Painel Técnico Internacional sobre Eficácia e Segurança

PAINEL ANVISA
Painel Técnico Internacional sobre
Eficácia e Segurança dos Medicamentos
Inibidores do Apetite
R
ealizado no dia 14 de junho
de 2011, o painel foi organizado por integrantes da ANVISA, com sugestões das sociedades
de classe. Em reunião feita anteriormente, foi constituída uma comissão
com membros da CATEME e um
representante das seguintes entidades médicas: AMB, CFM, SBEM,
SBC, SBP. O Dr. Ricardo Meirel-
les representou a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) na elaboração do painel,
composto por dois grupos distintos: os componentes indicados pela
ANVISA/CATEME que defendem
a suspensão do registro dos medicamentos anorexígenos e o outro grupo que discorda da decisão. Os participantes que iriam apresentar e deAgosto 2011 – ABESO 52 – 13
bater os dados técnicos em favor da
eficácia e segurança dos medicamentos foram escolhidos em uma reunião prévia, realizada por membros
diretores da SBEM e da ABESO. As
perguntas do Termo de Referência,
os convites para participação, a ordem dos apresentadores e debatedores foram elaborados por integrantes
da ANVISA.
De acordo com o documento da
ANVISA os critérios para a participação no painel, encaminhado previamente aos convidados, seria criada uma Comissão de relatoria composta por: dois representantes da
ANVISA; um representante da CATEME; um representante das Sociedades médicas convidadas, indicado
(a) no dia do Painel; e um representante de instituição de ensino convidada, também indicado (a) no dia
do Painel.
Esta Comissão de Relatoria, coordenada por um dos representantes
da ANVISA, deveria acompanhar as
discussões e relatar os principais aspectos dos debates, tendo como base
o Termo de Referência do Painel. E,
ao término dos trabalhos do Painel,
o relatório deveria ser entregue ao
coordenador da Comissão para o encaminhamento do mesmo às áreas
técnicas da ANVISA responsáveis
pela organização do evento.
A abertura do painel foi feita
pelo superintendente da ANVISA,
Dr. Dirceu Barbano. Esclareceu que
o principal objetivo a ser alcançado
no final do painel seria a obtenção
das respostas para várias perguntas
(contidas no Termo de Referência)
dentre elas:
1. Quais seriam os pacientes que
se beneficiariam com o uso das
medicações, especialmente com
o uso da sibutramina?
2. Por que os dados de morbidade
14 – ABESO 52 – Agosto 2011
do SCOUT não poderiam ser
extrapolados para o restante da
população obesa?
3. Qual o comprometimento dos
médicos a respeito do risco/benefício do uso dos medicamentos anorexígenos?
O painel foi dividido em dois
blocos. No período da manhã o assunto foi a eficácia e a segurança
da sibutramina. No período da tarde discutiu-se a eficácia e segurança
dos inibidores do apetite catecolaminérgicos.
Eficácia e Segurança da
Sibutramina
Indicada para representar a ANVISA, a Dra Mariana Grandin apresentou os parâmetros científicos da
Nota Técnica. Fez um breve histórico da aprovação do uso da sibutramina e das razões de sua retirada do
mercado europeu e norte-americano. Justificou a suspensão do registro do medicamento no Brasil, enfatizando os riscos e a falta de eficácia
do medicamento.
Representando a SBEM, Dr. Ricardo Meirelles apresentou, em seguida, os parâmetros científicos dos
pontos discordantes em relação à
Nota Técnica da ANVISA. Os principais pontos abordados pelo palestrante foram:
1. Obesidade é doença crônica que
acarreta alta morbimortalidade,
cuja prevalência está aumentando de forma alarmante no Brasil.
2. Redução de 5% do peso já traz
benefícios à saúde do obeso, independente do tratamento utilizado.
3. Há indicação do uso de medicamentos para o tratamento da
obesidade e do sobrepeso quando há falha do tratamento não
farmacológico.
4. Diretrizes elaboradas pela AMB
e filiadas, baseadas em evidências clínicas, são os instrumentos
que devem nortear o especialista
a tratar o obeso.
5. Existem evidências científicas
de que a sibutramina é mais eficaz que o placebo na redução de
peso.
6. Não há evidências científicas de
que a sibutramina cause hipertensão pulmonar, alterações psiquiátricas graves ou dependência química.
7. Os resultados de morbidade do
estudo SCOUT não devem ser
extrapolados para o restante da
população obesa. A maioria dos
pacientes do estudo era composta por indivíduos com doença cardiovascular clinicamente
manifesta, aos quais não se indicaria o uso da medicação.
8. Não se deve confundir fator de
risco cardiovascular com doença
cardiovascular clinicamente manifesta. Os controles metabólico
e pressórico obtidos com a perda
de peso, independente do tipo
de tratamento utilizados reduzem o risco de DCV.
O terceiro apresentador foi o Dr.
Christian Torp-Pedersen, membro
do Steering Committe do SCOUT,
indicado pela SBEM para discutir
os resultados do estudo em questão.
O cardiologista fez um relatório detalhado do delineamento do estudo,
da população escolhida e dos resultados dos desfechos primários. Resumindo sua apresentação:
1. Depois da aprovação da medicação na Europa, o EMA exigiu e,
após várias negociações, os Laboratórios Abbott aceitaram fazer um estudo para demonstrar a
segurança do medicamento.
2. Por isto, foi necessário fazer o
estudo grande (10.000 pessoas)
em uma população com alta taxa
de eventos, para que se pudesse
avaliar a segurança da medicação. Decidiu-se fazer um estudo com pacientes de alto risco e
manter o medicamento mesmo
nos pacientes que não tivessem
perdido peso, já que o objetivo
não era avaliação de eficácia (já
comprovada por estudos anteriores) e, sim, segurança.
3. No final do estudo, a maioria
dos obesos tinha mais que 60
anos de idade, 80% deles tinham HAS, 80% eram diabéticos e 80% tinham doença cardiovascular clinicamente manifesta (história de IAM, coronariopatias, AVC, amputações
etc). Mais de 60% dos participantes tinham doença cardiovascular e diabetes associados.
4. Observou-se, no final do estudo,
que houve incremento apenas de
eventos não fatais nos pacientes
em uso da sibutramina, em relação ao grupo placebo. Não houve aumento na mortalidade total.
5. Em termos absolutos, durante o
período do estudo cerca de 10%
dos pacientes tiveram desfechos
primários e a diferença entre o
grupo de placebo e o de sibutramina foi de apenas 1%. Portanto, o aumento no risco de infarto do miocárdio, de isquemia ou
de AVC foi muito pequeno.
6. Quando havia uma doença cardiovascular associada ao diabetes, o aparecimento de novos eventos cardiovasculares foi
cerca de 16% maior em todos
os pacientes com sibutramina,
quando comparados ao grupo
placebo. Isto não ocorreu no
grupo de diabetes (os resultados
foram semelhantes nos grupos
tratados e placebo – 6,5%).
7. Como o subgrupo de participantes apenas com diabetes foi
pequeno, não há poder estatístico suficiente para afirmar, com
segurança estatística, a ausência
de risco. No entanto, o palestrante considera o risco pequeno, sem indicativo de aumento
de mortalidade em relação ao
grupo placebo.
8. Ressalta que nos dois grupos,
quando houve redução de peso,
houve redução dos eventos cardiovasculares.
9. Aponta que os resultados demonstram que o uso da medicação deve ser limitado à população indicada em bula. Enfatiza que a sibutramina sempre foi
contraindicada para pessoas com
doenças cardiovasculares estabelecidas.
10.Acrescenta ainda que vários outros medicamentos, incluindo
os anti-inflamatórios que causam complicações cardiovasculares, são mantidos no mercado apesar de existirem alternativas terapêuticas. Conclui que,
se a sibutramina for retirada do
mercado, isto também deverá
ser feito com vários outros medicamentos.
O apresentador seguinte foi o Dr.
Álvaro Atalla, do Centro Cochrane,
indicado pela ANVISA. Analisando dados de metanálises (os mesmos
que Dr. Ricardo Meirelles mostrou),
ele confirmou que há perda de peso
significativa da sibutramina em relação ao placebo, redução da cintura abdominal e melhora dos parâmetros metabólicos. No entanto, ele
desconsiderou estes achados, focan-
do sua apresentação apenas nos aumentos da frequência cardíaca e dos
níveis tensionais, eventos adversos
bem conhecidos. E cita o SCOUT
como único trabalho importante sobre eficácia e segurança da sibutramina. Com uma interpretação diferente do palestrante anterior, considerou os resultados do SCOUT
como provas técnicas suficientes dos
riscos do uso prolongado da medicação.
Manifestações dos
Debatedores
O Dr. Walmir Coutinho, representante da SBEM, debate, no seu tempo, três das perguntas do Termo de
Referência, sendo suas respostas resumidas:
1. O percentual de obesos que não
responde às medidas não farmacológicas varia de 50 até 90%,
dependendo do tipo de intervenção. Mesmo nos tratamentos mais intensivos, o percentual respondedor não ultrapassa 50%.
2. O uso de medicações dobra a
chance de o paciente perder peso
com as medidas propostas.
3. A associação de medicamentos ao tratamento dietoterápico
e atividade física é segura, sem
riscos de alterações hidroeletrolíticas ou complicações cardiovasculares relacionadas à hipopotassemia e às arritmias cardíacas.
O Dr. Flávio Danni Fuchs, (FAMED-UFRGS) convidado da ANVISA, discutiu o estudo SCOUT.
Em sua opinião o uso prolongado da
sibutramina traz alto risco de eventos cardiovasculares em todos os
grupos. Considerou que os resultados do SCOUT poderiam ser extrapolados para a população obesa em
Agosto 2011 – ABESO 52 – 15
geral, já que a maioria possui pelo
menos um fator de risco para desenvolver DCV.
O Dr. Desiré Calligari, representando o Conselho Federal de Medicina, se manifestou contrário à retirada
da sibutramina do receituário médico, defendendo o direito dos médicos
de prescreverem a medicação e também o direito dos pacientes de receberem um tratamento adequado.
O último debatedor deste bloco
foi o Dr. Francisco José Roma Paumgartten, representando a CATEME, convidado da ANVISA.
Referindo-se ao estudo SCOUT,
afirmou que a perda de peso durante
o estudo foi pequena e que o estudo demonstrou os riscos cardiovasculares. Afirmou não existirem outros estudos que mostrem segurança
e eficácia da sibutramina em pacientes sem doença cardiovascular e em
diabéticos.
A seguir, representantes de entidades e instituições puderam se manifestar rapidamente. Representantes e ex-membros da CATEME e
representantes da FIOCRUZ manifestaram-se contra a permanência
do medicamento no mercado. Sugeriram que o aumento do consumo
da sibutramina nos últimos anos no
Brasil ocorreu por desvio de prescrição (tratamento estético). Colocaram em dúvida os resultados apresentados pelos debatedores convidados pela SBEM, por considerar
haver conflito de interesse dos médicos especialistas e pesquisadores
com a indústria farmacêutica. Insistiram que os eventos adversos e falta
da eficácia da medicação eram suficientes para a suspensão do registro
da medicação.
A SBEM (Dr. Airton Golbert –
presidente), a ABESO (Dra. Rosana Radominski - presidente), a SBN
16 – ABESO 52 – Agosto 2011
(Dr. Paulo Giorelli – diretor geral;
Dr. Durval Ribas Filho - presidente), a AMB (Dr. Valter Makoto – representante), o CFM (Dimitri Gabriel Homar - conselheiro) e várias
outras entidades consideraram que
as evidências científicas foram suficientes para demonstrar a eficácia e
segurança do uso da sibutramina e
definir a população para a qual a medicação é contraindicada.
Fechando o bloco, houve as considerações finais dos expositores e
debatedores. Aqueles que fizeram
pronunciamentos reafirmaram suas
posições anteriores. Nesta oportunidade, o Dr. Walmir Coutinho ressaltou que, na opinião dos especialistas,
o aumento da venda da sibutramina
tem relação com a queda da patente
do Laboratório Abbott; e a redução
do custo da medicação, com o aumento da concorrência entre os laboratórios. Isto possibilitou a aquisição do medicamento por um grande número de pacientes obesos com
faixa de renda baixa, os quais não
tinham acesso ao tratamento. Também ressaltou que na prática clínica
não se mantém a medicação em pacientes não respondedores ao medicamento ou em pacientes que manifestem um efeito adverso grave.
Eficácia e Segurança dos
Inibidores do Apetite
Catecolaminérgicos
Representantes da ANVISA fizeram
a apresentação dos parâmetros científicos da Nota Técnica. Em resumo, de acordo com estes representantes, não existem estudos em longo prazo que demonstrem a eficácia
das medicações catecolaminérgicas.
Afirmam que as medicações causam
efeitos adversos graves, entre eles hipertensão pulmonar, dependência
química, complicações cardiovas-
culares (Torsade de Pointes) e hepatopatias. Por estas razões, de acordo com as apresentadoras, não existe
justificativa para a manutenção do
registro dos medicamentos no mercado brasileiro.
O Dr. Henrique Suplicy, representante da SBEM, apresentou os
parâmetros científicos dos pontos
discordantes em relação à Nota Técnica da ANVISA. Em resumo, os
principais pontos de sua apresentação foram:
1. Apontou 24 estudos citados na
Nota Técnica que comprovam a
eficácia da anfepramona na perda
de peso, sendo que nenhum
destes estudos foi considerado
adequado, pela GESEF,
para avaliação de eficácia da
anfepramona, de acordo com os
critérios de eficácia de um medicamento novo (RDC 136 –
maio de 2003). Note-se que estes critérios são para novos medicamentos e que, se forem aplicados a todos os medicamentos
existentes no mercado brasileiro,
inúmeros outros também teriam
que ser retirados.
2. O FDA levou em consideração
a realidade de que novas regras
não podem ser aplicadas aos medicamentos antigos, tanto que a
anfepramona e a fentermina foram mantidas no mercado americano, apesar dos novos critérios terem sido estabelecidos em
1996.
3. Os catecolaminérgicos (femproporex, anfepramona e mazindol)
não estão associados à liberação
local de serotonina e não há nenhuma comprovação científica
de que os betafenetilamínicos
possam induzir hipertensão pulmonar primária (HPP). O relato
de caso de Abramowicz, citado
na NT, ocorreu em uma paciente que tinha uma mutação genética no BMPR2 (proliferação
celular) e, por esta razão, desenvolveu HPP.
4. Não existem evidências científicas de complicações cardiovasculares e arritmias com o uso de
anfepramona. Não há comprovação de teratogênese em humanos. Não há contraindicação do
uso da medicação em pacientes
hipertensos controlados. Os casos de alterações psiquiátricas
são raros e geralmente relatados
em pacientes com abuso prévio
de outras substâncias ou com
história de doença psiquiátrica.
5. Com relação ao femproporex,
reconhece que existem poucos
estudos com duração maior que
12 semanas, porém reafirma que
na época da sua aprovação no
Brasil (há mais de 30 anos) estudos longos não eram exigidos.
6. Apontou vários pontos discordantes em relação aos efeitos adversos atribuídos ao uso do femproporex na NT. Nos artigos originais estes efeitos estavam relacionados ao uso de anfetaminas,
e não de derivados anfetamínicos como o femproporex, como
sugerido na NT, sendo que na
maioria das vezes eram resultado de intoxicações agudas. Comentou que os efeitos adversos
mais frequentemente encontrados com o uso do femproporex
estão relacionados à sua ação catecolaminérgica: boca seca, obstipação, distúrbios do sono, irritabilidade e taquicardia. Sendo estes efeitos leves e atenuados
com a continuidade de uso da
medicação. Afirmou ainda não
haver evidências científicas que
comprovem o potencial de re-
forço em humanos relacionado
ao uso de femproporex.
7. Com relação ao mazindol, justificou que a melhora da resistência à insulina, demonstrada
em artigos citados na NT, é benéfica aos pacientes com alterações metabólicas e não representa um perigo para estes pacientes, como o sugerido no documento. Ainda utilizando artigos
citados na NT, demonstrou que
casos de depressão com o uso da
medicação são raros.
8. Finalmente, apresentou dados
de sua tese de doutoramento
(ainda não publicada), um estudo de longo prazo, de avaliação
de eficácia do uso dos medicamentos antiobesidade. Demonstrou que a perda de peso com as
quatro medicações de ação central (sibutramina, dietilpropiona, mazindol e femproporex) foi
significativamente maior do que
aquela obtida com o placebo. Os
efeitos colaterais mais frequentes
foram boca seca, constipação e
irritabilidade, sendo estes efeitos
atenuados com o tempo de uso.
O segundo apresentador deste
bloco foi o Dr. Wanderley M. Bernardo, representante da Associação
Médica Brasileira (AMB), coordenador do Projeto Diretrizes. Seu assunto foi Medicamentos Catecolaminérgicos – Medicina Baseada em
Evidências. Suas principais conclusões foram:
1. A medicina baseada em evidências é centrada no paciente. Leva
em consideração os benefícios e
os danos ao paciente. Não se
pode usar dois pesos e duas medidas, ou seja, dar maior força de
evidência aos eventos adversos, e
menor, aos benefícios do uso da
medicação.
2. De acordo com seu levantamento, existem mais de 1.000 trabalhos publicados com as três
substâncias. Sendo a maioria das
décadas de 60 e 70. Comenta
que, mesmo quando se faz uma
avaliação de efetividade recente, deve-se respeitar o tempo de
permanência da medicação no
mercado. Demonstra que para
os três medicamentos o benefício em relação à perda de peso
é bem maior que um eventual
dano ao paciente (efeitos adversos).
3. Esclarece que, com a elaboração
de diretrizes, se fornece ao médico e ao paciente opções de benefício, baseadas em graus de evidências clínicas.
4. Ações regulatórias devem cuidar do paciente como um todo
e não serem centradas na droga.
Devem levar em consideração a
equidade: garantir o uso para todos os pacientes que têm indicação, evitando o uso naqueles que
não têm.
Em seguida, Dr. Álvaro Atalla, do
Centro Cochrane, convidado pela
ANVISA, falou sobre eficácia e segurança da anfepramona, do femproporex e do mazindol. Na sua avaliação, não encontrou nenhum trabalho de qualidade ou metanálises,
publicados até então, que demonstrassem eficácia do uso destes medicamentos.
Debatedores do Segundo Bloco
A primeira foi a Dra. Cintia Cercatto. Inicia comentando que, sendo
a obesidade uma doença com base
fisiopatológica em SNC, é evidente que as medicações para seu tratamento precisam ter ação central.
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Respondendo às perguntas do
painel, afirma que existem dados
técnicos científicos da eficácia dos
catecolaminérgicos no tratamento da obesidade. Comenta que exigências de estudos de longa duração, com grande número de pacientes, para avaliação de eficácia
e segurança de medicamentos, são
recentes e devem ser aplicadas para
novos medicamentos. Não é possível
avaliar um estudo antigo com regras
novas.
Reforça a baixa prevalência dos
eventos adversos dos medicamentos.
Relembra que os anorexígenos são
considerados com baixo potencial de
abuso – grau IV (na escala internacional de I a V). Raramente estão associados à mania ou depressão. Não
há dados de ideação ou suicídio no
contexto do tratamento clínico da
obesidade. Não há evidências científicas do aparecimento de HPP com
os catecolaminérgicos.
Demonstra com artigos científicos que o efeito da anfepramona sobre o sistema cardiovascular é pequeno e não há risco de arritmias graves
e morte súbita.
O próximo debatedor foi o Dr.
Flávio Danni Fuchs (cardiologista FAMED-UFRGS). Inicialmente
mostra um slide em branco, dizendo que não iria debater porque não
existem dados publicados a respeito
dos catecolaminérgicos, mas depois
acaba discutindo sobre a falta de eficácia destes medicamentos e sobre
os efeitos adversos. Sem nenhuma
contribuição para o que foi discuti-
18 – ABESO 52 – Agosto 2011
do até então.
O debatedor seguinte seria um
representante da Sociedade Brasileira de Psiquiatria, que não compareceu (de acordo com dirigentes da
ANVISA, o convite foi feito).
O Dr. Francisco José Roma Paumgartten, último debatedor, se mostrou frontalmente contra a permanência dos catecolaminérgicos e criticou fortemente um dos estudos
publicados. Em sua opinião, os medicamentos catecolaminérgicos já
deveriam ter sido retirados do mercado há muito tempo. Não representam uma alternativa terapêutica.
Em seguida, novamente as instituições e entidades se manifestaram. Semelhante ao que ocorreu no
primeiro bloco, as opiniões ficaram
polarizadas: de um lado os membros
da ANVISA, CATEME e seus convidados, a favor da suspensão dos catecolaminérgicos. Insistindo na falta
de eficácia dos medicamentos e no
grande número de eventos adversos.
De acordo com os técnicos da ANVISA, há subnotificação dos danos.
Do outro lado, o CFM, a AMB
e suas filiadas, a favor da permanência dos medicamentos, defendendo
o direito do médico de tratar e do
paciente, de ser tratado. Sugerindo
maior controle dos órgãos de vigilância sobre a venda ilegal dos medicamentos e no desvio de prescrições.
Apontou-se para o fato do pequeno número de notificações de eventos adversos relacionados aos catecolaminérgicos, frente ao tempo de
permanência dos mesmos no mer-
cado e o número de prescrições/ano.
Ressaltou-se, ainda, que estes eventos adversos ocorrem mais frequentemente com o uso indevido do fármaco (usado como estimulante, em
quantidades excessivas ou misturado com outras substâncias), do que
quando administrado para o tratamento da obesidade.
Solicitou-se que as Diretrizes
para o Tratamento do Sobrepeso e
Obesidade fossem respeitadas e adotadas para o norteamento do tratamento do obeso.
Finalmente, as considerações finais dos expositores e debatedores
foram feitas em um plenário esvaziado e exausto. Houve repetições de
argumentos de ambos os lados, sem
um denominador comum.
A Comissão de Relatoria não foi
formalmente nominada, e não se
reuniu no final do painel para elaborar o relatório a ser encaminhado
às áreas técnicas da ANVISA responsáveis pela organização do Painel.
Conclusões
Apesar da sensação do dever cumprido, tendo respondido tecnicamente
as questões formuladas no Termo de
Referência e todas as outras formuladas durante o debate, saímos da reunião com a convicção de que nada
do que dissemos ou discutimos repercutiu na decisão pré-formada dos
membros da ANVISA: banir os medicamentos antiobesidade de ação
central no Brasil. Se isto se confirmar, só nos restará partir para as medidas judiciais.