referências bibliográficas

1
SÍNDROME DE ATIVAÇÃO MACROFÁGICA
MARIELA DA GAMA FORTUNATO MOLINA1
RESUMO
O presente trabalho constitui-se em um estudo bibliográfico, realizado a partir
de dados coletados na literatura nacional e internacional referente a Síndrome
de Ativação Macrofágica, que é uma entidade associada com formas familiares
e adquiridas. As formas adquiridas podem ser desencadeadas por infecções,
neoplasias, imunodeficiências e doenças reumáticas. A SAM associada a AIJ é
extremamente rara. A SAM associada a AIJ foi inicialmente descrita por
Hadchouel et al. em 1985. Essa síndrome ocorre principalmente na forma
sistêmica da AIJ. Pacientes com SAM apresentam febre alta prolongada,
hepato e esplenomegalia, sangramentos, adenomegalia generalizada,
exantemas, icterícia, podendo evoluir com insuficiência hepática aguda, coma,
CIVD e falência de múltiplos órgãos. Anemia, leucopenia, plaquetopenia,
hipofibrinogenemia e alargamentos dos tempos de coagulação ocorrem
habitualmente em todos os pacientes. A presença de numerosos macrófagos
na medula óssea, fagocitando células sangüíneas (hemofagocitose), sem
evidência de malignidade, é característica da SAM. A doença pode ser
desencadeada por agentes infecciosos virais como varicela-zoster, hepatite A,
Epstein-Barr e coxsackie, terapia com ouro, ácido acetilsalicílico e outros
antiinflamatórios não-hormonais, methotrexate, sulfasalazina e penicilamina.
Para o tratamento da síndrome hemofagocítica, inicialmente deve-se
suspender todos os antiinflamatórios não-hormonais e drogas de base. O
corticóide é a droga de escolha em uso endovenoso, particularmente
pulsoterapia com metilprednisolona. Atualmente, a segunda droga indicada na
literatura é a Ciclosporina, particularmente nos pacientes não responsivos aos
corticosteróides.
Palavras-chave: Síndrome.
Juvenil.Tratamento
1
Ativação
Macrofágica.
Mestranda em Medicina Intensiva da SOBRATI / IBRATI.
Artrite
Idiopatica
2
ABSTRACT
The present work constitutes a bibliographical study, conducted from data
collected in national and international literature related to macrophage activation
syndrome, which is an entity associated with familial forms and acquired. The
acquired forms may be triggered by infections, cancer, immunodeficiency and
rheumatic diseases. The SAM associated with JIA is extremely rare. The SAM
associated with JIA was first described by Hadchouel et al. 1985. This
syndrome occurs mainly in the systemic form of JIA. Patients with MAS exhibit
prolonged high fever, hepatomegaly and splenomegaly, bleeding, generalized
adenopathy, rash, jaundice, which may progress to acute liver failure, coma,
DIC and multiple organ failure. Anemia, leukopenia, thrombocytopenia,
hypofibrinogenemia and enlargement of the clotting times usually occur in all
patients. The presence of numerous macrophages in the bone marrow,
phagocytosing blood cells (hemophagocytosis), without evidence of
malignancy, is characteristic of the SAM. The disease can be triggered by
infectious agents such as varicella-zoster virus, hepatitis A, Epstein-Barr virus
and coxsackie, gold therapy, aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory
drugs, methotrexate, sulfasalazine and penicillamine. For the treatment of
hemophagocytic syndrome, first you must suspend all nonsteroidal antiinflammatory drugs and basic. Corticosteroids are the drug of choice for
intravenous use, particularly with methylprednisolone pulse therapy. Currently,
the second drug is indicated in the literature Cyclosporin, particularly in patients
unresponsive to corticosteroids.
Keywords:
Syndrome.
Macrophage
Activation.
Juvenil
Idiophatic
Arthritis.Treatment.
INTRODUÇÃO
O objetivo deste trabalho foi revisar a literatura pertinente sobre a
Síndrome de Ativação Macrofágica,uma complicação grave com alto índice de
morbi-mortalidade,se não diagnosticada e tratada precocemente.
3
Essa síndrome é uma entidade associada com formas familiares e
adquiridas. As formas adquiridas podem ser desencadeadas por infecções,
neoplasias, imunodeficiências e doenças reumáticas (STÉPHAN et al., 2001).
Os
pacientes
esplenomegalia,
apresentam
sangramentos,
febre
alta
adenomegalia
prolongada,
generalizada,
hepato
e
exantemas,
icterícia, podendo evoluir com insuficiência hepática aguda, coma e falência de
múltiplos órgãos (STÉPHAN et al., 2001).
Anemia, leucopenia, plaquetopenia, hipofibrinogenemia e alargamentos
dos tempos de coagulação ocorrem habitualmente em todos os pacientes
(RAVELLI et al., 2001).
A presença de numerosos macrófagos na medula óssea, fagocitando
células sangüíneas (hemofagocitose), sem evidência de malignidade, é
característica da síndrome de ativação macrofágica (GROM; PASSO, 1996).
A síndrome de ativação macrofágica pode ser desencadeada por
agentes infecciosos virais como varicela-zoster, hepatite A, Epstein-Barr
e
coxsackie B , bem como terapia com ouro, ácido acetilsalicílico e outros
antiinflamatórios não-hormonais, methotrexate, sulfasalazina e penicilamina
(RAVELLI, 2002).
A etiopatogenia da síndrome de ativação macrofágica é desconhecida. A
ativação macrofágica libera proteases que ativam plasminogênio, levando à
formação de plasmina com degradação da fibrina, desencadeando a fibrinólise.
A hiperprodução de citocinas, particularmente interleucina-1, fator de
necrose tumoral e gama-interferon, evidenciada em crianças com linfo-
4
histiocitose familial hemofagocítica, pode ser responsável pelas alterações
hepáticas, cerebrais e hematológicas nessas crianças (GROM et al., 2003).
Na síndrome de ativação macrofágica ocorre hiperprodução de citocinas
provenientes de linfócitos T ativados e macrófagos (IFN-g, GM-CSF, IL-6, IL-1
e TNFa), diminuição importante da atividade das células NK e da perforina
(proteína que controla a atividade citotóxica das células NK e linfócitos T)
(WULFFRAAT et al., 2003).
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Síndrome de Ativação Macrofágica
A síndrome de ativação macrofágica ou linfohistiocitose hemofagocítica
secundária
é
um
distúrbio
raro
do
sistema
fagocitário
mononuclear
caracterizado pela ativação generalizada de histiócitos com marcada
hematofagocitose, evidenciada no aspirado de medula óssea.
Está associado a doenças crônicas como a artrite idiopática juvenil
sistêmica, artrite idiopática juvenil poliarticular, lúpus eritematoso sistêmico,
artrite idiopática juvenil psoriásica, doença de Kawasaki e doença de Still
(AVCIN et al., 2006).
Essa desordem foi identificada por Risdall et al. (1979), em 1979, e o
termo síndrome de ativação macrofágica foi descrito pela primeira vez por
5
Hadchouel et al. (1985), em 1985, em um relato de sete pacientes com artrite
idiopática juvenil de início sistêmico que desenvolveram essa complicação no
decorrer da doença.
Hoje, a síndrome de ativação macrofágica é uma rara e reconhecida
complicação da forma sistêmica da artrite idiopática juvenil (PRADO et al.,
2004).
Sua incidência e os mecanismos que a desencadeiam ainda não são
bem conhecidos (CORTIS; INSALACO, 2006).
É considerada uma complicação potencialmente letal, com a taxa de
mortalidade variando de 8 a 22% (SAWHNEY et al., 2001).
A apresentação clínica é geralmente aguda e dramática.
O quadro ocasionalmente pode evoluir para a falência de múltiplos
órgãos (EMMENEGGER et al., 2005).
Por vezes o diagnóstico é difícil, pois suas manifestações clínicas podem
se assemelhar às manifestações da atividade da doença ou a um quadro de
infecção generalizada (sepse).
O paciente geralmente apresenta-se agudamente doente, com febre alta
não remitente, linfadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia, disfunção
do sistema nervoso central, leucopenia, trombocitopenia, anemia, velocidade
de sedimentação das hemácias baixa, aumento das enzimas hepáticas,
coagulação intravascular disseminada e aumento exagerado da ferritina
(RAVELLI et al., 2005).
Estes autores estabeleceram critérios preliminares para o diagnóstico
desta complicação nos pacientes com o subtipo sistêmico, que consiste na
6
presença de 2 ou mais critérios laboratoriais, ou 2 ou 3 ou mais critérios
laboratoriais e/ou clínicos. Em casos duvidosos, pode ser necessária a
realização de um aspirado da medula óssea para pesquisar a evidência de
hemofagocitose.
O diagnóstico da síndrome ocorrendo em associação com a atividade
inflamatória do lúpus e precipitada por infecções alerta para alguns aspectos.
A síndrome de ativação macrofágica representa os aspectos clínicos e
laboratoriais da hiperprodução de citocinas e ativação de macrófagos
diferenciados (histiócitos), contudo ainda não há critérios diagnósticos
padronizados.
A
identificação da síndrome de ativação macrofágica secundária ao
lúpus é difícil pois, febre, pancitopenia, linfadenopatia, manifestações
neurológicas, artrite, exantema, hepatomegalia, manifestações renais e
cardíacas, aumento da DHL também fazem parte da atividade inflamatória da
própria doença.
Entretanto, há manifestações específicas, como a hiperferritinemia, a
hipofibrinogenemia,
a
disfunção
hepática,
a
esplenomegalia
e
a
hemofagocitose no aspirado da medula óssea. A queda paradoxal da VHS
secundária à hipofibrinogenemia também é sugestiva (RAVELLI, 2002).
Há relatos sugerindo que a maior dificuldade de diagnosticar a síndrome
de ativação macrofágica em pacientes lúpicos encontra-se na semelhança das
manifestações clínicas infecciosas e de atividade da doença, já que no caso do
o lúpus eritematoso sistêmico juvenil associado com a síndrome de ativação
7
macrofágica, as manifestações são insidiosas e de diagnóstico diferencial
complexo (PRINGE et al., 2007).
Evidências sugerem que a etiopatogenia da síndrome de ativação
macrofágica está associada a um defeito hereditário da imunorregulação,
predispondo à proliferação histiocítica em resposta agentes desencadeantes
específicos, como os vírus, doenças auto-munes, imunodeficiências (como na
fase acelerada da síndrome de Chédiak-Higashi) e drogas (SEKIGAWA et al.,
2001).
Vários
medicamentos
têm
sido
descritos
como
possíveis
desencadeantes da síndrome de ativação macrofágica, particularmente
antiinflamatórios não-hormonais (ácido acetilsalicílico e indometacina) e sais de
ouro, desencadeando a síndrome após a segunda dose semanal, metotrexato,
penicilamina e sulfasalazina (SAWHNEY et al., 2001).
A visualização de macrófagos ou histiócitos ativamente fagocitando
eritrócitos é evidenciada em 40 a 82% (RAVELLI, 2002).
O tratamento adequado da síndrome de ativação macrofágica é fator
relevante no prognóstico, sobretudo quando ocorre a rara associação com
doenças sistêmicas.
A síndrome de ativação macrofágica, no curso de doenças sistêmicas
em que há presença de infecção (por exemplo, sarcoidose e poliarterite
nodosa), deve visar, primeiramente, o tratamento da infecção, com redução da
terapia imunossupressora.
Não obstante, essa síndrome associada exclusivamente a doenças
sistêmicas (sem infecção), como lúpus eritematoso sistêmico e doença de Still,
8
deve ter a terapia imunossupressora aumentada, uma vez que o início dessas
doenças é fator desencadeante da síndrome (DHOTE et al., 2003).
A ciclosporina A tem sido uma potente droga imunossupressora nesse
tratamento (MOUY et al., 1996).
As manifestações clássicas da doença de Still, o diagnóstico precoce
(principalmente laboratorial) da síndrome de ativação macrofágica e a
intervenção imediata (com terapia imunossupressora e corticóide) são
imprescindíveis no controle dos sintomas e para um melhor prognóstico do
paciente.
DISCUSSÃO
Essa síndrome pode acontecer associada a outras doenças sistêmicas.
A síndrome de ativação macrofágica associada a artrite idiopática juvenil
ocorre principalmente em crianças (STÉPHAN et al., 2001), podendo acometer
adultos jovens que apresentaram o início da artrite idiopática juvenil na
infância, após períodos de duração da doença de 2 a 12 anos, ou, raramente,
ocorrer na doença de Still em adultos.
A síndrome da ativação macrofágica é uma complicação grave da artrite
idiopática juvenil que acontece quase que exclusivamente no tipo de início
sistêmico. É considerada uma forma de síndrome hemofagocítica linfohistiocitária.
Pode ser desencadeada por infecções virais, uso de medicamentos,
9
como antiinflamatórios não-hormonais, sais de ouro e sulfassalazina. O quadro
clínico se caracteriza por aparecimento súbito de febre, linfadenomegalia
generalizada, hepatoesplenomegalia e distúrbios de coagulação. O quadro
pode evoluir com insuficiência respiratória, encefalopatia e insuficiência renal.
Ao contrário do que acontece na artrite idiopática juvenil sistêmica,
pacientes com síndrome da ativação macrofágica apresentam VHS baixo e
pancitopenia. Outras alterações laboratoriais são prolongamento do tempo de
protrombina e de tromboplastina parcial, aumento dos triglicérides e elevações
importantes da ferritina.
O diagnóstico pode ser confirmado pelo achado de histiócitos
fagocitando hemácias ou plaquetas na medula óssea, em gânglios linfáticos, no
fígado ou no baço. O reconhecimento precoce e o tratamento adequado dessa
complicação são essenciais para a sobrevivência do paciente.
Doses altas de corticosteróides (na forma de pulsos), ciclosporina e
imunoglobulina endovenosa já foram utilizadas com sucesso no tratamento
dessa síndrome (RAVELLI; MARTINI, 2007).
Em 1997 foi descrito no Japão um caso de síndrome de ativação
macrofágica associado com artrite idiopática juvenil de início sistêmico com
grande produção de Fator de Necrose Tumoral – α levando à ativação
macrofágica (IMAGAWA et al., 1997).
Além disso, o fator estimulador de colônias de macrófagos está elevado
na fase ativa da doença e diminuído na fase convalescente, indicando que este
fator possa ser um potente estimulador de produção de citocinas pelos
macrófagos (PRAHALAD et al., 2001).
10
Ravelli et al. (2001)
descreveram um paciente com artrite idiopática
juvenil de início sistêmico que desenvolveu síndrome de ativação macrofágica
rapidamente após a introdução de metotrexate, sugerindo que esta droga
possa ser um potencial desencadeador da síndrome.
Stéphan et al. (2001) descreveram como desencadeador freqüente a
infecção em 11/24 pacientes e a introdução de medicação em três casos.
Também para Silva et al. (2004) a síndrome de ativação macrofágica é
uma complicação da artrite idiopática juvenil sistêmica com alta morbidade e
mortalidade. A presença de insuficiência hepática aguda e pancitopenia nos
pacientes com artrite idiopática juvenil deve alertar para o diagnóstico de
síndrome
de
ativação
macrofágica.
Seu
reconhecimento
precoce,
diferenciando-a da própria atividade sistêmica da artrite idiopática juvenil
sistêmica, e a introdução de terapêutica agressiva contribuem para o melhor
prognóstico.
Eles realizaram estudo para descrever as características da síndrome de
ativação macrofágica associada a artrite idiopática juvenil. Foram analisados
retrospectivamente os prontuários de 462 pacientes com artrite idiopática
juvenil. Destes, sete (1,5%) pacientes desenvolveram síndrome de ativação
macrofágica( todos tinham a forma sistêmica da doença). A mediana de idade
de início da artrite idiopática juvenil foi de 3 anos e 10 meses, e a mediana do
tempo de duração da artrite idiopática juvenil até aparecimento da síndrome de
ativação macrofágica foi de 8 anos e 4 meses. Todos os pacientes
apresentaram
febre,
icterícia,
hepatoesplenomegalia,
sangramentos,
pancitopenia e elevação das enzimas hepáticas e dos tempos de coagulação e
11
bilirrubina direta.
Nessa casuística,três casos apresentaram infecções associadas e um
caso desenvolveu a síndrome de ativação macrofágica 2 semanas após a
introdução
de
sulfasalazina;
Três
pacientes
morreram.
Proliferação
macrofágica e hemofagocitose foram evidenciadas em cinco.
A terapêutica da síndrome de ativação macrofágica incluiu pulsoterapia
com metilprednisolona em todos, ciclosporina em três, plasmaférese em dois e
gamaglobulina endovenosa em dois (SILVA et al., 2004).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Pode-se perceber, através desta revisão que a síndrome de ativação
macrofágica é uma complicação séria de distúrbios inflamatórios sistêmicos,
particularmente da artrite idiopática juvenil de início sistêmico, doença de Still
do adulto e lúpus eritematoso sistêmico, que se acredita serem causados por
um excesso de ativação e proliferação de linfócitos e macrófagos.
A estratégia para o tratamento da síndrome de ativação macrofágica é
feita usualmente com base na administração parenteral de altas doses de
corticosteróide (pulsoterapia com metilprednisolona). Atualmente, a segunda
droga indicada na literatura é a ciclosporina A, particularmente nos casos
refratários aos corticosteróides.
Outras modalidades terapêuticas são:
imunoglobulina polivalente, ciclofosfamida, plasmaférese e etanercepte.
12
O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível em razão
do alto risco de mortalidade, com controle de desordens eletrolíticas
(hiponatremia) e desordens de coagulação, bem como o tratamento de
infecções intercorrentes quando presentes.
Assim sendo, a síndrome de ativação macrofágica deve sempre
participar do diagnóstico diferencial de todo o paciente com febre persistente,
síndrome adenomegálica e pancitopenia.
A procura da etiologia deve ser ampla e exaustiva para melhor
compreensão da entidade e de suas complicações, bem como para a
instituição da terapêutica apropriada com a finalidade de reduzir seu potencial
de letalidade.
13
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. AVCIN, T.; TSE, S.M.L.; SCHNEIDER, R.; NGAN, B.; SILVERMAN, E.D.
Macrophage activation syndrome as the presenting manifestation of
rheumatic diseases in childhood. J Pediatr, v. 18, p. 683-686, 2006.
2. BONE, R.C. The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med, v.115, p. 457469, 1991.
3. CORTIS, E.; INSALACO, A. Macrophage activation syndrome in juvenile
idiopathic arthritis. Acta Paediatr, v. 95, p. 38-41, 2006.
4. DAL PIZZOL, F. Alternative activated macrophage: a new key for systemic
inflammatory response syndrome and sepsis treatment? Crit Care Med, v.
32, n. 9, p. 1971-1972, 2004.
5. DHOTE, R.; SIMON, J.; PAPO, T.; DETOURNAY, B.; SAILLER, L.; ANDRE,
M.H. et al. Reactive hemophagocitytic syndrome in adult systemic disease:
report of twenty-six cases and literature review. Arthritis Rheumatism, v.
49, n. 5, p. 633-639, 2003.
6. EMMENEGGER, U.; SCHAER, D.F.; NEFTEL, K.A. Haemophagocytic
syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med
Wkly, v. 135, p. 299-314, 2005.
7. FUJIMURA, N.; SUMITA, S.; AIMONO, M.; MASUDA, Y.; SCHICHINOHE,
Y.; NARIMATSU, E.; NAMIKI, A. Effect of free radical scavengers on
diaphragmatic contractility in septic peritonitis. Am J Respir Crit Care Med,
v. 162, p. 2159-2165, 2000.
8. GORDON, S. Alternative Activation of Macrophages. Nature, v. 3, 2003.
9. GROM, A.A.; PASSO, M. Macrophage activation syndrome in systemic
juvenile rheumatoid arthritis. J Pediat., v. 129, p. 630-632, 1996.
10. GROM, A.A.; VILLANUEVA, J.; LEE, S.; GOLDMUNTZ, E.A.; PASSO, M.H.;
FILIPOVICH, A. Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset
juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. J
Pediatr., v. 142, p. 292-296, 2003.
11. HADCHOUEL, M.; PRIEUR, A.M.; GRISCELLI, C. Acute hemorrhagic,
hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis:
possible relationship to drugs or infection. J Pediat, v. 106, p. 561-566,
1985.
14
12. IMAGAWA, T.; KATAKURA, S.; MORI, M.; AIHARA, Y.; MITSUDA, T.;
YOKODA, S. A case of macrophage activation syndrome developed with
systemic juvenile rheumatoid arthritis. Ryumachi, v. 37, p. 487-492, 1997.
13. MOUY, R.; STEPHAN, J.L.; PILLET, P.; HADDAD, E.; HUBERT, P.;
PRIEUR, A.M. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage
activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases. J Pediatr, v.
129, n. 5, p. 750-754, 1996.
14. PARSLOW, T.G. Imunologia médica. 10 ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004. 684 p.
15. PEREIRA, J.G.A.; MARSON, F.; ABEID, M.; OSTINI, F.M.; SOUZA, S.M.;
BASILEFILHO, A. Pathogenetic mechanisms of sepsis and their
therapeutics implications. Medicina, v. 31, p. 349-362, 1998.
16. PRADO, R, TERRERI, MTRA, LEN, CA, BRAGA, J, HILARIO, MOE.
Síndrome de ativação macrofágica em pacientes com artrite idiopatica
juvenil. Rev Bras Reumatol, v. 44, n. 5, p. 378-382, 2004.
17. PRAHALAD, S.; BOVE, K.E.; DICKENS, D.; LOVELL, D.J.; GROM, A.A.
Etanercept in the treatment of macrophage syndrome. J Rheumatol, v. 28,
p. 2120-2124, 2001.
18. PRINGE, A.; TRAIL, L.; RUPERTO, N. et al. Macrophage activation
syndrome in juvenile systemic erythematosus lupus: an underrecognized
complication? Lupus, v. 16, p. 587-583, 2007.
19. RAVELLI, A. et al. Methotrexate as a possible trigger of macrophage
activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol, v.
28, p. 865-867, 2001.
20. RAVELLI, A. al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation
syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr, v.
146, p. 598-604, 2005.
21. RAVELLI, A.M.A. Juvenile idiophatic arthritis. Lancet, v. 369, p. 767-78,
2007.
22. RAVELLI, A. Macrophage activation syndrome. Curr Opin Rheumatol., v.
14, p. 548-552, 2002.
23. RISDALL, R.J.; MCKENNA, R.W.; NESBIT, M.E. et al. Virus-associated
hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from
malignant histiocytosis. Cancer, v. 44, p. 993-1002, 1979.
24. ROY, D.C.; RICHARD, D.; MICHAEL, H.A. Manual de terapia intensiva:
terapêutica e procedimentos. São Paulo: Revinter, 2008.
15
25. SAWHNEY, S.; WOO, P.; MURRAY, K.J. Macrophage activation syndrome:
a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child., v.
85, p. 421-425, 2001.
26. SEKIGAWA, I. et al. Hemophagocytosis in autoimmune disease. Clin Exp
Rheumatol., v. 19, p. 333-335, 2001.
27. SILVA, C.A.A.; SILVA, C.H.M.; ROBAZZI, T.C.M.V. Síndrome de ativação
macrofágica associada com artrite idiopática juvenil sistêmica. Jornal
Pediatrico, v. 80, n. 6, p. 517-522, 2004
28. SILVA, C.A.A. et al. Síndrome de ativação macrofágica. J Pediatr, v. 80, n.
6, p. 517-522, 2004.
29. STÉPHAN, J.L.; KONÉ-PAUT, I.; GALAMBRUN, C.; MOUY, R.; BADERMEUNIER, B.; PRIEUR, A.M. Reactive haemophagocytic syndrome in
children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients.
Rheumatol., v. 40, p. 1285-1292, 2001.
30. TAKAHASHI, H.; YASUHIRO, T.; TAKEUCHI, D.; KOBAYASHI, M.;
HERNDON, D.N.; SUZUKI, F. Influence of systemic inflammatory response
syndrome on host resistance against bacterial infections. Crit Care Med, v.
32, n. 9, p. 1879-1885, 2004.
31. WULFFRAAT, N.M.; RIJKERS, G.T.; ELST, E.; BROOIMANS, R.; KUIS, W.
Reduced perforin expression in systemic juvenile idiopathic arthritis is
restored by autologous stem-cell transplantation. Rheumatology, v. 42, p.
375-379, 2003.