Paulino CA, Rizzo MS, Souza MIA Risco de Reações Alérgicas a Excipientes de Medicamentos Utilizados por Idosos com Vestibulopatias Risk of Allergic Reactions to Excipients in Medicines Used by Elderly with Vestibular Diseases Célia Aparecida Paulinoa*; Márcia dos Santos Rizzob; Maria Isabel de Araújo Sousac Universidade Anhanguera de São Paulo, Programa de Mestrado Profissional em Reabilitação do Equilíbrio Corporal e Inclusão Social. São Paulo. b Universidade Federal do Piauí, Programa de Pós-Graduação em Odontologia e em Ciências e Saúde. Teresina. c Universidade Anhanguera de São Paulo, Curso de Biomedicina. São Paulo. *E-mail: [email protected] a Resumo As doenças vestibulares são comuns na população idosa e, associadas a várias comorbidades, aumentam o uso de medicamentos e o risco de reações adversas. O objetivo foi investigar os excipientes farmacêuticos contidos em medicamentos utilizados por idosos com vestibulopatias, para identificar aqueles com maior risco de causar reações alérgicas. Foram utilizadas informações de 104 idosos da comunidade, com queixas vestibulares e em uso de medicamentos; os excipientes farmacêuticos de todos os medicamentos foram identificados e separados os mais frequentes, dentre os quais, foram destacados aqueles com potencial para induzir reações alérgicas. Os resultados obtidos mostraram que as mulheres foram o gênero predominante (85%) e maior número de idosos está na faixa etária de 66 a 70 anos (30%). Os sintomas vestibulares mais relatados pelos idosos foram tontura, zumbido e perda auditiva, e 91% da amostra fazia uso de polifarmacoterapia. Os excipientes mais frequentemente encontrados nos medicamentos, incluindo os antivertiginosos mais usuais, foram a lactose (35%), os corantes (26%) e os conservantes (21%), entre os quais, os que causam maior risco de reações alérgicas: lactose, parabenos, amarelo crepúsculo, eritrosina, amarelo de tartrazina, benzoato de sódio e cloreto de benzalcônio. O cuidado nas prescrições e no uso de medicamentos pode contribuir para reduzir o risco de reações adversas a certos excipientes farmacêuticos, especialmente em grupos etários mais vulneráveis e polimedicados, como os idosos com vestibulopatias e naqueles mais predispostos às reações alérgicas e intolerâncias. Palavras-chave: Excipientes Farmacêuticos. Hipersensibilidade. Doenças Vestibulares. Saúde do Idoso. Abstract Vestibular disorders are common in the elderly people and, associated with multiple comorbidities, increase the use of medicines and the risk of adverse reactions. The aim was investigate the pharmaceutical excipients contained in medicines used by elderly patients with vestibular disorders to identify those with greater risk for developing allergic reactions. It were used information of 104 elderly patients with vestibular complaints and using medications. The pharmaceutical excipients of all medicines were identified and the most frequents were separated, between them those with potential to cause allergic reactions. The results obtained showed that women were the predominant gender (85%) and a greater number of elderly people aged 66-70 years (30%). Vestibular symptoms most frequently reported by the elderly were dizziness, tinnitus and hearing loss, and 91% of the sample were using polypharmacy. The most frequently excipients found in the medicines were lactose (35%), dyes (26%) and preservatives (21%), among which, those causing greater risk of allergic reactions were lactose, parabens, sunset yellow, erythrosine, yellow tartrazine, sodium benzoate and benzalkonium chloride. The care in prescriptions and use of medicines can help reducing the risk of adverse reactions to certain pharmaceutical excipients, especially to the most vulnerable and polymedicated age groups, such as the elderly with vestibular disorders and those more susceptible to allergic reactions and intolerances. Keywords: Pharmaceutical Excipients. Hypersensitivity. Vestibular Diseases. Health of the Elderly. 1 Introdução O envelhecimento acarreta uma série de transformações fisiopatológicas, produzindo alterações funcionais e estruturais que reduzem a vitalidade do organismo e favorecem o surgimento de variadas doenças, entre as quais, aquelas doenças crônico-degenerativas relacionadas aos sistemas cardiovascular, metabólico, nervoso, vestibular, osteomuscular, entre outros1,2. O sistema vestibular é um dos principais responsáveis pela manutenção do equilíbrio corporal, e o sistema nervoso central é o responsável por integrar as informações recebidas dos sistemas proprioceptivo, visual e vestibular1. Com o passar da idade, podem ocorrer alterações neste sistema provocando Rev. Equilíbrio Corporal Saúde, v.7, n.2, p.41-1, 2015 sintomas vestibulares, tais como, tonturas e outros3. Neste sentido, os idosos exigem cuidados especiais em termos de diagnóstico e tratamento, já que as doenças crônicas podem causar limitações importantes na sua capacidade física4. Isso exige um diagnóstico precoce e tratamento adequado para essas doenças, para se evitar o aparecimento de complicações para a saúde5. Por isso, o envelhecimento aumenta a necessidade de utilização de medicamentos6-8 e, em razão das múltiplas doenças, não é raro o uso da polifarmacoterapia, que pode resultar em efeitos colaterais importantes, ocasionado pelos próprios fármacos ou pelas interações medicamentosas9. De fato, o uso concomitante de medicamentos é bastante comum em idosos para tratar suas diversas morbidades10,11. 41 Risco de Reações Alérgicas a Excipientes de Medicamentos Utilizados por Idosos com Vestibulopatias Como o uso de medicamentos é a forma terapêutica mais utilizada, a população geriátrica exige maior atenção quando da realização dos múltiplos tratamentos farmacológicos12, já que, por fazer uso de vários medicamentos, aumenta a quantidade de reações adversas13. Os medicamentos são apresentados em formulações comerciais contendo o(s) fármaco(s) e outros componentes (excipientes farmacêuticos), que permitem conservar, assegurar estabilidade, evitar crescimento microbiano, melhorar o sabor das substâncias químicas, tornar solúvel, misturar substâncias imiscíveis, entre outras finalidades14. Nas formulações medicamentosas para uso interno, podem conter diferentes excipientes, ou seja, conservantes, corantes, aromatizantes (flavorizantes), adoçantes (edulcorantes), espessantes, emulsificantes, estabilizantes ou antioxidantes15,16. Por muito tempo os excipientes farmacêuticos presentes em formulações medicamentosas foram considerados inócuos por não causarem ação farmacológica ou toxicológica nos pacientes17,18. Mas, reações adversas a excipientes de medicamentos representam grave problema de saúde pública, sendo relatado que de 10 a 20% das internações hospitalares são decorrentes de reações adversas a medicamentos, incluindo os efeitos dos excipientes14. As reações adversas a medicamentos (RAM) têm importância epidemiológica pela alta frequência de morbidade e mortalidade notificadas na clínica médica19,20. Todavia, as RAMs associadas a excipientes não têm sido devidamente reconhecidas, não só pela falta de conhecimento sobre suas ações no indivíduo, mas também pelo conceito preconcebido de que excipientes farmacêuticos são inofensivos17. Entre as diferentes RAMs, as reações de hipersensibilidade são desencadeadas por fármacos ou excipientes e constituem uma importante questão na clínica médica, compreendendo cerca de 6 a 10% de todos os casos notificados. Essas reações imunologicamente mediadas são denominadas de alérgicas (ou alergias) quando um mecanismo imunológico envolve anticorpos específicos ou uma resposta imune celular mediada por linfócitos T e esta associação entre as reações imunomediadas e os excipientes vem sendo documentada19-21. As reações imunologicamente mediadas compreendem cerca de 6 a 10% de todos os casos clínicos e a relação entre elas e os excipientes vem sendo documentada desde a metade da década de 198019,20. De forma geral, as RAMs são classificadas segundo o modelo de Gell e Coombs, em reações imunologicamente mediadas, compostas por reações de hipersensibilidade imediata e mediadas por anticorpos IgE específicos (tipo I), as reações citotóxicas mediadas por anticorpos IgG ou IgM (tipo II), reações por imunocomplexos (tipo III), e reações de hipersensibilidade retardada (tipo IV)19,22. Além das reações de hipersensibilidade imediata ou tardia (alergias), os excipientes também podem causar reações anafilactoides, desencadeadas por mecanismos não 42 imunológicos18,19,22. Diante dos questionamentos acerca das possíveis reações causadas por excipientes nas notificações de casos de RAM, é importante identificar esses excipientes nas formulações medicamentosas para informar e prevenir os pacientes usuários de medicamentos, sobretudo os mais propensos a desenvolverem reações alérgicas a tais substâncias e, também, aqueles mais vulneráveis do ponto de vista de saúde. Portanto, o objetivo deste estudo foi identificar nas formulações medicamentosas utilizadas por idosos com vestibulopatias os excipientes farmacêuticos relacionados como risco de reação alérgica. 2 Material e Métodos O estudo foi descritivo e retrospectivo, realizado com dados secundários de uma amostra de idosos com vestibulopatias provenientes da comunidade, no ano de 2011. A pesquisa foi previamente aprovada pela Comissão de Ética em Pesquisa com Seres Humanos (Protocolo nº 146/10). Os dados foram coletados no Laboratório de Estudos e Pesquisas do Programa de Mestrado em Reabilitação do Equilíbrio Corporal e Inclusão Social, da Universidade Anhanguera de São Paulo (Unian-SP), em São Paulo. A amostra total do estudo foi representada por 104 idosos com vestibulopatias, dos quais 95 faziam uso de medicamentos. Desses idosos, foram obtidos os seguintes dados secundários: informações sociodemográficas (idade e gênero), queixas vestibulares principais e medicamentos em uso. Todos os medicamentos em uso pelos idosos foram levantados, e seus fármacos foram identificados e classificados com auxílio de material bibliográfico de referência em farmacologia e terapêutica, sobretudo o Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF) (2012/2013), a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename) (2014), a Lista de Medicamentos de Referência da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) (2012) e o Bulário Eletrônico da Anvisa (2015). Somente os medicamentos de uso oral tiveram seus excipientes farmacêuticos identificados por meio do Bulário Eletrônico da Anvisa. Os dados obtidos foram agrupados e tabulados, e posteriormente submetidos à análise descritiva, com apresentação dos resultados em frequências absolutas e relativas. 3 Resultados e Discussão Em relação aos dados sociodemográficos, a amostra total avaliada de 104 idosos com queixas vestibulares revelou predominância de mulheres (85%) e um maior número de idosos na faixa etária de 66 a 70 anos (30%). Os Gráficos 1 e 2 ilustram a distribuição percentual desses idosos, segundo o gênero e a faixa etária, respectivamente. Rev. Equilíbrio Corporal Saúde, v.7, n.2, p.41-6, 2015 Paulino CA, Rizzo MS, Souza MIA Gráfico 1: Distribuição percentual de idosos com vestibulopatias, segundo o gênero Fonte: Dados da pesquisa. Gráfico 2: Distribuição percentual dos idosos com vestibulopatias, segundo a faixa etária Fonte: Dados da pesquisa. No que se refere aos sintomas vestibulares, o Quadro 1 apresenta a frequência dos três sintomas mais relatados pelos idosos: tontura, zumbido e perda auditiva. Quadro 1: Sintomas mais relatados pelos idosos segundo o gênero Sintomas Mulheres Homens Vestibulares* (n = 89) (n = 15) nº % nº % Tontura 84 94,38 10 66,66 Zumbido 63 70,78 7 46,66 Perda auditiva 49 55,05 11 73,33 vestibulopatas *Cada idoso relatou um ou mais sintomas concomitantes. Fonte: Dados da pesquisa. Total (n = 104) nº % 94 90,38 70 67,30 60 57,69 Sobre o uso de medicamentos, do total de idosos da pesquisa, 95 deles relataram o uso (91,3%). Vale ressaltar que cada medicamento continha um ou mais fármacos na formulação e o Quadro 2 apresenta a quantidade de fármacos utilizada pelos idosos. Quadro 2: Quantidade de fármacos utilizada pelos idosos vestibulopatas segundo a faixa etária e gênero. Os valores foram calculados de acordo com o total de idosos em uso de medicamentos Faixa Etária Mulheres Homens Total (anos) nº % nº % nº % 60 65 28 29,47 5 5,26 33 34,73 66 70 22 23,16 1 1,05 23 24,21 71 75 15 15,78 2 2,11 17 17,90 76 80 9 9,47 2 2,11 11 11,58 81 85 5 5,26 3 3,16 8 8,42 ≥ 86 3 3,15 3 3,16 Total 82 86,31 13 13,69 95 100,00 Fonte: Dados da pesquisa. Foram identificados todos os excipientes farmacêuticos contidos nas formulações medicamentosas em uso e tabulados os mais frequentes entre os idosos que utilizavam Rev. Equilíbrio Corporal Saúde, v.7, n.2, p.41-1, 2015 medicamentos (N = 95), como demonstrado no Quadro 3. Quadro 3: Excipientes farmacêuticos mais frequentemente identificados em diferentes formulações medicamentosas em uso pelos idosos com vestibulopatias Total de Excipientes Formulações Farmacêuticos Função Principal Medicamentosas Mais Frequentes nº % Lactose Edulcorante 88 34,91 Parabenos (metil e Conservantes 42 16,66 propilparabenos) Amarelo crepúsculo Corante 25 9,92 Eritrosina Corante 23 9,13 Sacarina Edulcorante 21 8,34 Sorbitol Edulcorante 21 8,34 Amarelo de Corante 17 6,76 tartrazina Benzoato de sódio Conservante 8 3,17 Aspartame Edulcorante 3 1,19 Cloreto de Conservante 2 0,79 benzalcônio Álcool benzílico Conservante 2 0,79 Total 252 100,00 Fonte: Dados da pesquisa. Dos excipientes identificados, os que representam maior risco de alergias são: a lactose (edulcorante), os parabenos (conservantes), os corantes (amarelo crepúsculo, eritrosina e amarelo de tartrazina) e os conservantes (benzoato de sódio e cloreto de benzalcônio), os quais estão presentes em diferentes formulações medicamentosas, aumentando a exposição dos idosos que fazem uso de polifarmacoterapia. O Gráfico 3 ilustra a distribuição percentual destes excipientes na pesquisa. Esses medicamentos utilizados pelos idosos com vestibulopatias pertenciam a diferentes classes terapêuticas, mas, é importante ressaltar que todos os antivertiginosos mais usuais: cinarizina, flunarizina, betaistina, meclizina, dimenidrinato e Ginkgobiloba levantados na pesquisa apresentam na formulação algum desses excipientes que podem causar reações alérgicas, entre outros medicamentos utilizados no tratamento dos sintomas vestibulares. Gráfico 3: Distribuição percentual dos excipientes mais frequentes nos medicamentos utilizados pelos idosos com vestibulopatias e que representam risco de reações alérgicas Fonte: Dados da pesquisa. O estudo mostrou que a maior parte dos idosos tinha idade entre 60 e 92 anos, relatou queixas relacionadas ao equilíbrio corporal e utilizava algum tipo de medicamento, corroborando 43 Risco de Reações Alérgicas a Excipientes de Medicamentos Utilizados por Idosos com Vestibulopatias outros estudos que apontam a relação entre o envelhecimento e a maior frequência de distúrbios vestibulares23,25. A predominância de mulheres idosas com vestibulopatias (85%) também foi observada, como já descrito em outro estudo25. A prevalência de mulheres idosas vestibulopatas, entre 65 e 89 anos, também foi observada em outra investigação23. Ainda, outros autores que avaliaram idosos vestibulopatas provenientes da comunidade, com características semelhantes a este, igualmente apontaram maior prevalência de mulheres26-28. Estudos com idosos não vestibulopatas atendidos em um serviço de reabilitação público também revelaram o predomínio feminino29, assim como investigações sobre o uso de medicamentos em idosos atendidos em ambulatórios de um hospital público30. De igual modo, estudo sobre a influência da polimedicação em fraturas por quedas em idosos mostrou maior quantidade de mulheres participantes31. A tontura foi o sintoma mais frequente na pesquisa, concordando com outra que destacou a alta prevalência de tontura entre idosos, possivelmente associada a várias causas e de origem no sistema vestibular32. Também em um estudo com mulheres idosas vestibulopatas, de 60 a 84 anos, a tontura foi uma das queixas vestibulares mais frequentes, associadas a outros relatos24,27,28. O envelhecimento compromete a funcionalidade do sistema nervoso central e prejudica o processamento dos sinais vestibulares, visuais e proprioceptivos, responsáveis pela manutenção do equilíbrio corporal, levando a sintomas vestibulares, como, tontura, vertigem, desequilíbrio e outros3. A tontura é a sensação de alteração do equilíbrio corporal de caráter não-rotatório, enquanto a vertigem é a tontura de caráter rotatório33. Entre as queixas vestibulares, a tontura é considerada o segundo sintoma de maior prevalência, perdendo apenas para a cefaleia3. O uso concomitante de múltiplos medicamentos (polifarmacoterapia) foi uma realidade entre os idosos com vestibulopatias avaliados, assim como já demonstrado em outros estudos com população semelhante24,26-28 ou mesmo com idosos não vestibulopatas34. A farmacoterapia em idosos deve ser encarada com cuidado, pois os déficits funcionais de certos órgãos e sistemas podem alterar a farmacocinética e a farmacodinâmica, favorecendo o aparecimento de efeitos indesejáveis6,7. Quando comparado aos de uma pessoa mais jovem, os sistemas hepático e renal dos idosos apresentam deficiências que alteram, sobretudo, a farmacocinética35. Especificamente, nos idosos com vestibulopatias, os medicamentos podem também favorecer o aparecimento de sintomas otoneurológicos e até a ocorrência de quedas36. Contudo, o tratamento farmacológico é procedimento terapêutico usual, e para manter a qualidade do medicamento e para que o fármaco alcance seu alvo farmacológico no organismo, são necessários excipientes farmacêuticos nas 44 formulações14. De fato, os excipientes são substâncias que compõem o medicamento e que, apesar de terem pouco ou nenhum valor terapêutico, garantem certas propriedades químicas e farmacológicas37. Apesar de serem considerados sem atividade terapêutica, os excipientes são capazes de influenciar no resultado da ação do fármaco ou até interagir com outros excipientes38. Além disso, a segurança dos excipientes está relacionada com suas interações físicas e químicas e com sua toxicidade, mas essas substâncias estão quase sempre associadas a algum tipo de reação indesejável39. A pesquisa mostrou a presença de vários excipientes nos medicamentos utilizados pelos idosos com vestibulopatias (Quadro 3), entre os quais, aqueles com maior risco de causar reações alérgicas: lactose, metil e propilparabeno, amarelo crepúsculo, eritrosina, amarelo de tartrazina, benzoato de sódio e cloreto de benzalcônio. Esses medicamentos pertenciam a diferentes classes terapêuticas, incluindo todos os antivertiginosos mais usualmente utilizados no tratamento das vestibulopatias. A despeito de sua finalidade farmacotécnica, é descrita a relação entre excipientes e reações adversas, sobretudo com certos excipientes considerados de risco, tais como: lactose, metil e propilparabeno, amarelo de tartarazina, benzoato de sódio, cloreto de benzalcônio, álcool benzílico, sulfitos e sorbitol. Esse risco é muito preocupante, já que a maior parte dos medicamentos que contém tais substâncias é comercializada de forma livre no Brasil14. De fato, como qualquer substância química, os excipientes são responsáveis por inúmeras RAMs, as quais, na prática clínica, são erroneamente atribuídas apenas ao(s) fármaco(s) contido(s) no medicamento. Exemplos de toxicidade induzida por excipientes incluem as reações de hipersensibilidade deflagradas em indivíduos susceptíveis a certos excipientes, como parabenos, lanolina, propilenoglicol e polietileno40,41. Em geral, as RAMs podem ser previsíveis e imprevisíveis. As reações previsíveis são geralmente relacionadas com as ações farmacológicas conhecidas do fármaco. As reações imprevisíveis, comumente não são relacionadas com as ações do fármaco e ocorrem apenas em indivíduos susceptíveis, e podem ser subdivididas em intolerância ao fármaco, respostas idiossincrásicas, RAMs imunologicamente mediadas e reações pseudo-alérgicas (chamadas de reações anafilactoides), devido à liberação direta de mediadores inflamatórios provenientes de mastócitos e basófilos não mediados por IgE18,20,22. Assim, tem sido proposto que os excipientes induzam reação de hipersensibilidade imediata ou tardia e reações anafilactoides18. Como um alérgeno, os excipientes reagem com proteínas teciduais e promovem sensibilização do organismo por meio da síntese de IgE. Em um segundo contato, o alérgeno promove reação sistêmica com liberação de mediadores inflamatórios pré-formados, causando erupções de pele, distúrbios respiratórios e colapso vascular, em casos Rev. Equilíbrio Corporal Saúde, v.7, n.2, p.41-6, 2015 Paulino CA, Rizzo MS, Souza MIA mais graves. Além da reação sistêmica podem ocorrer, também, reações localizadas, dependendo da via de contato do alérgeno, ou seja, pode haver vômito, cólicas, diarreia (se a exposição for por via oral), rinite alérgica e asma (se houve inalação) e reações urticariformes (em caso de injeção ou inoculação)19,22. De acordo com os resultados aqui mostrados, a lactose foi o excipiente mais frequentemente encontrado e os relatos na literatura sustentam que as reações adversas provocadas por este edulcorante geralmente são classificadas como intolerância à lactose ou reação de hipersensibilidade, e seu grau de gravidade está relacionado à sensibilidade do paciente. A lactose é utilizada como diluente nas formulações farmacêuticas sólidas e normalmente está presente em diferentes medicamentos14. Em caucasianos, de 5 a 15% dos indivíduos têm vários graus de deficiência de lactase e podem apresentar dor abdominal, distensão ou diarreia após a ingestão de lactose40. Neste contexto, as reações alérgicas a medicamentos podem afetar qualquer órgão ou sistema, sendo a pele mais frequentemente acometida, com mais de um tipo de reação cutânea. Além dessas manifestações cutâneas, nas reações de hipersensibilidade do tipo I ocorre comprometimento cardiorrespiratório e/ou gastrintestinal, incluindo outras formas de reações sistêmicas em quadros de maior gravidade20. A pesquisa também mostrou a presença de parabenos e corantes em grande parte das formulações medicamentosas utilizadas pelos idosos. Está bem documentado na literatura que os parabenos e o corante amarelo de tartrazina estão relacionados a reações de hipersensibilidade, por serem estruturalmente semelhantes ao ácido acetilsalicílico38. No caso dos corantes, estudos constataram que seu uso deve ser evitado em indivíduos susceptíveis, sobretudo o amarelo de tartrazina18. Desse modo, em função da ocorrência de efeitos adversos associados a excipientes farmacêuticos, a Food and Drug Administration (FDA) determina que seja discriminada no rótulo do medicamento a lista completa das substâncias presentes, facilitando o diagnóstico de possíveis reações adversas e os prováveis fatores de risco envolvidos42. Vale lembrar que as reações adversas causadas pelos excipientes podem ocorrer na população em geral e sua toxicidade está representada por imunotoxicidade, alergia e intolerância. Já em grupos específicos da população, a toxicidade pode ser devida a doenças crônicas preexistentes, à predisposição genética ou à idade dos pacientes38. Assim sendo, é importante a identificação dos excipientes e as informações sobre seus efeitos, de modo a permitir aos profissionais da área de saúde avaliar os potenciais riscos e monitorar os pacientes que forem vulneráveis aos efeitos adversos desses componentes dos medicamentos11. Rev. Equilíbrio Corporal Saúde, v.7, n.2, p.41-1, 2015 4 Conclusão As possíveis reações alérgicas e outras desencadeadas por certos excipientes farmacêuticos contidos nas formulações medicamentosas exigem maior cuidado nas prescrições, sobretudo em grupos etários mais vulneráveis e polimedicados, como é o caso dos idosos com vestibulopatias, em especial aqueles com predisposição a alergias e intolerâncias. Referências 1. Ruwer SL, Rossi AG, Simon LF. Equilíbrio no idoso. Rev Bras Otorrinolaringol 2005;71(3):298-303. 2. Moraes EN. Atenção à saúde do idoso: aspectos conceituais. Brasília: Organização Pan-Americana da Saúde 2012. 98p. 3. 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