Papel do Sistema renina-angiotensina

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Biomedicina
ISSN 2176-9095
Science in Health
2011 jan-abr; 2(1): 40-54
Papel do Sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco
após o infarto do miocárdio experimental.
Role of renin-angiotensin-aldosterone system in cardiac remodeling after experimental
myocardial infarct.
Julianne dos Santos Maldonado*
Marcia Kiyomi Koike**
RESUMO
ABSTRACT
O infarto do miocárdio é a principal causa de mortalidade e
incapacitação no Brasil e no mundo. O infarto do miocárdio
ocorre devido à obstrução da artéria coronária causando
isquemia e morte do tecido cardíaco. Como consequência,
o remodelamento cardíaco que se segue, é caracterizado
por alterações moleculares, celulares e intersticiais que se
manifestam através de alterações da forma, da função e do
tamanho do coração. O principal mediador do remodelamento cardíaco é o sistema renina-angiotensina-aldosterona. O conhecimento atual e a importância da interferência
farmacológica do sistema renina-angiotensina-aldosterona
evoluíram a partir de estudos conduzidos em modelos
experimentais de cardiopatias, em especial, o infarto do
miocárdio em ratos. Este estudo visa revisar a literatura
científica no que se refere ao papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona sobre o remodelamento cardíaco
após o infarto em ratos, que culminaram na utilização terapêutica de antagonistas do sistema renina-angiotensinaaldosterona na clínica cardiológica.
The myocardial infarction is the main cause of mortality and
incapacity in Brazil and in the world. The myocardial infarction occurs due to coronary artery occlusion causing ischemia and death of cardiac tissue. As consequence, the cardiac remodeling is characterized by molecular, cellular and
interstitial changes of the myocardium resulting in changes
in size, shape and function of the heart. The main mediator
of cardiac remodeling is the renin-angiotensin-aldosterone
system. The current pharmacological knowledge of reninangiotensin-aldosterone system was developed from experimental studies of heart disease, in special, myocardial
infarction in rats. These studies were essential for actual use
of renin-angiotensin-aldosterone system antagonists in cardiology. The objective of this study was to review of scientific literature about the role of renin-angiotensin-aldosterone system on the cardiac remodeling after the myocardial
infarction in rats.
Key words: Renin-angiotensin-aldosterone system. Myocardial infarction.
Palavra-chave: Sistema renina-angiotensina-aldosterona. In­
far­to do miocárdio.
** Biomédica formada pela Universidade Cidade de São Paulo (UNICID)
** Bióloga, Doutora em ciências pela Faculdade de Medicina da USP, professora do curso de biomedicina da UNICID e orientadora pelo Programa
de pós-graduação em Ciências da Saúde do Instituto de Assistência Médica ao Servidor Público Estadual (IAMSPE)
Trabalho desenvolvido no curso de Biomedicina da Universidade Cidade de São Paulo e apresentado como Trabalho de Conclusão de Curso.
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na compreensão do papel do SRAA sobre a melhora
da função cardíaca e aumento da sobrevida na insuficiência cardíaca(11,12,15,16). Culminando, na atualidade,
com a utilização de inibidores da ECA (iECA) ou de
antagonistas dos receptores de angiotensina II (ARA)
após o IM(11,15).
O objetivo deste trabalho foi revisar a literatura
científica quanto aos estudos relacionados ao papel
do SRAA sobre o remodelamento cardíaco após o
IM em ratos.
Introdução
Nos últimos anos, a elevação da expectativa de
vida e as mudanças socioeconômicas da população
dos países em desenvolvimento como o Brasil, contribuíram para o aumento dos fatores de risco e elevação do número de casos de doenças cardiovasculares, que atualmente representam um sério problema
de saúde pública(1,2,3).
Entre os fatores de risco tradicionais para a ocorrência do infarto do miocárdio (IM) podemos citar a
existência de histórico familiar, hipertensão arterial,
tabagismo, diabetes e dislipidemia, que podem ocorrer isoladamente ou associados, piorando o prognóstico do paciente(4,5). Estudos indicam que até o ano de
2020, o IM será a causa principal de mortalidade, incapacitação e morbidade no mundo, e atualmente é o
responsável pelo grande número de hospitalizações(2).
Segundo o DATASUS, em 2005, as doenças que acometeram o aparelho circulatório foram a principal
causa de óbito em todas as regiões do país. Na região
Sudeste, a elevada taxa de mortalidade foi devido à
ocorrência de IM, principalmente na capital de São
Paulo(6,7).
O IM ocorre devido à obstrução da artéria coronária, causando isquemia do tecido cardíaco e é
seguido por alterações complexas que abrangem a
região infartada e as regiões remotas não infartadas
que constituem o remodelamento cardíaco(8).
Estudos mostram que o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está associado ao remodelamento cardíaco e vascular, de maneira sistêmica ou
tecidual. Rins, fígado, pulmões e glândulas adrenais
são responsáveis em produzir renina, angiotensinogênio, enzima conversora de angiotensina (ECA) e a
aldosterona (ALD), respectivamente. O SRAA sistêmico ou endócrino está relacionado ao controle da
pressão arterial e a osmolaridade sanguínea. O SRAA
local ou tecidual independe do sistema sistêmico e
seus produtos são produzidos diretamente nos órgãos onde atuam, tais como coração, cérebro, glândulas adrenais e vasos sanguíneos(9, 10, 11,12).
Muito deste conhecimento foi possível devido aos
estudos experimentais conduzidos a partir da década de 50 e 60(13, 14). O modelo experimental de IM
tem sido ferramenta essencial para compreender as
alterações morfofuncionais do coração e a ação terapêutica sobre o remodelamento cardíaco. Diversos foram os estudos experimentais que auxiliaram
1. Modelos experimentais de infarto do miocárdio
Na década de 50, os primeiros modelos experimentais de IM foram realizados com cães que apresentam a circulação coronariana semelhante à humana,
eram de fácil obtenção e convenientes para cirurgias
torácicas. Porém, os resultados dos experimentos foram extremamente variáveis, possivelmente porque
os cães utilizados não faziam parte de uma linhagem
definida, apresentavam diferenças anatômicas na distribuição das artérias coronárias levando a alterações
no local da oclusão, tamanho de IM variável e taxa de
mortalidade elevada(13,15,17).
Os primeiros estudos que investigavam a oclusão
coronariana em pequenos animais, como ratos, camundongos e hamsters datam na década de 50. As
vantagens destes pequenos animais em comparação
com o cão é aumentar o padrão de investigação experimental, facilidade na obtenção, baixo custo, não exigir grande espaço físico para realização das cirurgias
e a intervenção farmacêutica ser realizada utilizando
pequenas quantidades das drogas(13).
Na década de 60, Selye e colaboradores propuseram uma técnica de oclusão coronariana em ratos
simples, confiável e rápida e relataram os primeiros
achados decorrentes do IM(14). Desde então, os modelos experimentais em ratos predominam, pois as alterações morfofuncionais decorrentes do IM são semelhantes às alterações que ocorrem nos humanos(18,19).
Em 1985, o termo remodelamento cardíaco foi utilizado pela primeira vez por Pfeffer e colaboradores(20).
Nos anos seguintes, o termo foi utilizado poucas vezes e relacionado apenas as alterações morfológicas
após o IM(21). Na década de 90, Pfeffer e Braunwald(22)
caracterizavam o remodelamento cardíaco após o IM
e o relacionavam com a disfunção ventricular, explicada pelas alterações morfológicas. Em 2000, o Consenso do Colégio Americano de Cardiologia estabe-
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cardiovascular, do sistema reprodutor e de todos
os outros órgãos que possuem o SRAA local(9,30,31).
No SRAA e no sistema cinina-calicreína, a ECA possui papel-chave, pois ao mesmo tempo em que remove dois aminoácidos da ANG I para formar ANG
II, degrada a bradicinina bloqueando seus efeitos
vasodilatadores(9,11). Baixos níveis de ECA estão presentes no miocárdio na região dos átrios e ventrículos. Em coração de ratos ocorre a elevação de sua
expressão após o IM(31).
A ANG II é um octapeptídeo, considerada a maior
efetora do SRAA(24,32). É um potente vasoconstritor,
capaz de estimular a retenção renal de sódio e inibir a
ação de substâncias vasodilatadoras(9,33,34).
Nos anos 50, experimentos demonstraram a relação entre a renina e a síntese e liberação de ALD
pelo córtex da glândula adrenal(9,24,34). Hoje, sabe-se
que a ANG II é o estimulador da secreção de ALD.
As ações da ANG II são mediadas principalmente
pelo receptor AT1, presente nos tecidos adultos e se
relaciona com a resposta de vasoconstrição, secreção
hormonal e controle osmótico, além de estimular a
hiperplasia e hipertrofia celular. Uma vez que a ANG
II se liga ao receptor AT1, há ativação da proteína G
que estimula a cascata intracelular de eventos, base
da resposta fisiológica. Há ativação da proteína quinase C e aumento intracelular de cálcio que se relacionam com as respostas fisiológicas de vasoconstrição,
retenção renal de água e sódio, liberação de ALD e
vasopressina, efeitos sobre a taxa de filtração e fluxo
sanguíneo glomerular, estimulação do crescimento
celular, entre outros. Assim, a ANG II atua no sistema cardiovascular, sistema renal, sistema endócrino e
função osmorregulatória(32,33).
São conhecidos 2 subtipos do receptor AT1: AT1alfa que predomina nos vasos sanguíneos, pulmões e
coração se relacionando com a resposta de vasoconstrição da ANG II e o receptor AT1-beta que é encontrado principalmente na glândula adrenal e hipófise,
se relacionando com a secreção hormonal e com o
controle osmótico mediado pela ANG II(32,33).
A ANG II também pode se ligar ao receptor AT2
e antagonizar a ligação com o receptor AT1. O receptor AT2 é prevalente em tecidos embrionários e
ocasiona efeitos opostos aos do receptor AT1, como
a vasodilatação e a inibição da hiperplasia e hipertrofia celular(9,32,33). Observa-se que a ativação do recep-
leceu que o remodelamento cardíaco é caracterizado
como alterações celulares, intersticiais e moleculares
que se manifestam clinicamente por alterações no tamanho, forma e função do coração após injúria cardíaca, como o IM, e ocorre sob “comando” de alguns
mediadores, entre eles, o SRAA(8,9,11,23).
2. O sistema renina-angiotensina-aldosterona
A renina é uma carboxipeptidase glicosilada, ou
seja, uma enzima do tipo glicoproteína que possui
aproximadamente massa molecular de 44 kDA; é
transcrita por um único gene e seu RNA mensageiro
pode ser detectado nos rins, coração, cérebro, vasos sanguíneos e glândulas adrenais(9,24,25,26). Em 1987,
a renina e seu RNA mensageiro foram encontrados
no tecido cardíaco de ratos, sendo expressa nos
átrios e ventrículos. No coração de humanos, a expressão de renina foi localizada também nos átrios e
ventrículo direito, principalmente nas artérias e veias
coronárias(25,26). A forma ativa de renina é liberada
para a circulação sanguínea, onde possui a função de
clivar o angiotensinogênio para obter a angiotensina I
(ANG I) para desencadear a cascata do SRAA(9,24).
O angiotensinogênio é uma glicoproteína que
pertence à classe da alfa2-globulina e possui massa
molecular de 55 kDA(27). É sintetizada pelo fígado e
pelos órgãos que possuem o SRAA local e não realiza
nenhuma função conhecida. Seu RNA mensageiro é
expresso no coração de ratos e camundongos, principalmente nos átrios e ventrículos. No tecido cardíaco
humano está presente nos átrios e fibras do sistema
de condução(25,27,28).
A ANG I é um decapeptídeo formado a partir dos
10 primeiros aminoácidos do angiotensinogênio(29). Já
foi considerada uma molécula inativa e somente precursora da angiotensina II (ANG II)(24). No entanto, foi
observado que apresenta efeitos leves de vasoconstrição, sem causar alterações significativas na função
circulatória, uma vez que é rapidamente convertida
em ANG II(9,24,29).
A ECA é uma glicoproteína com ação enzimática de massa molecular de 180 kDA, encontrada em
vários tecidos de diferentes espécies e possui distribuição heterogênea no coração de ratos(24). Pode ser
encontrada na forma solúvel no plasma e na membrana plasmática de vários tipos celulares, como células
epiteliais do pulmão, células endoteliais do sistema
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celular interferindo no desenvolvimento do remodelamento cardíaco após o IM(8,31,40).
Um dos inibidores do SRAA mais bem estudados
foi o iECA(41,42). Em 1965, Sérgio Ferreira do Departamento de Farmacologia da Universidade de São Paulo
de Ribeirão Preto identificou um nonapeptídeo derivado do veneno da cobra Bothrops jararaca com
efeito hipotensor. Em seu estudo, observou que isto
se devia ao fato do peptídeo, quando administrado
intravenosamente, inibia a ECA promovendo uma vasodilatação importante. Este peptídeo foi o primeiro fármaco iECA descrito e inicialmente relacionado
com a bradicinina(43).
A partir de então se pensou na possibilidade de
estender para o tratamento da hipertensão arterial,
e iniciou-se os trabalhos experimentais com fármacos como o iECA. Em 1977, Ondetti e colaboradores
desenvolveram o primeiro iECA efetivo por via oral,
o captopril, utilizado comercialmente até os dias atuais (44), onde outros fármacos podem ser encontrados
para a mesma finalidade: enalapril, ramipril, lisinopril,
perindopril, quinapril, benazepril entre outros, com
diferenças entre as moléculas dos fabricantes e o
custo(41,42).
Com o reconhecimento de outras enzimas, como
as quimases, que são capazes de produzir a ANG II de
maneira independente da ECA, constatou-se a importância do uso de fármacos que interferem no final do
SRAA. Nos últimos anos, há uso crescente de fármacos que agem como ARA para a inibição do receptor
AT1 e/ou AT2 na clinica cardiológica. Os fármacos
de ação inespecífica são 10.000 vezes mais seletivos
para o receptor AT1 do que para o AT2. O primeiro
fármaco empregado como ARA foi o peptídeo saralasina, administrado por via intravenosa. Este peptídeo
apresentava como efeito adverso uma ação agonista
parcial, e na presença de baixos níveis circulantes de
ANG II exercia efeito vasoconstritor, porém as gerações posteriores destes fármacos, como o losartan,
valsartan, irbesartan, candersatan e eprosartan, basicamente antagonizam os receptores AT1 e/ou AT2 e
apresentam poucos efeitos colaterais(41,42,45).
Para compreender a importância do uso dos iECA
ou dos ARA AT1 e/ou AT2 para controlar o desenvolvimento do remodelamento cardíaco após o IM,
é importante relatar que a atividade da ECA numa
situação fisiológica predomina nos átrios e ventrículo
direito. Após o IM, ocorre a elevação da expressão
tor AT2 ocasiona produção de bradicinina e óxido
nítrico, mas seus mecanismos de sinalização ainda não
estão totalmente elucidados(9,33).
Em 2000, foi descoberta e caracterizada a ECA2,
uma carboxipeptidase composta por 805 aminoácidos
e possui atividade distinta da ECA. É expressa principalmente por células endoteliais do coração e dos
rins(35,36). A ECA2 hidrolisa: a ANG I em angiotensina
1-9, sem função conhecida; a ANG II em angiotensina
1-7; e, contrariamente a ECA, não converte a ANG I
em ANG II e não inativa a bradicinina(35,36).
A angiotensina 1-7 é um heptapeptídeo que pode
ser sintetizado a partir da ANG I ou ANG II através da ação de endopeptidases ou da ECA2. É uma
molécula biologicamente ativa, e possui ações que se
opõem aos efeitos tróficos e a inibição de substâncias vasodilatadoras ocasionados pela ação da ANG
II(9,36,37).
Acredita-se que a angiotensina 1-7 se ligue ao receptor AT2 estimulando a vasodilatação e a produção
de bradicinina, óxido nítrico e prostaglandinas vasodilatadoras potencializando suas ações, além de contribuir com a neovascularização durante a formação de
cicatriz e processo inflamatório crônico(9,37).
3. O sistema-angiotensina-aldosterona e o remodelamento cardíaco
após o infarto do miocárdio
O principal produto do SRAA que participa da
modulação do remodelamento cardíaco e foco de
diversos estudos é a ANG II. No coração, após o insulto isquêmico, a ANG II se relaciona à ocorrência
de hipertrofia dos miócitos e hiperplasia de outras
células, como fibroblastos. Acredita-se que a ANG II
aumenta a expressão do gene do angiotensinogênio,
gerando um feed-back positivo em sua produção durante o remodelamento cardíaco(38).
Quando a ANG II se liga ao receptor AT1 gera diversos estímulos, entre eles o aumento da expressão
da enzima nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato
oxidase (NADPH oxidase), que catalisa a produção
do superóxido, ponto de partida para a produção de
espécies reativas de oxigênio (ERO), como o peróxido de hidrogênio(8,31,39,40). A produção de ERO associada ao déficit de substâncias antioxidantes que
ocorre após o IM, desencadeia o estresse oxidativo, a
expressão de citocinas pró-inflamatórias, a apoptose
de miócitos, acentuando os danos teciduais ou desencadeia a fibrogênese, a proliferação e a hipertrofia
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de ECA no ventrículo esquerdo, sendo que o aumento de sua atividade é muito maior na região infartada. Esta elevação ocorre devido ao estímulo da ANG
II. Com o uso dos fármacos ARA o estímulo para a
produção do RNA mensageiro da ECA é diminuído
e o desenvolvimento do remodelamento cardíaco é
controlado(11).
Fato interessante, nos últimos anos, constatouse que em alguns casos de hipertensão, os iECA
ou os ARA não inibem completamente a cascata
do SRAA. Surgiram, então, os inibidores de renina,
uma nova classe de fármacos que atuam no início
do SRAA. O primeiro fármaco desta categoria foi o
Aliskiren(46,47,48).
Os modelos experimentais de IM em ratos são
utilizados há muitas décadas para elucidar a ação do
SRAA no remodelamento cardíaco, pois sua resposta
fisiopatológica ao IM é semelhante à do homem, assim
como sua resposta a tratamentos, além de possuírem
um porte que permite a avaliação hemodinâmica e
funcional do coração(13,49). Na década de 80 foi realizado um trabalho pioneiro em ratos, onde se observou
a perda da contratilidade do miocárdio e a dilatação
da câmara cardíaca esquerda após o IM, levando a
depressão do desempenho cardíaco. O controle da
disfunção do miocárdio e da dilatação do ventrículo esquerdo foi observado após o tratamento com
captopril, iniciado agudamente ou cronicamente após
o IM, ocasionando a atenuação do remodelamento
cardíaco(17,20).
No entanto, na década de 90, um estudo relatou
que a terapia precoce com iECA seria deletéria a longo prazo ao coração, pois a inibição do SRAA pode
prejudicar agudamente o remodelamento cardíaco
por interferir no processo inflamatório, elevando a
biodisponibilidade da bradicinina e de sua afinidade
pelos seus receptores(41,50). Já a terapia com início tardio seria benéfica por controlar as alterações hemodinâmicas, a dilatação ventricular e a síntese de colágeno sem interferir na resposta aguda à isquemia. Estes
achados foram essenciais para o desenvolvimento da
conduta terapêutica ao paciente infartado(51).
A intervenção farmacológica do SRAA, após IM,
afeta a matriz extracelular (MEC) do miocárdio, diminuindo a deposição de fibrose. Acredita-se que a
ANG II possui papel importante neste processo de
fibrogênese, por sua ação direta em cardiomiócitos
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e fibroblastos e por sua importância na expressão da
MEC do miocárdio durante o desenvolvimento embrionário. Outro aspecto que corrobora com estes
achados é que a expressão do fator de crescimento e
transformação tipo beta1 (TGF-beta1) é influenciada
pela ligação da ANG II ao receptor AT1 e se relaciona
com o desequilíbrio entre a síntese e degradação do
colágeno(52).
Após o IM, ocorre elevação da expressão de hidroxiprolina, marcador bioquímico de colágeno, de
aproximadamente 50%. O tratamento com iECA causa redução na expressão de hidroxiprolina no tecido cardíaco remoto, confirmando a ação efetiva da
ANG II no estímulo a proliferação de miofibroblastos
e produção de colágeno do tecido fibroso intersticial. Atualmente, a análise de hidroxiprolina tem sido
substituída pela avaliação microscópica da fração de
volume do colágeno, pois alguns autores acreditam
que esta avaliação seja mais específica e sensível por
permitir a delimitação exata da área do tecido cardíaco que deve ser avaliada, evitando interferências(11,15).
Dentre as glicoproteínas adesivas da MEC, a osteopontina é expressa no tecido cardíaco pelos miócitos, fibroblastos, células endoteliais, células musculares lisas e, após injúria, como o IM, em macrófagos. A
osteopontina é uma proteína multifatorial, cuja principal função é modular a estabilidade e composição da
MEC, inclusive após injúria. Após o IM, ocorre aumento na expressão da osteopontina na região infartada
e remota. A osteopontina se relaciona ao remodelamento cardíaco por induzir a proliferação e adesão
de fibroblastos e consequente fibrose. A ANG II ao
interagir com o receptor AT1 induz o aumento da
expressão de osteopontina. A administração de iECA
ocasiona queda significante na expressão do RNA
mensageiro e da expressão protéica de osteopontina
no tecido cardíaco, e histologicamente observa-se redução significante na fração de volume do colágeno,
confirmando a ação do fármaco na prevenção da fibrose após o IM com consequente melhora da função
cardíaca(53,54,55).
Outra questão muito debatida é a possível modulação da resposta inflamatória pela ANG II. Estudos
indicam que a expressão da interleucina-1, interleucina-6 e fator de necrose tumoral tipo alfa (TNF-alfa)
estão elevados após o IM e são inibidos com a administração de iECA. Entretanto, alguns estudos apre-
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sentam resultados controversos(56,57,58). O TNF-alfa é
uma das principais citocinas envolvidas na resposta
pró-inflamatória, estimulando o aumento da adesão
leucocitária, a ativação da cascata de coagulação e secreção de outras citocinas e, também, gerando um
estímulo para a proliferação de fibroblastos e síntese
de colágeno. Após o IM, a interação da ANG II com o
receptor AT1 aumenta a expressão do TNF-alfa exacerbando a resposta inflamatória e a ocorrência de
morte celular no tecido cardíaco, ocasionando deterioração da composição e disfunção do ventrículo(8).
A intervenção farmacológica por iECA após o IM
mostrou que a ANG II é uma importante moduladora
do remodelamento cardíaco, via ligação com receptor AT1. Contudo a ANG II pode levar a disfunção
cardíaca e piora do prognóstico, sendo a intervenção
farmacológica em sua produção crucial no tratamento de pacientes pós-IM.
Outra peptidase, a quimase, apresenta atividade
idêntica a ECA, produzindo ANG II a partir da clivagem da ANG I(59). A quimase foi primeiramente identificada nos mastócitos da pele humana e está presente em mastócitos de coração humano, em células
endoteliais e células mesenquimais(60,61). Em roedores,
a quimase foi detectada apenas em mastócitos. A quimase representa a via alternativa de geração de ANG
II, particularmente no coração devido sua extrema
afinidade pela ANG I. Esta enzima é expressa, em mamíferos, sob 2 formas: α-quimases que são formadoras de ANG II e β-quimases que hidrolisam a ANG I
produzindo peptídeos inativos(55,62).
Apesar de parecer claro que as diferenças na compartimentalização da quimase e da ECA explicam o
fato da ECA ser a grande responsável em formar ANG
II no SRAA sistêmico, ainda há controvérsias sobre o
papel da ECA e da quimase na formação de ANG
II(59,61). Quando a quimase foi identificada no coração
humano especulou-se que ela seria a responsável por
cerca de 80% da formação de ANG II local(60). Porém,
a avaliação da atividade da quimase cardíaca mostrou
resultado oposto ao imaginado, ou seja, a ECA foi
a principal formadora de ANG II, tanto em coração
humano como em coração de roedores(62,63).
Para elucidar esta questão, inúmeros estudos foram conduzidos, porém, os resultados continuaram
controversos. Existem diferenças quanto à atuação e
distribuição das quimases em modelos animais, com-
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parado ao humano. Além disso, existem diferenças
na distribuição da quimase nos diferentes órgãos e
sua atividade pode estar associada à densidade local
de mastócitos(59,62). Apesar disso, a participação da
quimase na conversão da ANG II não foi descartada.
Um fato interessante é o fenômeno de “escape dos
iECA”, que se refere à contínua formação de ANG II
após o início do tratamento com iECA. O aumento
da disponibilidade da ANG I permitiria sua hidrolise
pelas quimases, e assim, estas, em menor escala, também participariam da progressão do remodelamento
cardíaco(59,64).
Outro aspecto importante é que após o IM, ocorre a regulação da expressão dos receptores AT1 e
AT2. Após o IM, há aumento do número de receptores AT1, assim como aumenta a afinidade da ANG
II por este tipo de receptor, indicando que os ARA
possam ser mais efetivos que os iECA, pois independem da via de formação a ANG II(33). O antagonismo
dos receptores AT1 mostrou elevação da afinidade
da ANG II pelo receptor AT2, não inibido. Após o IM,
o bloqueio do AT1 leva à ativação do AT2, que promove inibição da apoptose, da proliferação, do crescimento e da diferenciação celular(33,65,66), prevenindo a
hipertrofia ventricular esquerda e a fibrose cicatricial
ocasionando melhora da função ventricular(11,15,33,67). A
redução da área do infarto e da fibrose intersticial
também pode ser explicada pela queda da densidade dos receptores AT1, assim como pela impossibilidade da ANG II interagir com este receptor, o que
acarreta a redução da expressão de colágeno pelos
fibroblastos(68).
Alguns estudos comparativos em ratos e camundongos mostram que o tratamento agudo ou crônico
após IM, tanto com os iECA quanto com os ARA reduzem a hipertrofia e o desenvolvimento de fibrose
no ventrículo esquerdo remoto e restaura a resistência vascular periférica, assim como atenua a dilatação do ventrículo esquerdo resultando, na melhora
da função ventricular, na prevenção da ocorrência de
insuficiência cardíaca e aumento da sobrevida(69,70,71).
O uso de ARA ou a terapia combinada com o
iECA resultam em maior prevenção da dilatação ventricular esquerda, de deposição de fibrose cardíaca e
de excreção renal de ALD(72). Porém, quanto à prevenção da proliferação de fibroblastos e deposição
de colágeno no miocárdio remoto não infartado, al-
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Há controvérsias quanto aos receptores utilizados
pela angiotensina 1-7 para desencadear seus efeitos
biológicos. Alguns estudos relatam que a angiotensina 1-7 compete com a ANG II pelos receptores
AT1 e AT2(9,80). Outros mostram que seus efeitos
são desencadeados quando ocorre a interação com
o receptor MAS, que é considerado o receptor antagonista fisiológico do receptor AT1(79,80). Para tentar
compreender como desequilíbrio do SRAA se relaciona com a ocorrência de patologias cardiovasculares como IM, o mecanismo de ação da angiotensina
1-7 e de seu receptor MAS tem sido intensamente
explorada(37,78,79,81,82).
A terapia com iECA ou ARA após o IM ocasionam
um aumento da expressão da ECA2 e consequentemente, da angiotensina 1-7 o que leva a uma melhora
no remodelamento cardíaco(78,81,82). Quando o potencial terapêutico da angiotensina 1-7 se tornar totalmente elucidado poderá levar ao desenvolvimento de
novas drogas que estimulem sua formação e isto será
um importante avanço e uma grande chance para o
desenvolvimento de novas terapias farmacológicas,
mais efetivas na melhora do prognóstico de pacientes
com hipertensão arterial e pacientes pós-infarto.
Como o desenvolvimento dos inibidores de renina
é muito recente, é necessário realizar inúmeros estudos com o objetivo de avaliar seus diferentes efeitos
no remodelamento cardíaco, levando em conta o uso
de diferentes doses da droga, o tempo de tratamento
e sua efetividade comparando com as outras classes
de fármacos que atuam no SRAA.
Atualmente, não se esclareceu se o SRAA sistêmico e/ou tecidual atuam, em conjunto ou sequencialmente, no desenvolvimento do remodelamento cardíaco. Alguns estudos relatam que o sistema tecidual
é o principal responsável pelo remodelamento cardíaco. Em outros o papel do SRAA sistêmico é bem
relatado, sendo então descrito como o responsável
pelo remodelamento. Já outros autores defendem
que os 2 sistemas são ativados concomitantemente
sendo responsáveis pelo desenvolvimento do remodelamento cardíaco(9,10,11,12,15,23,49,72,83).
É provável que inicialmente em resposta ao insulto
isquêmico e na tentativa de manter a função do coração próxima do normal, o SRAA tecidual é ativado.
Contudo, a diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e diminuição da pressão sanguínea sis-
guns estudos relatam que os iECA são mais efetivos,
sendo que a terapia combinada geram resultados semelhantes aos obtidos com a monoterapia utilizando
iECA(64).
Outro importante componente do SRAA é o mineralocorticóide ALD, produzido e secretado principalmente pelo córtex da glândula adrenal. Além da
glândula adrenal, o cérebro, vasos sanguíneos e tecido cardíaco possuem a capacidade de sintetizar e
secretar a ALD(9,24,34,73).
Estudos experimentais mostram que, após o IM, a
produção local de ALD esta aumentada e seus efeitos
são mediados através de sua interação com o receptor de mineralocorticóide, presente no cérebro, rins,
vasos sanguíneos, glândula adrenal e tecido cardíaco.
Acredita-se que no desenvolvimento do remodelamento cardíaco, a ALD possui o papel de mediar e
exacerbar os efeitos ocasionados pela ANG II, como
o estímulo para o estresse oxidativo, a resposta inflamatória, a hipertrofia dos miócitos, a transcrição do
RNA mensageiro do colágeno tipo I e III potencializando o desenvolvimento da fibrose, a apoptose dos
miócitos e a piora do prognóstico(73,74,75,76,77).
O uso de antagonistas competitivos da ALD, como
o espironolactona, mostraram no coração: prevenção da fibrose, prevenção da hipertrofia, supressão
da resposta inflamatória, do estresse oxidativo e da
expressão de osteopontina(54,74,75), indicando que inibidores da formação ou da ação da ALD são úteis para
evitar a progressão do remodelamento cardíaco, e a
longo prazo, evitar os efeitos biológicos desencadeados pela ALD associados a um pior prognóstico.
Dos componentes do SRAA recentemente identificados, a angiotensina 1-7 e a ECA2 tem recebido
especial atenção. A ECA2 contrabalança os efeitos da
ECA, e parece exercer um importante fator regulador do SRAA, possuindo funções relevantes na função cardíaca(37,78). O aumento da expressão de ECA2
se correlaciona com a elevação da concentração da
angiotensina 1-7 plasmática e com melhor remodelamento cardíaco, promovendo melhora na função
cardíaca(79). Os efeitos biológicos da angiotensina 1-7
se opõem aos efeitos pressores e proliferativos da
ANG II, apresentando efeito anti-hipertensivo, antitrófico (inibindo a síntese de proteínas pelos miócitos), antiproliferativo, e inibindo o desenvolvimento
da fibrose após o IM.
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observou-se queda significante na mortalidade.
Estes estudos em humanos confirmam que, com
os conhecimentos adquiridos a partir de estudos experimentais, foi possível desenvolver novas formas de
tratamento de pacientes com doença arterial coronariana, e inibindo ou controlando o desenvolvimento
da insuficiência cardíaca, principal responsável pelo
aumento no número de internações e piora do prognóstico.
têmica leva a ativação do SRAA sistêmico na tentativa
de manter a pressão sanguínea próxima do normal.
A resposta inicial ao insulto isquêmico e o inicio do
desenvolvimento do remodelamento cardíaco seriam
resultados da ativação do SRAA sistêmico e tecidual.
Em resumo, a utilização clínica de fármacos que
atuam no SRAA foi possível devido aos estudos conduzidos em modelos experimentais de cardiopatias,
principalmente de hipertensão e infarto do miocárdio. O captopril mostra que, apesar das dificuldades
nas pesquisas científicas, os esforços das áreas básicas
de fisiologia, patologia e farmacologia somada a área
da clínica médica tornaram possível à criação de um
fármaco de fácil acesso a população, inclusive entre
os mais carentes, com distribuição pelo Sistema Único de Saúde.
5. Conclusão
A renina é considerada fator limitante para o desenvolvimento da cascata do SRAA.
A ANG II, produto final do SRAA, após o IM estimula o desenvolvimento do remodelamento cardíaco,
processo necessário para que o coração sofra adaptações a fim de manter seu funcionamento próximo
do normal após a injúria cardíaca, sendo que a longo
prazo, a ANG II pode levar a piora do prognóstico
do paciente.
A ALD potencializa os efeitos da ANG II no remodelamento cardíaco, no controle da pressão arterial
sistêmica e na manutenção da osmolaridade sanguínea.
Já a ANG 1-7, melhora o prognóstico dos pacientes após a injúria cardíaca por estimular alterações
que protegem o tecido cardíaco, evitando a progressão do remodelamento cardíaco e o desenvolvimento de insuficiência cardíaca, ruptura do miocárdio ou
formação de aneurismas.
Desta forma, os produtos finais do SRAA são importantes moduladores do desenvolvimento do remodelamento cardíaco e, com a intervenção farmacológica deste sistema, obtem-se melhora no prognóstico
e aumento da sobrevida após injúria isquêmica.
A compreensão do papel do SRAA ainda não esta
totalmente elucidada, como o momento de ação do
SRAA local e sistêmico no remodelamento cardíaco
e a efetividade das diferentes classes de fármacos inibidores. As pesquisas científicas continuam buscando
respostas á estas questões, objetivando a melhora da
qualidade de vida da população mundial e a redução
da mortalidade decorrente de doenças cardiovasculares, como o infarto do miocárdio.
4. Ensaios clínicos
O primeiro grande estudo multicêntrico em seres humanos utilizando drogas que interferiam com
o SRAA ocorreu em 1987, recebeu o nome de
CONSENSUS(84). Teve por objetivo avaliar a eficiência do enalapril, no prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca e mostrou uma importante redução na mortalidade dos pacientes tratados, fato que
foi confirmado em 1999 no estudo SOLVD(85) que
também demonstrou redução no número das internações.
Em 1997, no estudo ELITE(86), a eficácia de um
iECA foi comparada com a de um ARA. O ARA ofereceu um maior benefício por ocasionar uma menor frequência de efeitos colaterais e menor taxa de
mortalidade. A partir dos dados de mortalidade do
estudo ELITE foi realizado o estudo ELITE II(87), que
mostrou que ambas as classes de fármacos que atuam no SRAA possuem similaridade quanto a taxa de
mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca.
No estudo SAVE(88), observou-se uma redução significativa na ocorrência de reinfarto, angina instável e
internações de pacientes após o infarto do miocárdio
em uso de captopril o que ocasionou a redução da
mortalidade e morbidade. No estudo AIRE(89), foram
avaliados pacientes poucos dias após a ocorrência do
IM com sinais e/ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva que faziam tratamento com ramipril e
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miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54
ISSN 2176-9095
Referências
1.
Avezum A, Piegas LS, Pereira JCR. Fatores de risco associados com infarto agudo do
miocárdio na região metropolitana de São Paulo. Uma região desenvolvida em um país
em desenvolvimento. Arq. Bras. Cardiol., 2005 mar; 84(3):206-13.
2.
Murray CJL, Lopez AD. The global burden of disease: a comprehensive assessment of
mortality and disability from disease, injuries and risk factors in 1990 and projected to
2020. Cambridge: Harvard University Press, 1996.
3.
S ilva MAD, Sousa AGMR, Schargodsky H. Fatores de risco para infarto do miocárdio
no Brasil. Estudo Fricas. Arq. Bras. Cardiol., 1998 nov; 71(5):667-75.
4.
ornoff LAM, Paiva SAR, Assalins VM, Pola PM et al. Perfil clínico, preditores de morZ
talidade e tratamento de pacientes após o infarto do miocárdio, em hospital terciário
universitário. Arq. Bras. Cardiol., 2002 Apr; 78(4):396-400.
5.
Armaganijan D, Batlouni M. Impacto dos fatores de risco tradicionais. Revista da Sociedade de Cardiologia, 2000 nov-dez; 10(6):686-93.
6.
Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde – DATASUS. Proporção de
óbitos por capital e grupo de causas. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/
tabcgi.exe?idb2007/c04.def>. Acesso em: 23 maio 2009.
7.
Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde – DATASUS. Taxa de mortalidade especifica por doenças do aparelho circulatório – doença isquêmica do coração por capital. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?idb2007/
c08.def>. Acesso em: 23 maio 2009.
8.
Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling – concepts and clinical implications:
a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behael of an
Interwa tuonal Forum of Cardiac J Am Coll Cardiol, 2000 Mar 1; 35(3):569-82.
9.
Carey RM, Sigary HM. Newly recognized components of rennin-angiotensin system:
potential roles in cardiovascular and renal regulation. Endocrine Reviews, 2003 jun;
24(3):261-71.
10.
El-Sabban ME, Hassan KA, Birbari AE, Bitar KM, Bikhazi AB. Angiotensin II binding
and extracellular matrix remodelling in a rat model of myocardial infarction. J ReninAngiotensin-Aldosterone Syst, 2000 Dec; 1(4):369-78.
11.
ill JG, Milanez MC, Busatto VC, Moraes AC, Gomes MGS. Ativação da enzima conM
versora de angiotensina no coração após infarto do miocárdio e suas repercussões no
remodelamento ventricular. Arq. Bras. Cardiol, 1992 ago; 69(2):101-10.
12.
Trindade DC, Trindade RC, Marassi MP et al. Role of renin-angiotensin system in development of heart failure induced by myocardial infaction in rats. An Acad Bras Ciênc,
2007 jun; 79(2):251-59.
13.
Johns TNP, Olson BJ. Experimental myocardial infarction – a method of coronary occlusion in small animals. An Surg, 1954 Nov; 140(5):675-82.
48
Mini-Revisão/Mini Review
Biomedicina
Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do
miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54
ISSN 2176-9095
14.
Selye H, Bajusz E, Grasso S, Mendell P. Simple techniques for the surgical occlusion of
coronary vessels in the rat. Angiology, 1960 Oct; 11:398-407.
15.
Epifanio HB, Zornoff LAM, Matsubara BB et al. Remodelação miocárdica após infarto
agudo do miocárdio experimental em ratos. Efeito do bloqueio do sistema renina angiotensina aldosterona. Arq Bras Cardiol, 2005 jan; 84(1):10-4.
16.
ornoff LA, Matsubara BB, Matsubara LS, Paiva SA, Tornero MT, Spadaro J. Effects of
Z
lisinopril on experimental ischemia in rats. Influence of infarct size. Arq Bras Cardiol,
1999 abr; 73(4):366-72.
17.
feffer MA, Pfeffer JM, Fishbein PJ et al. Myocardial infarct size and ventricular function
P
in rats. Circ Res, 1979 Apr; 44(4):503-12.
18.
Bhindi R, Witting PK, McMahon AC, Khachigian LM, Lowe HC et al. Rat models of
myocardial infarction. J Thromb Haemost, 2006 Nov; 96(5):602-10.
19.
Fishbein MC, Mclean D, Maroko PR. Experimental myocardial infarction in the rat –
qualitative and quantitative changes during pathologic evolution. Am J Pathol, 1978 Jan;
90(1):57-70.
20.
ffefer JM, Pffefer MA, Braunwald E. Influence of chronic Captopril therapy on the
P
infarcted left ventricule of the rat. Circ Res, 1985 Jul; 57(1):84-95.
21.
ornoff LA, Paiva SA, Duarte DR, Spdaro J. Remodelação ventricular pós-infarto do
Z
miocárdio: conceitos e implicações clínicas. Arq Bra Cardiol 2009 fev; 92(2):157-64.
22.
feffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction – experiP
mental observations and clinical implications. Circulation, 1990 Apr; 81(4):1161-72.
23.
Dostal DE, Baker KM. The cardiac rennin-angiotensin system – conceptual, or a regulator of cardiac function? Circ Res, 1999 Oct; 85(7):643-50.
24.
each,MJ. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action. Physiol
P
Rev, 1977 Apr; 57(2):313-70.
25.
zau VJ., Re RN. Evidence for the existence of renin in the heart. Circulation, 1987Jan;
D
75(1 Pt2): I134-6.
26.
RE R. The myocardial intracellular rennin-angiotensin system. Am Cardiol, 1987 Jan 23;
59(2):56A-58A.
27.
Lindpaintner K, Ganten D. The cardiac renin-angiotensin system An appraisal of present experimental and clinical evidence. Circ Res, 1991 Apr; 68(4):905-21.
28.
S awa H, Tokuchi F, Mochizuki N. et al. Expression of the angiotensinogen gene and
localization of its protein in the human heart. Circulation, 1992 Jul; 86(1):138-46.
29.
Tewksbury DA, Dart RA, Travis J. The amino terminal amino acid sequence of human
angiotensinogen. Biochem Biophys Res Commun, 1981 Apr 30; 99(4):1311-15.
49
Mini-Revisão/Mini Review
Biomedicina
Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do
miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54
ISSN 2176-9095
30.
S oubrier F, Wei L, Hubert C, Clauser E, Alhenc-Gelas F, Corvol P. Molecular biology
of the angiotensin I-converting enzyme: II. Structure-function. Gene polymorphism and
clinical implications. J Hypertens, 1993 Jun; 11(6):599-604.
31.
S un Y. Myocardial repair/remodelling following infarction: roles of local factors. Cardiovasc Res, 2009 Feb 15; 81(3):482-90.
32.
Chung O, Kühl H, Stall M, Unger T. Physiological and pharmacological implications of
AT1 versus AT2 receptors. Kidney Int Suppl, 1998 Sep; 67:S95-9.
33.
El-Sabban ME et al. Angiotensin II binding and extracellular matrix remodelling in a rat
model of myocardial infarction. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2000 Dec; 1(4):36978.
34.
ottari SP, de Gasparo M, Steckelings UM, Levens NR. Angiotensin II receptor subB
types: characterization, signalling mechanisms, and possible physiological implications.
Front Neuroendocrinol, 1993 Apr; 14(2):123-71.
35.
Donoghue M, Hsieh F, Baronas E et al. A novel angiotensin-converting enzime-related
carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I for angiotensin 1-9. Circ Res, 2000
Sep1; 87(5):EI-9.
36.
Francischetti EA, Francischetti A, Abreu AGA emergência de um novo modulador
cardiovascular – a 2º enzima de conversão da angiotensina 2 (ECA2). Rev SOCERJ, 2005
jan-mar; 18(1)36-40.
37.
Ferrario CM. Contribution of angiotensin (1-7) to cardiovascular physiology and pathology. Curr Hypertens Rep, 2003 Apr; 5(2):129-34.
38.
S adoshima J, Izumo S. Molecular characterization of angiotensin II – induced hypertrophy of cardiac myocites and hyperplasia of cardiac fibroblasts – critical role of the AT1
receptor subtype. Circ Res, 1993 Sep; 73(3):413-23.
39.
Babior BM. Nadph Oxidase: an update. Blood, 1999 Mar; 93(5):1464-76.
40.
hao W, Zhao D, Yan R, Sun Y. Cardiac oxidative stress and remodeling following
Z
infarction: role of NADH oxidase. Cardiovasc Pathol, 2009 May-Jun; 18(3):156-66.
41.
Carvalho MH, Colaço, AL, Silva LBB, Salgado MCD. Aspectos farmacológicos dos inibidores de ECA e dos receptores de angiotensina II. Rev. Bras. Hipertens, 2005 abr-jun;
12(2):97-102.
42.
Ribeiro W, Muscará MN. Características farmacocinéticas de antagonistas de cálcio,
inibidores de ECA e antagonistas de angiotensina II em humanos. Rev. Bras. Hipertens,
2001 jan-mar; 8(1):114-24.
43.
Ferreira SF. A bradykinin potentiation factor (BPF) present in the venon of Bothrops
jararaca. Brit J Pharmacol, 1965; 24:163-69.
50
Mini-Revisão/Mini Review
Biomedicina
Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do
miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54
ISSN 2176-9095
44.
ndetti MA, Rubin B, Cushman DW. Design of specific inhibitors of angiotensin-conO
verting enzyme: new class of orally active antihypertensive agents. Science, 1977 Apr
22; 196(4288):441-4.
45.
Oigman W, Fritsch MT. Drogas que intervêm no sistema renina-angiotensina. Rev.
Bras. Hipertens, 1998 abr-jun; 5(2):84-90.
46.
Connell AW et al. Effect of renin inhibition and AT1R blockade on myocardial remodeling in the transgenic Ren2 rat. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008 Jul; 295(1):E103-9.
47.
Ribeiro AB. Inibidores de renina – uma nova classe de hipertensivos. Rev. Bras. Hipertens, 2006 jun-set; 13(3):219-20.
48.
estermann D, Riad A, Lettau O et al. Renin Inhibition Improves Cardiac Function and
W
Remodeling After Myocardial Infarction Independent of Blood Pressure. Hypertension,
2008Dec; 52(6):1068-75.
49.
Zornoff LAM, Spadaro J. Remodelação ventricular após infarto agudo do miocárdio. Conceitos, fisiopatologia e abordagem terapêutica. Arq Bras Cardiol, 1997 dez;
68(6):453-60.
50.
Carretero OA., Scicli AG. Possible role of kinins in circulatory homeostasis – state of
the art review. Hipertension, 1981 May-Jun; 3(3Pt2):4-12.
51.
Shoemaker RG, Debetts JJ, Stryker-Boudier HA. Delayed but not immediate Captopril
therapy improves cardiac function in conscious rats, following myocardial infarction. J
Mol Cell Cardiol, 1991 Feb; 23(2):187-97.
52.
omfim AS, Lacerda CAM. Enalapril altera a formação da matriz colágena do miocárdio
B
de ratos espontaneamente hipertensos. Arq. Bras. de Cardiol., 2003 jul; 81(1):67-72.
53.
raf K, Stawowy P. Osteopontin: a protective mediator of cardiac fibrosis? HypertenG
sion, 2004 Dec; 44(6):809-10.
54.
hang YL. et al. Blockades of angiotensin and aldosterone reduce osteopontin expresZ
sion and interstitial fibrosis infiltration in rats with myocardial infarction. Chin Med J,
2008 Nov 5; 121(21)2192-6.
55.
Kusuyama T, Yoshiyama M, Omura T et al. Angiotensin blockade innibits osteopontin
expression in non-infarcted myocardium after myocardial infarction. J Pharmacol Sci,
2005 Jul; 98(3):283-9.
56.
Ciulla MM, Montelatici E, Ferrero S, et al. Potential advantages of cell administration on
the inflammatory response compared to standard ACE inhibitor treatment in experimental myocardial infarction. J Transl Med, 2008 Jun 12; 6:30.
57.
zau V, Bernstein K, Celerinajer D et al. Pathophysiologic and therapeutic importance
D
of tissue ACE: a consensus report. Cardiovasc Drugs Ther, 2002 Mar; 16(2):149-60.
51
Mini-Revisão/Mini Review
Biomedicina
Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do
miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54
ISSN 2176-9095
58.
ei GC, Sirais MG, Ou R, Ciu P, Rouleau JC et al. Subacute and chronic effects of
W
quinapril on cardiac cytokine expression, remodeling, and function after myocardial
infarction in the rat. J Cardiovasc Pharmacol, 2002 Jun; 39(6):842-50.
59.
esende MM, Mill JG. Vias alternativas de produção da angiotensina II e sua importânR
cia em condições fisiologias ou fisiopatológicas. Arq Bras Cardiol, 2002 abr; 78(4):425431.
60.
rata H, Kinoshita A, Misono KS, Bumpus FM, Husain A. Identification of a highly speU
cific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human heart.The J Bioll
Chem, 1990 Dec 25; 265(36):22348-57.
61.
rata, H; Ganten, D. Cardiac angiotensin II formation: the angiotensin-I converting
U
enzyme and human chymase. Eur Heart J, 1993 Nov; 14 Suppl I:177-82.
62.
alcells E, Ming SC, Johnson WHJR, Oparil S, Dell’Italia LJ. Angiotensin II formation
B
from ACE and chymase in human and animal hearts: methods and species considerations. Am J Physiol, 1997 Oct; 273(4Pt2):H1769-74.
63.
isman LS, Abraham WT, Murell GE et al. Angiotensin II formation in the intact human
Z
heart. Predominance of the angiotensim-converting enzyme pathway J Clin Invest, 1995
Sep; 96(3):1490-8.
64.
Taylor K, Patten RO, Smith JJ et al. Divergent effects of angiotensin-converting enzyme
inhibition and angiotensin ii-receptor antagonism on myocardial cellular proliferation
and collagen deposition after myocardial infarction in rats. J Cardiovasc Pharmacol, 1998
May; 31(5):654-60.
65.
F eitosa GS, Carvalho EN. Sistema renina-angiotensina e insuficiência cardíaca: o uso dos
antagonistas do receptor da angiotensina II. Rev Bras Hipertens, 2000 jul-set; 7(3):25054.
66.
aschina E, Grzesia KA, LI J et al. Angiotensin II type 2 receptor stimulation: a novel
K
option of therapeutic interference with the renin-angiotensin system inmyocardial infarction? Circulation, 2008 Dec 9; 118(24):2523-32.
67.
Ju H, Zhao S, Jassal DS, Dixon IM. Effect of AT1 receptor blockade on cardiac collagen
remodeling after myocardial infarction. Cardiovasc Res, 1997 Aug; 35(2):223-32.
68.
e Carvalho Frimm, C; Sun, Y; Weber, KT. Angiotensin II receptor blockade and myod
cardial fibrosis of the infarcted rat heart. J Lab Clin Med, 1997 Apr; 129(4):439-46.
69.
S chieffer B, Wirger A, Meybrunn M et al. Comparative effects of chronic angiotensinconverting enzyme inhibition and angiotensin II type receptor blockade on cardiac
remodeling after myocardial infarction in the rat. Circulation, 1994 May; 89(5):2273-82.
70.
Yang Y, Tang Y, Ruan Y et al. Comparative effects of cilazapril, carvedilol and their
combination in preventing from left ventricular remodelling after acute myocardial
infarction in rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2002 Mar; 3(1):31-5.
52
Mini-Revisão/Mini Review
Biomedicina
Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do
miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54
ISSN 2176-9095
71.
Patten RD, Aronovitz MJ, Einstein M et al. Effects of angiotensin II receptor blockade
versus angiotensin-converting-enzyme inhibition on ventricular remodelling following
myocardial infarction in the mouse. Clin Sci, 2003 Feb; 104(2):109-18.
72.
Lacour C, Roccon A, Galindo G et al. Effects of differential blockade of the renin-angiotensin system in postinfarcted rats. Fundam Clin Pharmacol, 2004 Jun; 18(3):299-307.
73.
Delcayre C, Silvestre JS. Aldosterone and the heart: towards a physiological function?
Cardiovasc Res, 1999 Jul; 43(1):7-12.
74.
S ilvestre JS. et al. Activation of cardiac aldosterone production in rat myocardial infarction: effect of angiotensin ii receptor blockade and role in cardiac fibrosis. Circulation,
1999 May 25; 99(20):2694-701.
75.
hao W, Ahokas RA, Weber KT, Sun Y. ANG II-induced cardiac molecular and cellular
Z
events: role of aldosterone. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006 Jul; 291(1):H336-43.
76.
Cohn JN, Colucci W. Cardiovascular effects of aldosterone and post–acute myocardial
infarction pathophysiology. Am J Cardiol, 2006 may 22; 97(10A):4F-12F.
77.
ernardi L, Milliez P, Ambroisine ML, Missaoudi S, Samuel JL, Delcayre C et al. Effects
B
of aldosterone on coronary function. Pharmaceutical Representative, 2009 Jan-Feb;
61(1):58-66.
78.
Santos RA, Ferreira AJ, Simões e Silva AC. Recent advances in the angiotensin-converting enzyme2–angiotensin(1–7)–Mas axis. Expl Physiol, 2008 May; 93(5):519-27.
79.
Tallante EA, Ferrario CM, Gallagher PE. Angiotensin-(1–7) inhibits growth of cardiac
myocytes through activation of the mas receptor. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005
Oct; 289(4):H1560-6.
80.
ostenis E et al. G-protein–coupled receptor mas is a physiological antagonist of the
K
angiotensin II type 1 receptor. Circulation, 2005 Apr 12; 111(14):1806-13.
81.
Lusuf D. Angiotensin-(1–7): pharmacological properties and pharmacotherapeutic
perspectives. Eur J Pharmacol, 2008 May 13; 585(23):303-12.
82.
Grobe JL, Mecca AP, Lingis M et al. Prevention of angiotensin II-induced cardiac remodeling by angiotensin-(1–7). Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007 Feb; 292(2):H736-42.
83.
erdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, Gentile G, Reboldi G. The renin angiotensin sysV
tem in the development of cardiovascular disease: role of aliskiren in risk reduction. J
Vasc Health Risk Manag, 2008; 4(5):971-81.
84.
Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). Trial Study
Group. N Engl J Med, 1987 Jun 4; 316(23):1429-35.
85.
Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. The Solvd Investigation. N Engl J Med, 1991 Aug 1;
325(5):293-302.
53
Mini-Revisão/Mini Review
Biomedicina
Maldonado JS, Koike MK. Papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona no remodelamento cardíaco após o infarto do
miocárdio experimental em ratos. São Paulo • Science in Health • 2011 jan-abr; 2(1): 40-54
ISSN 2176-9095
86.
itt B, Segal R, Martinez FA et al. Randomised trial of losartan versus Captopril in paP
tients over 65 with heart failure (ELITE). Lancet, 1997 Mar 15; 349(9054):747-52.
87.
A multicenter, double-blind, randomised, parallel, Captopril-controlled study o evaluate the effects of losartan on mortality in patients with symptomatic heart failure.
ELITE-II. Preliminary Results presented at the American Heart Association National
Scientific Session, 1999.
88.
Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA et al. Effect of Captopril on mortality and morbidity
in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the
survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med, 1992
Sep 3; 327(10):669-77.
89.
Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction
with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE)
Study Investigators. Lancet, 1993 Oct 2; 342(8875):821-8.
54