos em outros (mesocortical).
Quando administrada uma droga
que é antagonista, ela terá, devido à
diminuição do estímulo em todos os
sistemas, uma ação desejada apenas
nos sistemas com alto nível dopaminérgico. Entretanto, nos outros sistemas, poderá causar efeitos indesejáveis, como distúrbios de movimento,
hiperprolactinemia e até piora dos
sintomas negativos.
Portanto, espera-se que um agonista parcial dos receptores D2 estabilize o sistema dopaminérgico. Em
modelos animais de esquizofrenia,
simulando hiperatividade dopaminérgica, o aripiprazol atuou como antagonista e, nos mesmos modelos, quando
simulando hipo­atividade, atuou como
agonista (B).28 Demonstrou-se que o
sistema dopaminérgico tem ação de
agonista parcial.
b) Ações nos receptores serotoninérgicos:
• Receptores 5-HT2a: o aripiprazol apresenta a mesma ação dos
antipsicóticos de segunda geração, ou seja, antagonismo levando
à diminuição dos sintomas negativos e dos efeitos colaterais extrapiramidais (B).29
• Receptores 5-HT1a: o aripiprazol apresenta atividade agonista
parcial e pode, com esta ação,
diminuir atividade ansiolítica e
promover melhora na depressão, cognição, sintomas negativos e extrapiramidais nos esquizofrênicos (B).30
Quando se observam os eventos adversos relacionados com cada
grupo de drogas, os resultados são
diferentes. Por exemplo: quando se
correlaciona o uso de antipsicóticos
atípicos com o aparecimento dos
componentes da síndrome metabólica, a frequência é significativamente diferente do que é visto com
o uso do aripiprazol. Isso pode ser
observado quanto ao comportamento do peso e ao surgimento da
dislipidemia, bem como aparecimento e comprometimento do DM2,
conforme Quadro 1 (B). 1,26
Quadro 1 Antipsicóticos atípicos e anormalidades metabólicas (B)1
Droga
Ano
Peso
Risco DM
Dislipidemia
Clozapina
1989
+++
+
+
Olanzapina
1996
+++
+
+
Risperidona
1993
++
0
0
Quetiapina
1997
++
0
0
Ziprasidona
2001
+
–
–
Aripiprazol
2002
+
–
–
(+) Efeito de aumento
(–) Sem efeito
(0) Resultados discrepantes
2014-2015
Inter-relação do diabetes
com os antipsicóticos
Estudos têm identificado uma associação entre o uso de alguns antipsicóticos, sobretudo a olanzapina e a clozapina, com o aparecimento de eventos
metabólicos adversos, como hiperglicemia, dislipidemia, resistência à
insulina e DM2. Entretanto, estes eventos adversos não foram encontrados
quando do uso de aripiprazol, ziprasidona e amilsulprida (B).21 Estudo comparando o uso do aripiprazol versus
placebo encontrou discreto aumento
da glicemia de jejum em ambos os
grupos, sendo esse incremento menor
naqueles em uso de aripiprazol. Neste
mesmo estudo, quando o alvo foi a
hemoglobina glicada (HbA1c), houve
redução em ambos os grupos (B).31
Devido à importante associação
dos antipsicóticos atípicos com os componentes da síndrome metabólica, foi
desenvolvido um consenso acerca da
relação entre drogas antipsicóticas e
diabetes (B).1 Da discussão saíram recomendações e comentários como:
Avaliação do risco-benefício:
apesar dos efeitos adversos citados,
vários fatores devem ser valorizados,
como natureza da condição psiquiátrica do paciente, metas, histórico
da droga, adesão, efetividade da
medicação, comorbidades, custo etc.
Porém os riscos das implicações clínicas dos componentes da síndrome
metabólica devem também influenciar a escolha da droga.
Monitoramento, se possível antes
da prescrição dos antipsicóticos atípicos, determinando altura e peso, calculando o índice de massa corporal (IMC),
medindo a circunferência da cintura e
a pressão arterial, além de dosar a glicemia de jejum e o perfil lipídico. Em
seguida, devem-se monitorar estes
dados periodicamente (Quadro 2).
Os profissionais de saúde, os pacientes, os membros da família e os cuidadores devem ter conhecimento da sintomatologia do diabetes. Se quaisquer destes
itens vierem a ter alterações, deve-se
iniciar tratamento adequado com um
especialista. Para pacientes que desenvolvam agravamento na glicemia ou dislipidemia durante a terapia, recomendase trocar o antipsicótico por outro que
não esteja associado a ganho de peso ou
diabetes. O consenso salienta também
que muitos dos trabalhos relacionados
com os antipsicóticos ainda apresentam
as mais variadas limitações, devendo no
futuro surgirem mais estudos enfocando
tópicos mais específicos.
Em 2007, foi criado o Consenso
Brasileiro sobre Antipsicóticos de
Segunda Geração e Distúrbios Metabó-
Diretrizes SBD
licos,32 tendo participado deste trabalho representantes de várias entidades
(Programa Escola-Ciência [PROESC],
Programa de Esquizofrenia [PRODESQ],
Projeto Esquizofrenia [PROJESQ], Associação Brasileira para o Estudo da
Obesidade e da Síndrome Metabólica
[ABESO], Sociedade Brasileira de Diabetes [SBD] e Sociedade Brasileira de
Endocrinologia e Metabologia [SBEM])
e aceito como modo de monitoramento a tabela anterior, com a modificação de que o perfil lipídico seja anual.
Neste consenso, os autores relatam que
a associação de diabetes e transtornos
mentais já é conhecida desde o século
XIX, ocorrendo duas a três vezes mais na
população com esquizofrenia do que
na normal, assim como a associação de
antipsicóticos de segunda geração a
ganho de peso e alteração no metabolismo da glicose e dos lipídios.
Antipsicóticos em gestantes e crianças
Estudos recentes vêm chamando atenção quanto aos efeitos dos antipsicóticos em mulheres grávidas, assim como
em crianças e adolescentes.
Boden R et al. recentemente mostraram, em um estudo de base populacional, maior taxa de risco para o diabe-
Quadro 2 Monitoramento
Basal
Quatro
semanas
Oito
semanas
12 semanas
Três meses
Anual
Histórico pessoal familiar
X
Peso (IMC)
X
Circunferência da cintura
X
Pressão arterial
X
X
X
Glicemia de jejum
X
X
X
Perfil lipídico
X
X
A cada 5
anos
X
X
X
X
X
X
X
Observação: avaliações mais frequentes podem ser justificadas com base no estudo clínico.
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Diretrizes SBD 2014-2015
tes gestacional entre as mulheres usuárias de antipsicóticos associados com o
aumento da circunferência do crânio
(macrocefalia). É sabido que crianças
expostas aos antipsicóticos têm um
risco duplicado de ser pequeno para
a idade gestacional, independente do
grupo de tratamento (B)33.
Em 2011, foi publicado o primeiro
estudo retrospectivo avaliando os efeitos metabólicos dos antipsicóticos em
crianças e adolescentes de 5 a 18 anos
de idade. Os resultados revelaram um
aumento de quatro vezes na taxa de
incidência para o diabetes assim como
de testes de glicose alterados no primeiro ano após a iniciação da terapia
com antipsicóticos, mostrando, assim,
que o risco em crianças pode ser tão
alto ou maior do que em adultos (B).34
Conclusão
Estudos atuais chamam a atenção para
os grandes benefícios que os antipsicóticos atípicos oferecem para de­terminados grupos de pacientes com distúrbios psiquiátricos. Entretanto, even­tos
adversos como ganho ponderal, apare-
cimento de dislipidemia e DM2 podem
estar presentes quando do uso de
determinados fármacos desse grupo
de drogas. Nesse contexto, a prescrição de um antipsicótico deve valorizar, tanto no início quanto durante o
acompanhamento do paciente, esta
importante relação.
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Quadro 3 Recomendações e conclusões finais
Recomendação ou conclusão
Grau de
recomendação
Frequência importante das doenças psiquiátricas
B
A associação de diabetes e excesso de peso a distúrbio bipolar e
esquizofrenia é quase o dobro da população geral
B
Interação etiológica com fatores genéticos e eixo hipotálamohipófise-adrenal
B
Os antipsicóticos apresentam grupos diferentes com ações diversas
entre eles e no metabolismo
B
Consensos recentes sugerem monitoramento no tratamento dessas
doenças psiquiátricas
A
(A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e
observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos – estudos não controlados; (D) Opinião
desprovida de avaliação crítica, baseada em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais.
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