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16°
TÍTULO: TRANSPLANTE DE CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS EM PACIENTES COM ANEMIA
FALCIFORME
CATEGORIA: CONCLUÍDO
ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDE
SUBÁREA: BIOMEDICINA
INSTITUIÇÃO: CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS
AUTOR(ES): RAFAEL CORREA DO NASCIMENTO
ORIENTADOR(ES): MARCO AURÉLIO FERREIRA FEDERIGE
1
Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas em Pacientes com
Anemia Falciforme
Nascimento RCª e Federige MAFª
a: Centro Universitário Faculdades Metropolitanas Unidas, Avenida Santo Amaro, 1239 – Vila Nova Conceição, São Paulo- SP
04505-002.
Resumo
Descrita pela primeira vez em 1910 por J. B. Herrick, a Anemia Falciforme é
uma doença hematológica hereditária monogênica que ocasiona crises de hemólise
crônicas, causada por uma alteração genética no cromossomo 11, provoca a troca
dos nucleotídeos (GAG -> GTG) ocorrendo à mudança na hemoglobina A originando
a Hemoglobina S. Esta doença apresenta duas formas, heterozigótica (traço
falciforme) onde o individuo é somente portador da hemoglobina S, e homozigótica,
onde o indivíduo é portador da Anemia Falciforme. A Anemia falciforme originou-se
em vários locais da África e Ásia, sendo distribuída de forme heterogênea pelo
mundo principalmente pelo tráfico de escravos, sendo uma doença de alta
morbidade e mortalidade. A Portaria nº 30, publicada em 1 de julho de 2015, no
Diário Oficial da União (D.O.U.)) autoriza o sistema único de saúde (SUS) a
realização do transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) em pacientes
portadores da Anemia Falciforme em seus casos mais graves, caso possuam um
doador compatível. O transplante de células tronco hematopoiéticas constitui-se na
única opção curativa até o momento para estes pacientes, com o objetivo de infundir
células saudáveis reestabelecendo á função normal da medula óssea até então
defeituosa.
Palavras Chave: célula tronco hematopoética, anemia falciforme, transplante de
medula óssea, doença falciforme.
Introdução
A anemia falciforme é caracterizada como uma doença hereditária
monogênica e hemolítica causada por uma mutação genética crônica de ponto
(GAG -> GTG) no gene da globina beta da hemoglobina, originando uma
hemoglobina anormal denominada hemoglobina S (HBS) ao invés da hemoglobina
normal
denominada
hemoglobina
A
(HBA).
Esta
modificação
das
bases
nitrogenadas do DNA, adenina (A) pela timina (T) na sexta posição da cadeia beta,
2
codificando a valina ao invés do acido glutâmico sofre modificações físico–químicas
na molécula de hemoglobina, levando a polimerização e deformidades da hemácia
ou falcização, encurtando o tempo de vida dos glóbulos vermelhos, fenômenos vaso
oclusivos, lesões de órgãos e episódios de dor1.
A manifestação clinica da Anemia Falciforme varia entre os diferentes
genótipos da doença, podemos detectar casualmente pacientes assintomáticos
mesmo em seu genótipo mais grave, enquanto outros genótipos sofrem
incapacitação em consequência das complicações da doença2.
No ano de 2015 o sistema único de saúde (SUS) foi autorizado pelo governo
brasileiro a realizar o TCTH em pacientes com anemia falciforme nos casos graves
conforme (Portaria nº 30, SCTIE/MS, publicada em 1 de julho de 2015, no Diário
Oficial da União (D.O.U.)). caso possuam um doador compatível. esta decisão
aumenta as condições clinicas dos pacientes e também sua sobrevida 3.
O transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) tem como objetivo
fazer a restauração das funções celulares normais da medula óssea a partir da
infusão de CTH saudáveis, no TCTH o enxerto utilizado é uma mistura de células
progenitoras hematopoéticas maduras e imaturas incluindo as células-tronco com
capacidade de autorrenovação3.
Existem dois tipos de transplantes: o transplante alogênico e o autogênico e
podem ser feitos a partir de células obtidas de medula óssea ou cordão umbilical 4.
Objetivo
O objetivo deste trabalho é avaliar as indicações do TCTH em pacientes com
anemia falciforme.
Metodologia
Este trabalho é uma revisão bibliográfica, baseada em artigos científicos,
livros e manuais.
Desenvolvimento
Desde a sua descrição em 1910 por J .B. Herrick, a anemia falciforme (AF) é
caracterizada por ser hereditária monogênica e hemolítica crônica, de alta
morbidade e mortalidade devido a uma mutação genética crônica ocorrida em um
alelo no cromossomo 11 de um único nucleotídeo no códon (GAG –> GTG)
3
resultando na troca das bases nitrogenadas do DNA da Adenina (A) pela Timina (T)
codificando a valina ao invés do acido glutâmico no sexto códon a partir do Nterminal da cadeia β da molécula de hemoglobina, dando origem a hemoglobina S
(HbS)5. Com as modificações físico-químicas alteradas, as moléculas da
hemoglobina S sofrem polimerização levando á deformidades das hemácias,
falcização, encurtamento da vida média dos glóbulos vermelhos, fenômenos vaso
oclusivos, lesão de órgãos e episódios de dor. A anemia falciforme é uma das
doenças mais comuns no mundo sendo de grande importância na saúde publica2.
A denominação “Anemia Falciforme” corresponde à homozigose para o gene
βs (Hb SS). Traço falciforme (TF) é a heterozigose para Hemoglobina S 6.
A substituição da base nitrogenada GAG para a GTG resulta na substituição
do ácido glutâmico pela valina provocando modificações estruturais na membrana
da hemácia. A valina irá favorecer a polimerização formando tactóides, que são
cristais rígidos fazendo com que o eritrócito seja deformado assumindo a forma de
foice e gradativamente a hemólise, fenômeno este que é reversível com a
oxigenação, desde que a membrana não esteja definitivamente alterada7.
O fenômeno da falcização pode lesar alguns órgãos principalmente o baço,
neste, os repetidos micro infartos levam à fibrose e destruição do órgão na maioria
dos pacientes (autoesplenectomia)7.
Duas manifestações importantes decorrentes da fisiopatologia da anemia
falciforme são : a hemólise crônica devido á destruição precoce dos eritrócitos
anormais através do sistema mononuclear fagocitário e a as crises falcêmicas.
As crises falcêmicas pode ocorrer de três formas são elas; crise vasooclusiva: ocorrendo a obstrução dos vasos sanguíneos; crise hemolítica: devido à
hemólise caracteriza a anemia intensa, ocorrendo em crianças com acidose
metabólica e desidratação7 e crise aplástica: causada por alguns tipos de vírus, com
especial ênfase para o parvovírus B19, que tem como seu principal alvo a célula
eritróide imatura, devido à pacientes portadores de doenças hemolíticas crônicas
possuírem uma hiperplasia compensatória da série eritróide de forma acentuada7.
Hereditariedade
Distribuída de forma heterogênea a Anemia Falciforme tem sua incidência no
variada no Brasil, segundo dados do ministério da Saúde os estados com mais
casos entre os nascidos vivos são a Bahia com 1:650 casos de doença falciforme e
4
de 1:17 casos de traço falciforme e o Rio de Janeiro 1:1200 para doença falciforme
e 1:21 para traço falciforme. Estima-se que na população brasileira 6% a 10% dos
afrodescendentes são portadores do traço falciforme8.
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas da anemia falciforme variam entre os genótipos da
doença, enquanto alguns indivíduos apresentam icterícia, palidez, síndrome de
mãos-pés, dores abdominais, infecções, comprometimento crônico de múltiplos
órgãos, sistemas ou aparelhos, sequestro de sangue no baço, úlcera peculiar em
membros inferiores, priapismo, anemia crônica, febre, crises de dor e além de
acidente vascular cerebral, outros apresentam evolução mais benigna e quase
assintomática2.
Diagnóstico
O diagnóstico laboratorial da anemia falciforme é feito através de focalização
isoelétrica ou cromatografia líquida de alta performance (HPLC), ou ainda pela
eletroforese de hemoglobina em ph alcalino e ácido, cujas técnicas consistem na
separação das hemoglobinas detectando suas variações. Em fase precoce de vida
fetal as cadeias β globínicas são detectáveis a partir da 10ª A 12ª semana de
gravidez, o que possibilitaria o diagnóstico pré-natal da anemia falciforme.
Atualmente a expectativa média de vida de indivíduos com Anemia Falciforme é de
40 a 50 anos de vida5;9.
Transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH)
No ano de 2015 o sistema único de saúde (SUS) foi autorizado pelo governo
brasileiro a realizar o transplante de CTH em pacientes com anemia falciforme nos
casos graves, conforme Portaria nº 30, publicada em 1 de julho de 2015, no Diário
Oficial da União (D.O.U.) caso possuam um doador compatível, esta decisão
aumenta as condições clinicas dos pacientes e também sua sobrevida 8.
Os critérios de inclusão de pacientes com Anemia Falciforme para o TCTH
são: as complicações clínicas frequentes, graves e debilitantes, desde a primeira
infância,
tratamento
clínico
conservador
hemotransfusões constantes e hemosiderose8.
com
múltiplas
hospitalizações,
5
O tratamento por TCTH tem sua principal função na substituição de células
mutadas por células normais, reestabelecendo a hematopoese e produção de novos
eritrócitos normais estruturalmente e funcionalmente, além de proporcionar a cura
para muitos distúrbios6.
A seleção de um doador compatível para o TCTH tem grande influência sobre
a eficácia do transplante. Os genes HLA estão entre os mais importantes na busca
de um doador compatível, tais fatores como histórico de doenças infecciosas, idade,
e estilo de vida também são de grande importância. Para que ocorra a realização do
TCTH10.
São necessários que os alelos HLA-DR, HLA-B, HLA-A, sejam o mais
semelhante possível, pois se tratam dos alelos mais polimórficos, podendo causar
inúmeras complicações devido à incompatibilidade entre eles quando entrar em
contato com o organismo do enxerto10.
Um grande empecilho para o tratamento é a busca de um doador fora da
família devido à compatibilidade para o transplante, estima-se que entre indivíduos
não aparentados a compatibilidade é de 1/100.000 habitantes, por esta razão um
programa de doadores de medula óssea-REDOME foi criado com o objetivo de
reunir informações pessoais como: (endereço, nome, etnia, cor, raça e telefone) e
resultados de tipagem sanguínea, exames de histocompatibilidade e sorologia11.
Existem dois tipos de transplantes adotados, sendo eles: transplante
alogênico: tipo de transplante mais comum, as células que serão infundidas são de
um doador compatível podendo ser aparentado ou não; e o autogênico: tem como
objetivo retirar a CTH do próprio paciente para infusão posterior, na anemia
falciforme se utiliza o alogênico e podem ser realizados a partir de células obtidas de
medula óssea ou cordão umbilical12,13.
No momento, os critério mais aceitos para se indicar um TCTH em pacientes
com doenças falciformes são:
- Crises vaso-oclusivas recorrentes e/ou priapismo (pelo menos dois
episódios no ano precedente ou no ano anterior ao início de um programa de
transfusão crônica) apesar do uso de hidroxiuréia;
- Presença de vasculopatia cerebral demonstrada por ressonância nuclear
magnética (RNM) e requerendo um programa de transfusão crônica por pelo menos
seis meses;

Fluxos arteriais cerebrais anormalmente altos ao doppler;
6

Acidente vascular encefálico (AVE) sem anormalidades cognitivas graves;

Osteonecrose em múltiplas articulações;

Aloimunização com dois ou mais anticorpos;

Presença
de
cardiomiopatia
da
doença
falciforme
detectada
por
ecocardiograma;
É indicado também para pacientes que já fizeram uso de hidroxiuréia por
pelo menos quatro meses e que, mesmo com o uso da droga, cursem com um ou
mais dos fatores relacionados8.
A punção de medula óssea é atualmente a alternativa mais utilizada em casos
de transplantes alogênico14. O doador compatível é hospitalizado e o procedimento
da punção de medula óssea é realizado sob efeito de anestesia geral, o doador é
posicionado em decúbito ventral e então são realizadas várias punções nas cristas
ilíacas posteriores para aspiração da MO. A quantidade necessária para garantir a
pega do enxerto são de 10 mL/Kg do receptor, esse número pode variar de acordo
com as características físicas do doador15.
O receptor deverá uma semana antes da infusão de CTH receber um
tratamento quimioterápico, ou radioterápico, afim de eliminar as células doentes,
imunossuprimir, minimizar a rejeição do TCTH e criar espaço para a CTH infundida
se proliferar16.
O condicionamento pode ser de duas maneiras:
I - intensidade baixa que é não-mieloblativo17.
II – intensidade alta sendo mieloblativo tradicional, o condicionamento de alta
intensidade tem a função de destruir todas as células da medula óssea, no
condicionamento
de
intensidade
baixa
são
administradas
substâncias
imunossupressoras em doses baixas a fim de reduzir as células da medula óssea 17.
Em média de 24 a 72 horas após a última dose do condicionamento do
receptor a bolsa de concentrado das CTH pronta para infusão, é enviada para centro
de transplante, o número de CTH infundidas deverá ser de no mínimo 2,5 X 10⁶
células CD 34+ por quilo de peso do receptor14
Através do cateter central ocorre a infusão das CTH, evitando dor e a flebite14.
O procedimento necessita da presença de um médico e um enfermeiro responsável
por averiguar os sinais clínicos e os possíveis efeitos colaterais como: febre, queda
de pressão arterial, obstrução respiratória, calafrios e urticarias11.
7
Tabela 1: Transplante de célula tronco hematopoiética alogênico mieloblativo
para Anemia Falciforme8.
bussulfano (BU); ciclofosfamida (CY); globulina antitimócito (ATG); irradiação linfoide
total (ILT); célula tronco hematopoiética (CTH); doença do enxerto contra hospedeiro
(DECH); medula óssea (MO);
célula tronco hematopoiética periférica (CTHP);
Center for international blood and marrow transplant research (CIBMTR).
Complicações
Após a quimioterapia entre o segundo e o quinto dia, os efeitos do regime de
condicionamento se iniciam, estabelecendo um quadro de total aplasia medular e
supressão do sistema imunológico, portanto o período posterior ao transplante
deverá ser inteiramente monitorado devido o risco de infecções18.
Os pacientes transplantados necessitam de apoio nutricional e cuidados
contra agentes infecciosos. Durante as duas primeiras semanas são realizados
reposições de concentrado de hemácias e plaquetas que sofreram o processo de
irradiação para retirar a máxima quantidade de linfócitos viáveis presentes na bolsa,
diminuindo a frequência da reação febril, melhora da recuperação vascular e
diminuição de risco de infecção por citomegalovírus19. Outras complicações também
são observadas como: doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), que tinge
cerca de 50% no TCTH alogênico na fase aguda ou crônica, infecções, doença
venoclusiva
hepática,
crise
hemorrágica,
complicações cardiopulmonares e
8
complicações neurológicas20.
No condicionamento as principais complicações tardias são: desordens
neuropsicológicas, neoplasias secundarias, disfunção neuroendócrina, catarata pósradioterapia, disfunção pulmonar secundária a radioterapia e DECH crônica14.
Considerações Finais
A Anemia Falciforme é a hemoglobinopatia mais comum no Brasil
apresentando elevado índice de mortalidade e morbidade na população afetada.
Sendo considerada a mais grave entre as doenças falciformes, o diagnóstico e
tratamento precoce melhoram a qualidade de vida e aumentam a sobrevida dos
indivíduos portadores. Existem poucos recursos terapêuticos para seu tratamento.
Atualmente o único tratamento curativo para portadores da Anemia Falciforme é o
TCTH alogênico, sendo realizados em indivíduos rigorosamente selecionados.
Analisando a literatura percebe-se que há um elevado índice de sobrevida e
baixa taxa de mortalidade em pacientes submetidos ao TCTH Alogênico, porém há
ainda poucos estudos randomizados, mas conclui-se que o TCTH melhora a
qualidade de vida e até o momento é o único tratamento curativo de pacientes
portadores da Anemia Falciforme.
Referências Bibliograficas
1. Cançado, R. D., Lobo, C., Angulo, I. L., Araújo, P. I., & Jesus, J. A. (2009).
Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para uso de hidroxiureia na doença
falciforme. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 31(5), 361-6.
2. Diniz, D., Guedes, C., Barbosa, L., Tauil, P. L., & Magalhães, Í. (2009).
Prevalência do traço e da anemia falciforme em recém-nascidos do Distrito Federal,
Brasil, 25(1), 188-194.
3. Vigorito, A. C., & Souza, C. A. D. (2009). Transplante de células-tronco
hematopoéticas e a regeneração da hematopoese. Revista Brasileira de
Hematologia e Hemoterapia, 31(4), 280-284.
4. BRASIL, Ministério da Saúde. Instituto Nacional José Alencar Gomes da Silva
(INCA). Tópicos em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas. Rio de Janeiro,
2012.194 p.
9
5. Dayana, V. D. N., & Silvana, F. (2004). Fonseca: Anemia Falciforme e Infecções.
Jornal de Pediatria, 7557(04), 80-05.
6. Murao, M., & Ferraz, M. H. C. (2007). Traço falciforme: heterozigose para
hemoglobina S. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 29(3), 223-225.
7. Manfredini, V., Castro, S., Wagner, S., & da Silveira Benfato, M. (2013). A
fisiopatologia da anemia falciforme. Infarma-Ciências Farmacêuticas, 19(1/2), 3-6.
8. Zago, M. A., & Pinto, A. C. S. (2007). Fisiopatologia das doenças falciformes: da
mutação genética à insuficiência de múltiplos órgãos. Revista Brasileira de
Hematologia e Hemoterapia, 29(3), 207-14.
9. Simões, B. P., Pieroni, F., Barros, G. M., Machado, C. L., Cançado, R. D., Salvino,
M. A., & Voltarelli, J. C. (2010). Consenso brasileiro em transplante de células-tronco
hematopoéticas: comitê de hemoglobinopatias. Revista Brasileira de Hematologia e
Hemoterapia, 32(Supl 1), 46-53.
10. Ferraz, M. H. C., & Murao, M. (2007). Diagnóstico laboratorial da doença
falciforme em neonatos e após o sexto mês de vida. Rev Bras Hematol Hemoter,
29(3), 218-22.
11. Pereira, Noemi F. et al. Seleção de doador de medula óssea ou sangue
periférico. Rev Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Curitiba, 2009, 32,
3-5.
12. da Silva-INCA, J. A. G. (2015). Ministério da saúde instituto nacional de câncer
josé alencar gomes da silva-inca. Acessado em: 25 nov/2015.
13. Seber, A., Bonfim, C. M. S., Daudt, L. E., Gouveia, R. V., Ginani, V. C., Mauad,
M., & Castro Jr, C. G. (2010). Indicações de transplante de células-tronco
hematopoéticas em pediatria: consenso apresentado no I Encontro de Diretrizes
Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas-Sociedade Brasileira
de Transplante de Medula Óssea, Rio de Janeiro, 2009. Revista Brasileira de
Hematologia e Hemoterapia, 32(3), 225-39.
14. Saboya, R., Dulley, F. L., Ferreira, E., & Simões, B. (2010). Transplante de
medula óssea com doador familiar parcialmente compatível. Revista Brasileira de
Hematologia e Hemoterapia, 32(suppl 1), 13-15.
10
15. de Castro Jr, C. G., Gregianin, L. J., & Brunetto, A. L. (2001). Transplante de
medula óssea e transplante de sangue de cordão umbilical em pediatria. J Pediatr
(Rio J), 77(5), 345-60.
16. BRASIL. Resolução RDC nº 153, de 14 de junho de 2004. Determina o
regulamento técnico para os procedimentos hemoterápicos, incluindo a coleta, o
processamento, a testagem, o armazenamento, o transporte, o controle da
qualidade e o uso humano de sangue, e seus componentes, obtidos do sangue
venoso, cordão umbilical, da placenta e da medula óssea. Diário Oficial da União,
Brasília, DF, n. 120, p 68.
17. ABRALE- Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia. Manual de Transplante
de Células-Tronco Hematopoéticas do Sangue e da Medula Óssea. São Paulo, ed.
Aldeia com arte, p 52.
18. Anders, J. C., Soler, V. M., Brandão, E. M., Vendramini, E. C., Bertagnolli, C. L.,
Giovani, P. G. & Voltarelli, J. C. (2000). Aspectos de enfermagem, nutrição,
fisioterapia e serviço social no transplante de medula óssea.Medicina (Ribeirao
Preto. Online), 33(4), 463-485.
19. Paula, G. G. D., Novaretti, M. C., Pozzi, D. H., & Chamone, D. A. (2004). Estudo
da refratariedade plaquetária do dia 0 ao 50, em pacientes submetidos a transplante
de medula óssea. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 26(1), 3-12.
20. Silva, M. D. M., Bouzas, L. F. S., & Filgueira, A. L. (2005). Manifestações
tegumentares da doença enxerto contra hospedeiro em pacientes transplantados de
medula óssea. An. bras. dermatol, 80(1), 69-80.