Papel do Sistema renina-angiotensina
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MiniRevisão/Mini Review Biomedicina ISSN 2176-9095 Science in Health 2011 jan-abr; 2(1): 40-54 Papel do Sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio experimental. Role of renin-angiotensin-aldosterone system in cardiac remodeling after experimental myocardial infarct. Julianne dos Santos Maldonado* Marcia Kiyomi Koike** RESUMO ABSTRACT O infarto do miocárdio é a principal causa de mortalidade e incapacitação no Brasil e no mundo. O infarto do miocárdio ocorre devido à obstrução da artéria coronária causando isquemia e morte do tecido cardíaco. Como consequência, o remodelamento cardíaco que se segue, é caracterizado por alterações moleculares, celulares e intersticiais que se manifestam através de alterações da forma, da função e do tamanho do coração. O principal mediador do remodelamento cardíaco é o sistema renina-angiotensina-aldosterona. O conhecimento atual e a importância da interferência farmacológica do sistema renina-angiotensina-aldosterona evoluíram a partir de estudos conduzidos em modelos experimentais de cardiopatias, em especial, o infarto do miocárdio em ratos. Este estudo visa revisar a literatura científica no que se refere ao papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona sobre o remodelamento cardíaco após o infarto em ratos, que culminaram na utilização terapêutica de antagonistas do sistema renina-angiotensinaaldosterona na clínica cardiológica. The myocardial infarction is the main cause of mortality and incapacity in Brazil and in the world. The myocardial infarction occurs due to coronary artery occlusion causing ischemia and death of cardiac tissue. As consequence, the cardiac remodeling is characterized by molecular, cellular and interstitial changes of the myocardium resulting in changes in size, shape and function of the heart. The main mediator of cardiac remodeling is the renin-angiotensin-aldosterone system. The current pharmacological knowledge of reninangiotensin-aldosterone system was developed from experimental studies of heart disease, in special, myocardial infarction in rats. These studies were essential for actual use of renin-angiotensin-aldosterone system antagonists in cardiology. The objective of this study was to review of scientific literature about the role of renin-angiotensin-aldosterone system on the cardiac remodeling after the myocardial infarction in rats. Key words: Renin-angiotensin-aldosterone system. Myocardial infarction. Palavra-chave: Sistema renina-angiotensina-aldosterona. In­ far­to do miocárdio. ** Biomédica formada pela Universidade Cidade de São Paulo (UNICID) ** Bióloga, Doutora em ciências pela Faculdade de Medicina da USP, professora do curso de biomedicina da UNICID e orientadora pelo Programa de pós-graduação em Ciências da Saúde do Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual (IAMSPE) Trabalho desenvolvido no curso de Biomedicina da Universidade Cidade de São Paulo e apresentado como Trabalho de Conclusão de Curso. 40 Mini-Revisão/Mini Review Biomedicina Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54 ISSN 2176-9095 na compreensão do papel do SRAA sobre a melhora da função cardíaca e aumento da sobrevida na insuficiência cardíaca(11,12,15,16). Culminando, na atualidade, com a utilização de inibidores da ECA (iECA) ou de antagonistas dos receptores de angiotensina II (ARA) após o IM(11,15). O objetivo deste trabalho foi revisar a literatura científica quanto aos estudos relacionados ao papel do SRAA sobre o remodelamento cardíaco após o IM em ratos. Introdução Nos últimos anos, a elevação da expectativa de vida e as mudanças socioeconômicas da população dos países em desenvolvimento como o Brasil, contribuíram para o aumento dos fatores de risco e elevação do número de casos de doenças cardiovasculares, que atualmente representam um sério problema de saúde pública(1,2,3). Entre os fatores de risco tradicionais para a ocorrência do infarto do miocárdio (IM) podemos citar a existência de histórico familiar, hipertensão arterial, tabagismo, diabetes e dislipidemia, que podem ocorrer isoladamente ou associados, piorando o prognóstico do paciente(4,5). Estudos indicam que até o ano de 2020, o IM será a causa principal de mortalidade, incapacitação e morbidade no mundo, e atualmente é o responsável pelo grande número de hospitalizações(2). Segundo o DATASUS, em 2005, as doenças que acometeram o aparelho circulatório foram a principal causa de óbito em todas as regiões do país. Na região Sudeste, a elevada taxa de mortalidade foi devido à ocorrência de IM, principalmente na capital de São Paulo(6,7). O IM ocorre devido à obstrução da artéria coronária, causando isquemia do tecido cardíaco e é seguido por alterações complexas que abrangem a região infartada e as regiões remotas não infartadas que constituem o remodelamento cardíaco(8). Estudos mostram que o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está associado ao remodelamento cardíaco e vascular, de maneira sistêmica ou tecidual. Rins, fígado, pulmões e glândulas adrenais são responsáveis em produzir renina, angiotensinogênio, enzima conversora de angiotensina (ECA) e a aldosterona (ALD), respectivamente. O SRAA sistêmico ou endócrino está relacionado ao controle da pressão arterial e a osmolaridade sanguínea. O SRAA local ou tecidual independe do sistema sistêmico e seus produtos são produzidos diretamente nos órgãos onde atuam, tais como coração, cérebro, glândulas adrenais e vasos sanguíneos(9, 10, 11,12). Muito deste conhecimento foi possível devido aos estudos experimentais conduzidos a partir da década de 50 e 60(13, 14). O modelo experimental de IM tem sido ferramenta essencial para compreender as alterações morfofuncionais do coração e a ação terapêutica sobre o remodelamento cardíaco. Diversos foram os estudos experimentais que auxiliaram 1. Modelos experimentais de infarto do miocárdio Na década de 50, os primeiros modelos experimentais de IM foram realizados com cães que apresentam a circulação coronariana semelhante à humana, eram de fácil obtenção e convenientes para cirurgias torácicas. Porém, os resultados dos experimentos foram extremamente variáveis, possivelmente porque os cães utilizados não faziam parte de uma linhagem definida, apresentavam diferenças anatômicas na distribuição das artérias coronárias levando a alterações no local da oclusão, tamanho de IM variável e taxa de mortalidade elevada(13,15,17). Os primeiros estudos que investigavam a oclusão coronariana em pequenos animais, como ratos, camundongos e hamsters datam na década de 50. As vantagens destes pequenos animais em comparação com o cão é aumentar o padrão de investigação experimental, facilidade na obtenção, baixo custo, não exigir grande espaço físico para realização das cirurgias e a intervenção farmacêutica ser realizada utilizando pequenas quantidades das drogas(13). Na década de 60, Selye e colaboradores propuseram uma técnica de oclusão coronariana em ratos simples, confiável e rápida e relataram os primeiros achados decorrentes do IM(14). Desde então, os modelos experimentais em ratos predominam, pois as alterações morfofuncionais decorrentes do IM são semelhantes às alterações que ocorrem nos humanos(18,19). Em 1985, o termo remodelamento cardíaco foi utilizado pela primeira vez por Pfeffer e colaboradores(20). Nos anos seguintes, o termo foi utilizado poucas vezes e relacionado apenas as alterações morfológicas após o IM(21). Na década de 90, Pfeffer e Braunwald(22) caracterizavam o remodelamento cardíaco após o IM e o relacionavam com a disfunção ventricular, explicada pelas alterações morfológicas. Em 2000, o Consenso do Colégio Americano de Cardiologia estabe- 41 Mini-Revisão/Mini Review Biomedicina Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54 ISSN 2176-9095 cardiovascular, do sistema reprodutor e de todos os outros órgãos que possuem o SRAA local(9,30,31). No SRAA e no sistema cinina-calicreína, a ECA possui papel-chave, pois ao mesmo tempo em que remove dois aminoácidos da ANG I para formar ANG II, degrada a bradicinina bloqueando seus efeitos vasodilatadores(9,11). Baixos níveis de ECA estão presentes no miocárdio na região dos átrios e ventrículos. Em coração de ratos ocorre a elevação de sua expressão após o IM(31). A ANG II é um octapeptídeo, considerada a maior efetora do SRAA(24,32). É um potente vasoconstritor, capaz de estimular a retenção renal de sódio e inibir a ação de substâncias vasodilatadoras(9,33,34). Nos anos 50, experimentos demonstraram a relação entre a renina e a síntese e liberação de ALD pelo córtex da glândula adrenal(9,24,34). Hoje, sabe-se que a ANG II é o estimulador da secreção de ALD. As ações da ANG II são mediadas principalmente pelo receptor AT1, presente nos tecidos adultos e se relaciona com a resposta de vasoconstrição, secreção hormonal e controle osmótico, além de estimular a hiperplasia e hipertrofia celular. Uma vez que a ANG II se liga ao receptor AT1, há ativação da proteína G que estimula a cascata intracelular de eventos, base da resposta fisiológica. Há ativação da proteína quinase C e aumento intracelular de cálcio que se relacionam com as respostas fisiológicas de vasoconstrição, retenção renal de água e sódio, liberação de ALD e vasopressina, efeitos sobre a taxa de filtração e fluxo sanguíneo glomerular, estimulação do crescimento celular, entre outros. Assim, a ANG II atua no sistema cardiovascular, sistema renal, sistema endócrino e função osmorregulatória(32,33). São conhecidos 2 subtipos do receptor AT1: AT1alfa que predomina nos vasos sanguíneos, pulmões e coração se relacionando com a resposta de vasoconstrição da ANG II e o receptor AT1-beta que é encontrado principalmente na glândula adrenal e hipófise, se relacionando com a secreção hormonal e com o controle osmótico mediado pela ANG II(32,33). A ANG II também pode se ligar ao receptor AT2 e antagonizar a ligação com o receptor AT1. O receptor AT2 é prevalente em tecidos embrionários e ocasiona efeitos opostos aos do receptor AT1, como a vasodilatação e a inibição da hiperplasia e hipertrofia celular(9,32,33). Observa-se que a ativação do recep- leceu que o remodelamento cardíaco é caracterizado como alterações celulares, intersticiais e moleculares que se manifestam clinicamente por alterações no tamanho, forma e função do coração após injúria cardíaca, como o IM, e ocorre sob “comando” de alguns mediadores, entre eles, o SRAA(8,9,11,23). 2. O sistema renina-angiotensina-aldosterona A renina é uma carboxipeptidase glicosilada, ou seja, uma enzima do tipo glicoproteína que possui aproximadamente massa molecular de 44 kDA; é transcrita por um único gene e seu RNA mensageiro pode ser detectado nos rins, coração, cérebro, vasos sanguíneos e glândulas adrenais(9,24,25,26). Em 1987, a renina e seu RNA mensageiro foram encontrados no tecido cardíaco de ratos, sendo expressa nos átrios e ventrículos. No coração de humanos, a expressão de renina foi localizada também nos átrios e ventrículo direito, principalmente nas artérias e veias coronárias(25,26). A forma ativa de renina é liberada para a circulação sanguínea, onde possui a função de clivar o angiotensinogênio para obter a angiotensina I (ANG I) para desencadear a cascata do SRAA(9,24). O angiotensinogênio é uma glicoproteína que pertence à classe da alfa2-globulina e possui massa molecular de 55 kDA(27). É sintetizada pelo fígado e pelos órgãos que possuem o SRAA local e não realiza nenhuma função conhecida. Seu RNA mensageiro é expresso no coração de ratos e camundongos, principalmente nos átrios e ventrículos. No tecido cardíaco humano está presente nos átrios e fibras do sistema de condução(25,27,28). A ANG I é um decapeptídeo formado a partir dos 10 primeiros aminoácidos do angiotensinogênio(29). Já foi considerada uma molécula inativa e somente precursora da angiotensina II (ANG II)(24). No entanto, foi observado que apresenta efeitos leves de vasoconstrição, sem causar alterações significativas na função circulatória, uma vez que é rapidamente convertida em ANG II(9,24,29). A ECA é uma glicoproteína com ação enzimática de massa molecular de 180 kDA, encontrada em vários tecidos de diferentes espécies e possui distribuição heterogênea no coração de ratos(24). Pode ser encontrada na forma solúvel no plasma e na membrana plasmática de vários tipos celulares, como células epiteliais do pulmão, células endoteliais do sistema 42 Mini-Revisão/Mini Review Biomedicina Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54 ISSN 2176-9095 celular interferindo no desenvolvimento do remodelamento cardíaco após o IM(8,31,40). Um dos inibidores do SRAA mais bem estudados foi o iECA(41,42). Em 1965, Sérgio Ferreira do Departamento de Farmacologia da Universidade de São Paulo de Ribeirão Preto identificou um nonapeptídeo derivado do veneno da cobra Bothrops jararaca com efeito hipotensor. Em seu estudo, observou que isto se devia ao fato do peptídeo, quando administrado intravenosamente, inibia a ECA promovendo uma vasodilatação importante. Este peptídeo foi o primeiro fármaco iECA descrito e inicialmente relacionado com a bradicinina(43). A partir de então se pensou na possibilidade de estender para o tratamento da hipertensão arterial, e iniciou-se os trabalhos experimentais com fármacos como o iECA. Em 1977, Ondetti e colaboradores desenvolveram o primeiro iECA efetivo por via oral, o captopril, utilizado comercialmente até os dias atuais (44), onde outros fármacos podem ser encontrados para a mesma finalidade: enalapril, ramipril, lisinopril, perindopril, quinapril, benazepril entre outros, com diferenças entre as moléculas dos fabricantes e o custo(41,42). Com o reconhecimento de outras enzimas, como as quimases, que são capazes de produzir a ANG II de maneira independente da ECA, constatou-se a importância do uso de fármacos que interferem no final do SRAA. Nos últimos anos, há uso crescente de fármacos que agem como ARA para a inibição do receptor AT1 e/ou AT2 na clinica cardiológica. Os fármacos de ação inespecífica são 10.000 vezes mais seletivos para o receptor AT1 do que para o AT2. O primeiro fármaco empregado como ARA foi o peptídeo saralasina, administrado por via intravenosa. Este peptídeo apresentava como efeito adverso uma ação agonista parcial, e na presença de baixos níveis circulantes de ANG II exercia efeito vasoconstritor, porém as gerações posteriores destes fármacos, como o losartan, valsartan, irbesartan, candersatan e eprosartan, basicamente antagonizam os receptores AT1 e/ou AT2 e apresentam poucos efeitos colaterais(41,42,45). Para compreender a importância do uso dos iECA ou dos ARA AT1 e/ou AT2 para controlar o desenvolvimento do remodelamento cardíaco após o IM, é importante relatar que a atividade da ECA numa situação fisiológica predomina nos átrios e ventrículo direito. Após o IM, ocorre a elevação da expressão tor AT2 ocasiona produção de bradicinina e óxido nítrico, mas seus mecanismos de sinalização ainda não estão totalmente elucidados(9,33). Em 2000, foi descoberta e caracterizada a ECA2, uma carboxipeptidase composta por 805 aminoácidos e possui atividade distinta da ECA. É expressa principalmente por células endoteliais do coração e dos rins(35,36). A ECA2 hidrolisa: a ANG I em angiotensina 1-9, sem função conhecida; a ANG II em angiotensina 1-7; e, contrariamente a ECA, não converte a ANG I em ANG II e não inativa a bradicinina(35,36). A angiotensina 1-7 é um heptapeptídeo que pode ser sintetizado a partir da ANG I ou ANG II através da ação de endopeptidases ou da ECA2. É uma molécula biologicamente ativa, e possui ações que se opõem aos efeitos tróficos e a inibição de substâncias vasodilatadoras ocasionados pela ação da ANG II(9,36,37). Acredita-se que a angiotensina 1-7 se ligue ao receptor AT2 estimulando a vasodilatação e a produção de bradicinina, óxido nítrico e prostaglandinas vasodilatadoras potencializando suas ações, além de contribuir com a neovascularização durante a formação de cicatriz e processo inflamatório crônico(9,37). 3. O sistema-angiotensina-aldosterona e o remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio O principal produto do SRAA que participa da modulação do remodelamento cardíaco e foco de diversos estudos é a ANG II. No coração, após o insulto isquêmico, a ANG II se relaciona à ocorrência de hipertrofia dos miócitos e hiperplasia de outras células, como fibroblastos. Acredita-se que a ANG II aumenta a expressão do gene do angiotensinogênio, gerando um feed-back positivo em sua produção durante o remodelamento cardíaco(38). Quando a ANG II se liga ao receptor AT1 gera diversos estímulos, entre eles o aumento da expressão da enzima nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NADPH oxidase), que catalisa a produção do superóxido, ponto de partida para a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), como o peróxido de hidrogênio(8,31,39,40). A produção de ERO associada ao déficit de substâncias antioxidantes que ocorre após o IM, desencadeia o estresse oxidativo, a expressão de citocinas pró-inflamatórias, a apoptose de miócitos, acentuando os danos teciduais ou desencadeia a fibrogênese, a proliferação e a hipertrofia 43 Mini-Revisão/Mini Review Biomedicina Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54 de ECA no ventrículo esquerdo, sendo que o aumento de sua atividade é muito maior na região infartada. Esta elevação ocorre devido ao estímulo da ANG II. Com o uso dos fármacos ARA o estímulo para a produção do RNA mensageiro da ECA é diminuído e o desenvolvimento do remodelamento cardíaco é controlado(11). Fato interessante, nos últimos anos, constatouse que em alguns casos de hipertensão, os iECA ou os ARA não inibem completamente a cascata do SRAA. Surgiram, então, os inibidores de renina, uma nova classe de fármacos que atuam no início do SRAA. O primeiro fármaco desta categoria foi o Aliskiren(46,47,48). Os modelos experimentais de IM em ratos são utilizados há muitas décadas para elucidar a ação do SRAA no remodelamento cardíaco, pois sua resposta fisiopatológica ao IM é semelhante à do homem, assim como sua resposta a tratamentos, além de possuírem um porte que permite a avaliação hemodinâmica e funcional do coração(13,49). Na década de 80 foi realizado um trabalho pioneiro em ratos, onde se observou a perda da contratilidade do miocárdio e a dilatação da câmara cardíaca esquerda após o IM, levando a depressão do desempenho cardíaco. O controle da disfunção do miocárdio e da dilatação do ventrículo esquerdo foi observado após o tratamento com captopril, iniciado agudamente ou cronicamente após o IM, ocasionando a atenuação do remodelamento cardíaco(17,20). No entanto, na década de 90, um estudo relatou que a terapia precoce com iECA seria deletéria a longo prazo ao coração, pois a inibição do SRAA pode prejudicar agudamente o remodelamento cardíaco por interferir no processo inflamatório, elevando a biodisponibilidade da bradicinina e de sua afinidade pelos seus receptores(41,50). Já a terapia com início tardio seria benéfica por controlar as alterações hemodinâmicas, a dilatação ventricular e a síntese de colágeno sem interferir na resposta aguda à isquemia. Estes achados foram essenciais para o desenvolvimento da conduta terapêutica ao paciente infartado(51). A intervenção farmacológica do SRAA, após IM, afeta a matriz extracelular (MEC) do miocárdio, diminuindo a deposição de fibrose. Acredita-se que a ANG II possui papel importante neste processo de fibrogênese, por sua ação direta em cardiomiócitos ISSN 2176-9095 e fibroblastos e por sua importância na expressão da MEC do miocárdio durante o desenvolvimento embrionário. Outro aspecto que corrobora com estes achados é que a expressão do fator de crescimento e transformação tipo beta1 (TGF-beta1) é influenciada pela ligação da ANG II ao receptor AT1 e se relaciona com o desequilíbrio entre a síntese e degradação do colágeno(52). Após o IM, ocorre elevação da expressão de hidroxiprolina, marcador bioquímico de colágeno, de aproximadamente 50%. O tratamento com iECA causa redução na expressão de hidroxiprolina no tecido cardíaco remoto, confirmando a ação efetiva da ANG II no estímulo a proliferação de miofibroblastos e produção de colágeno do tecido fibroso intersticial. Atualmente, a análise de hidroxiprolina tem sido substituída pela avaliação microscópica da fração de volume do colágeno, pois alguns autores acreditam que esta avaliação seja mais específica e sensível por permitir a delimitação exata da área do tecido cardíaco que deve ser avaliada, evitando interferências(11,15). Dentre as glicoproteínas adesivas da MEC, a osteopontina é expressa no tecido cardíaco pelos miócitos, fibroblastos, células endoteliais, células musculares lisas e, após injúria, como o IM, em macrófagos. A osteopontina é uma proteína multifatorial, cuja principal função é modular a estabilidade e composição da MEC, inclusive após injúria. Após o IM, ocorre aumento na expressão da osteopontina na região infartada e remota. A osteopontina se relaciona ao remodelamento cardíaco por induzir a proliferação e adesão de fibroblastos e consequente fibrose. A ANG II ao interagir com o receptor AT1 induz o aumento da expressão de osteopontina. A administração de iECA ocasiona queda significante na expressão do RNA mensageiro e da expressão protéica de osteopontina no tecido cardíaco, e histologicamente observa-se redução significante na fração de volume do colágeno, confirmando a ação do fármaco na prevenção da fibrose após o IM com consequente melhora da função cardíaca(53,54,55). Outra questão muito debatida é a possível modulação da resposta inflamatória pela ANG II. Estudos indicam que a expressão da interleucina-1, interleucina-6 e fator de necrose tumoral tipo alfa (TNF-alfa) estão elevados após o IM e são inibidos com a administração de iECA. Entretanto, alguns estudos apre- 44 Mini-Revisão/Mini Review Biomedicina Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54 sentam resultados controversos(56,57,58). O TNF-alfa é uma das principais citocinas envolvidas na resposta pró-inflamatória, estimulando o aumento da adesão leucocitária, a ativação da cascata de coagulação e secreção de outras citocinas e, também, gerando um estímulo para a proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno. Após o IM, a interação da ANG II com o receptor AT1 aumenta a expressão do TNF-alfa exacerbando a resposta inflamatória e a ocorrência de morte celular no tecido cardíaco, ocasionando deterioração da composição e disfunção do ventrículo(8). A intervenção farmacológica por iECA após o IM mostrou que a ANG II é uma importante moduladora do remodelamento cardíaco, via ligação com receptor AT1. Contudo a ANG II pode levar a disfunção cardíaca e piora do prognóstico, sendo a intervenção farmacológica em sua produção crucial no tratamento de pacientes pós-IM. Outra peptidase, a quimase, apresenta atividade idêntica a ECA, produzindo ANG II a partir da clivagem da ANG I(59). A quimase foi primeiramente identificada nos mastócitos da pele humana e está presente em mastócitos de coração humano, em células endoteliais e células mesenquimais(60,61). Em roedores, a quimase foi detectada apenas em mastócitos. A quimase representa a via alternativa de geração de ANG II, particularmente no coração devido sua extrema afinidade pela ANG I. Esta enzima é expressa, em mamíferos, sob 2 formas: α-quimases que são formadoras de ANG II e β-quimases que hidrolisam a ANG I produzindo peptídeos inativos(55,62). Apesar de parecer claro que as diferenças na compartimentalização da quimase e da ECA explicam o fato da ECA ser a grande responsável em formar ANG II no SRAA sistêmico, ainda há controvérsias sobre o papel da ECA e da quimase na formação de ANG II(59,61). Quando a quimase foi identificada no coração humano especulou-se que ela seria a responsável por cerca de 80% da formação de ANG II local(60). Porém, a avaliação da atividade da quimase cardíaca mostrou resultado oposto ao imaginado, ou seja, a ECA foi a principal formadora de ANG II, tanto em coração humano como em coração de roedores(62,63). Para elucidar esta questão, inúmeros estudos foram conduzidos, porém, os resultados continuaram controversos. Existem diferenças quanto à atuação e distribuição das quimases em modelos animais, com- ISSN 2176-9095 parado ao humano. Além disso, existem diferenças na distribuição da quimase nos diferentes órgãos e sua atividade pode estar associada à densidade local de mastócitos(59,62). Apesar disso, a participação da quimase na conversão da ANG II não foi descartada. Um fato interessante é o fenômeno de “escape dos iECA”, que se refere à contínua formação de ANG II após o início do tratamento com iECA. O aumento da disponibilidade da ANG I permitiria sua hidrolise pelas quimases, e assim, estas, em menor escala, também participariam da progressão do remodelamento cardíaco(59,64). Outro aspecto importante é que após o IM, ocorre a regulação da expressão dos receptores AT1 e AT2. Após o IM, há aumento do número de receptores AT1, assim como aumenta a afinidade da ANG II por este tipo de receptor, indicando que os ARA possam ser mais efetivos que os iECA, pois independem da via de formação a ANG II(33). O antagonismo dos receptores AT1 mostrou elevação da afinidade da ANG II pelo receptor AT2, não inibido. Após o IM, o bloqueio do AT1 leva à ativação do AT2, que promove inibição da apoptose, da proliferação, do crescimento e da diferenciação celular(33,65,66), prevenindo a hipertrofia ventricular esquerda e a fibrose cicatricial ocasionando melhora da função ventricular(11,15,33,67). A redução da área do infarto e da fibrose intersticial também pode ser explicada pela queda da densidade dos receptores AT1, assim como pela impossibilidade da ANG II interagir com este receptor, o que acarreta a redução da expressão de colágeno pelos fibroblastos(68). Alguns estudos comparativos em ratos e camundongos mostram que o tratamento agudo ou crônico após IM, tanto com os iECA quanto com os ARA reduzem a hipertrofia e o desenvolvimento de fibrose no ventrículo esquerdo remoto e restaura a resistência vascular periférica, assim como atenua a dilatação do ventrículo esquerdo resultando, na melhora da função ventricular, na prevenção da ocorrência de insuficiência cardíaca e aumento da sobrevida(69,70,71). O uso de ARA ou a terapia combinada com o iECA resultam em maior prevenção da dilatação ventricular esquerda, de deposição de fibrose cardíaca e de excreção renal de ALD(72). Porém, quanto à prevenção da proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno no miocárdio remoto não infartado, al- 45 Mini-Revisão/Mini Review Biomedicina Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54 ISSN 2176-9095 Há controvérsias quanto aos receptores utilizados pela angiotensina 1-7 para desencadear seus efeitos biológicos. Alguns estudos relatam que a angiotensina 1-7 compete com a ANG II pelos receptores AT1 e AT2(9,80). Outros mostram que seus efeitos são desencadeados quando ocorre a interação com o receptor MAS, que é considerado o receptor antagonista fisiológico do receptor AT1(79,80). Para tentar compreender como desequilíbrio do SRAA se relaciona com a ocorrência de patologias cardiovasculares como IM, o mecanismo de ação da angiotensina 1-7 e de seu receptor MAS tem sido intensamente explorada(37,78,79,81,82). A terapia com iECA ou ARA após o IM ocasionam um aumento da expressão da ECA2 e consequentemente, da angiotensina 1-7 o que leva a uma melhora no remodelamento cardíaco(78,81,82). Quando o potencial terapêutico da angiotensina 1-7 se tornar totalmente elucidado poderá levar ao desenvolvimento de novas drogas que estimulem sua formação e isto será um importante avanço e uma grande chance para o desenvolvimento de novas terapias farmacológicas, mais efetivas na melhora do prognóstico de pacientes com hipertensão arterial e pacientes pós-infarto. Como o desenvolvimento dos inibidores de renina é muito recente, é necessário realizar inúmeros estudos com o objetivo de avaliar seus diferentes efeitos no remodelamento cardíaco, levando em conta o uso de diferentes doses da droga, o tempo de tratamento e sua efetividade comparando com as outras classes de fármacos que atuam no SRAA. Atualmente, não se esclareceu se o SRAA sistêmico e/ou tecidual atuam, em conjunto ou sequencialmente, no desenvolvimento do remodelamento cardíaco. Alguns estudos relatam que o sistema tecidual é o principal responsável pelo remodelamento cardíaco. Em outros o papel do SRAA sistêmico é bem relatado, sendo então descrito como o responsável pelo remodelamento. Já outros autores defendem que os 2 sistemas são ativados concomitantemente sendo responsáveis pelo desenvolvimento do remodelamento cardíaco(9,10,11,12,15,23,49,72,83). É provável que inicialmente em resposta ao insulto isquêmico e na tentativa de manter a função do coração próxima do normal, o SRAA tecidual é ativado. Contudo, a diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e diminuição da pressão sanguínea sis- guns estudos relatam que os iECA são mais efetivos, sendo que a terapia combinada geram resultados semelhantes aos obtidos com a monoterapia utilizando iECA(64). Outro importante componente do SRAA é o mineralocorticóide ALD, produzido e secretado principalmente pelo córtex da glândula adrenal. Além da glândula adrenal, o cérebro, vasos sanguíneos e tecido cardíaco possuem a capacidade de sintetizar e secretar a ALD(9,24,34,73). Estudos experimentais mostram que, após o IM, a produção local de ALD esta aumentada e seus efeitos são mediados através de sua interação com o receptor de mineralocorticóide, presente no cérebro, rins, vasos sanguíneos, glândula adrenal e tecido cardíaco. Acredita-se que no desenvolvimento do remodelamento cardíaco, a ALD possui o papel de mediar e exacerbar os efeitos ocasionados pela ANG II, como o estímulo para o estresse oxidativo, a resposta inflamatória, a hipertrofia dos miócitos, a transcrição do RNA mensageiro do colágeno tipo I e III potencializando o desenvolvimento da fibrose, a apoptose dos miócitos e a piora do prognóstico(73,74,75,76,77). O uso de antagonistas competitivos da ALD, como o espironolactona, mostraram no coração: prevenção da fibrose, prevenção da hipertrofia, supressão da resposta inflamatória, do estresse oxidativo e da expressão de osteopontina(54,74,75), indicando que inibidores da formação ou da ação da ALD são úteis para evitar a progressão do remodelamento cardíaco, e a longo prazo, evitar os efeitos biológicos desencadeados pela ALD associados a um pior prognóstico. Dos componentes do SRAA recentemente identificados, a angiotensina 1-7 e a ECA2 tem recebido especial atenção. A ECA2 contrabalança os efeitos da ECA, e parece exercer um importante fator regulador do SRAA, possuindo funções relevantes na função cardíaca(37,78). O aumento da expressão de ECA2 se correlaciona com a elevação da concentração da angiotensina 1-7 plasmática e com melhor remodelamento cardíaco, promovendo melhora na função cardíaca(79). Os efeitos biológicos da angiotensina 1-7 se opõem aos efeitos pressores e proliferativos da ANG II, apresentando efeito anti-hipertensivo, antitrófico (inibindo a síntese de proteínas pelos miócitos), antiproliferativo, e inibindo o desenvolvimento da fibrose após o IM. 46 Mini-Revisão/Mini Review Biomedicina Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54 ISSN 2176-9095 observou-se queda significante na mortalidade. Estes estudos em humanos confirmam que, com os conhecimentos adquiridos a partir de estudos experimentais, foi possível desenvolver novas formas de tratamento de pacientes com doença arterial coronariana, e inibindo ou controlando o desenvolvimento da insuficiência cardíaca, principal responsável pelo aumento no número de internações e piora do prognóstico. têmica leva a ativação do SRAA sistêmico na tentativa de manter a pressão sanguínea próxima do normal. A resposta inicial ao insulto isquêmico e o inicio do desenvolvimento do remodelamento cardíaco seriam resultados da ativação do SRAA sistêmico e tecidual. Em resumo, a utilização clínica de fármacos que atuam no SRAA foi possível devido aos estudos conduzidos em modelos experimentais de cardiopatias, principalmente de hipertensão e infarto do miocárdio. O captopril mostra que, apesar das dificuldades nas pesquisas científicas, os esforços das áreas básicas de fisiologia, patologia e farmacologia somada a área da clínica médica tornaram possível à criação de um fármaco de fácil acesso a população, inclusive entre os mais carentes, com distribuição pelo Sistema Único de Saúde. 5. Conclusão A renina é considerada fator limitante para o desenvolvimento da cascata do SRAA. A ANG II, produto final do SRAA, após o IM estimula o desenvolvimento do remodelamento cardíaco, processo necessário para que o coração sofra adaptações a fim de manter seu funcionamento próximo do normal após a injúria cardíaca, sendo que a longo prazo, a ANG II pode levar a piora do prognóstico do paciente. A ALD potencializa os efeitos da ANG II no remodelamento cardíaco, no controle da pressão arterial sistêmica e na manutenção da osmolaridade sanguínea. Já a ANG 1-7, melhora o prognóstico dos pacientes após a injúria cardíaca por estimular alterações que protegem o tecido cardíaco, evitando a progressão do remodelamento cardíaco e o desenvolvimento de insuficiência cardíaca, ruptura do miocárdio ou formação de aneurismas. Desta forma, os produtos finais do SRAA são importantes moduladores do desenvolvimento do remodelamento cardíaco e, com a intervenção farmacológica deste sistema, obtem-se melhora no prognóstico e aumento da sobrevida após injúria isquêmica. A compreensão do papel do SRAA ainda não esta totalmente elucidada, como o momento de ação do SRAA local e sistêmico no remodelamento cardíaco e a efetividade das diferentes classes de fármacos inibidores. As pesquisas científicas continuam buscando respostas á estas questões, objetivando a melhora da qualidade de vida da população mundial e a redução da mortalidade decorrente de doenças cardiovasculares, como o infarto do miocárdio. 4. Ensaios clínicos O primeiro grande estudo multicêntrico em seres humanos utilizando drogas que interferiam com o SRAA ocorreu em 1987, recebeu o nome de CONSENSUS(84). Teve por objetivo avaliar a eficiência do enalapril, no prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca e mostrou uma importante redução na mortalidade dos pacientes tratados, fato que foi confirmado em 1999 no estudo SOLVD(85) que também demonstrou redução no número das internações. Em 1997, no estudo ELITE(86), a eficácia de um iECA foi comparada com a de um ARA. O ARA ofereceu um maior benefício por ocasionar uma menor frequência de efeitos colaterais e menor taxa de mortalidade. A partir dos dados de mortalidade do estudo ELITE foi realizado o estudo ELITE II(87), que mostrou que ambas as classes de fármacos que atuam no SRAA possuem similaridade quanto a taxa de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca. No estudo SAVE(88), observou-se uma redução significativa na ocorrência de reinfarto, angina instável e internações de pacientes após o infarto do miocárdio em uso de captopril o que ocasionou a redução da mortalidade e morbidade. No estudo AIRE(89), foram avaliados pacientes poucos dias após a ocorrência do IM com sinais e/ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva que faziam tratamento com ramipril e 47 Mini-Revisão/Mini Review Biomedicina Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54 ISSN 2176-9095 Referências 1. Avezum A, Piegas LS, Pereira JCR. Fatores de risco associados com infarto agudo do miocárdio na região metropolitana de São Paulo. Uma região desenvolvida em um país em desenvolvimento. Arq. Bras. Cardiol., 2005 mar; 84(3):206-13. 2. Murray CJL, Lopez AD. 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