EMBRIOLOGIA_Teratogênicos_2014
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O que é um agente teratogênico? Teratogênicos Vera Andrade, 2014 • É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez TERATOLOGIA Congênito = congenitus = nascido com Malformações congênitas • É a ciência que estuda todos os aspectos do desenvolvimento anormal pré-natal, incluindo o estudo das causas e da patogênese dos defeitos congênitos • Estudo do desenvolvimento pré-natal anormal • Defeitos congênitos, malformações congênitas e anomalias congênitas são termos utilizados para descrever os defeitos presentes no momento do nascimento História História Até a década de 40, era considerado que embriões e fetos estavam protegidos Talidomida – sedativo popular, usado como antiemético no alívio dos enjoos matinais – século XX • Membranas fetais e paredes abdominais da mãe protegiam o embrião e feto de agentes ambientais (drogas, vírus) • Todas as malformações eram atribuídas a causas genéticas • Efeitos induzidos no concepto por medicamentos utilizados pela mulher grávida foi uma questão levantada no século XX, especialmente após a tragédia da “TALIDOMIDA”, no início dos anos sessenta 1 TALIDOMIDA % 1. Focomielia, deformidade em “nadadeira de foca”, faltam os braços e pernas, mãos unidas nos ombros e os pés nos quadris 2. Meromielia, ausência de partes de membros 3. Amelia, ausência de membros superiores e/ou inferiores 4. Micromielia, membros pequenos 5. Anomalias faciais 6. Anomalias cardíacas e renais Anomalias Congênitas 50-60 Etiologia desconhecida 20-25 Herança Multifatorial – Fatores genéticos e ambientais atuando juntos Anomalias cromossômicas 6-7 Genes Mutantes – envolve perda ou alteração da função de um gene 7-8 Numéricas – resultado da não disjunção de um par de cromossomas Síndrome de Turner Trissomia dos autossomas Trissomia dos cromossomas sexuais Estruturais – resultado da quebra de cromossomas seguido de reconstituição em uma combinação anormal Translocação Deleção Herança dominante Acondroplasia Herança recessiva autossômica Síndrome do X-frágil Drogas Medicamento Não medicamento Agentes Ambientais 7-10 Substâncias Químicas Metais, Infecções Rubéola, Herpes, HIV, Sífilis, T. gondii Radiação Medicamentos % Anomalias Congênitas Drogas 7-10 Agentes Ambientais Substâncias Químicas Medicamento Não medicamento fumo, álcool, cocaína Solventes, organoclorados, organofosforados, metais pesados, pesticidas Radiação - RX • Dezenas de novas drogas são aprovadas anualmente, e se somam aquelas já em uso • No entanto, a maioria das drogas que são prescritas no dias de hoje (mais de 75%) continuam a trazer o alerta "A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido" Bula Gravidez e lactação: não deve ser usado durante a gravidez nem durante a amamentação. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando. A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido. Medicamentos • Estima-se que o ser humano possa estar exposto a 5.000.000 agentes teratogênicos (diferentes substâncias químicas) • Em torno de 1.500 dessas são teratogênicos em animais de laboratório e pouco mais de 30 são comprovadamente teratogênicos na espécie humana • Este pequeno número se deve, em parte, às dificuldades de investigação de teratogenicidade nos humanos Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos 1) Casos e controles • Retrospectivos (dependem da memória da mãe) • • Crianças com malformações – casos Crianças normais – controle Se parte de uma série de crianças com malformações específicas e se questiona suas mães sobre ingestão de medicamentos durante a gravidez. Como controle, faz-se a mesma averiguação para um grupo de igual número de crianças normais. O grande problema deste tipo de investigação é que depende muito da memória materna e sabe-se atualmente que mães de crianças malformadas e normais valorizam e relatam de forma diferente as medicações usadas durante o período gestacional 2 Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos 2) Estudo de coorte • Acompanha-se a mãe grávida registrando tudo o que ela usa como fármacos. Após o nascimento verifica-se a incidência de malformações • Ou parte-se de uma série de mulheres grávidas que estiveram expostas a um determinado fármaco e observa-se, após o nascimento, a saúde dos bebês. Como controle usa-se uma série igual de mulheres grávidas com exposições consideradas seguras Princípios básicos de teratologia • A ação dos fármacos sobre o concepto depende de: – Estágios de desenvolvimento no momento da exposição • Pré-embrionário (1a e 2a sem.) • Período Embrionário (3a a 8a sem.) • Período fetal (4a sem. até nascimento) – Relação dose efeito – Genótipo materno Estágios de desenvolvimento Período embrionário - 3a e 8a sem 1) “Tudo ou Nada” Pré-embrionário - 1a e 2a sem • O período de organogênese entre a 3a e 8a semana é o mais crítico com relação às malformações • Destrói todas ou maioria das células – Resulta na morte do embrião • Danifica apenas algumas células – Permite que o concepto se recupere e o embrião se desenvolve normal Período embrionário e fetal Período fetal – a partir da 4a sem • No período fetal, os efeitos se produzem principalmente em sistema nervoso central (que continua se diferenciando), como também sobre o crescimento fetal Vermelho períodos altamente sensíveis, produzir defeitos graves Amarelo indica estágios menos sensíveis, induzir efeitos pequenos 3 2) Relação DOSE / EFEITO Algumas drogas teratogênicas • Dose Efeito – variando desde nenhum defeito, – passando por defeitos funcionais e malformações – até a morte do concepto 3) Genótipo materno • Hereditariedade genética da mãe e do feto contribui para uma maior ação da droga ou resistência do concepto • Representa um papel importante no fechamento do tubo neural • • • • • • • • • • • • • • Ácido Valpróico AINE Aminopterina Azaudina Bussulfam Captopril Carbamazepina Ciclofosfamida Citarabina Chumbo Clorambucil Clorobifenis Cocaína Cumarínicos AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Dietilestilbestrol Enalapril Etanol Fenitoína 5-fluoruracil Iodo Mercúrio orgânico Metimazol Metotrexato Misoprostol 6-mercaptopurina Penicilina Propiltiouracil Retinóides Talidomida Tetraciclina Trimetadiona AGENTES ANTINEOPLÁSICOS • • Drogas usadas na quimioterapia do câncer e têm em comum a capacidade de interferir com a divisão celular. • • • • • • • • • • • • • • • • • Meningocele – • Meningomielocele – • • • Cisto formado por membranas que estão ao redor da medula espinhal e aparecem pela parte aberta da coluna vertebral Cisto da membrana e medula espinhal Anencefalia Hipoplasia cerebral Malformação da face os tecidos do feto crescem com rapidez Meningomielocele Hérnia de encéfalo ou meninge Meningomielocele na região torácica e lombar, e mal formação dos membros inferiores. Anencefalia 4 AGENTES ANTINEOPLÁSICOS ANTICONVULCIVANTES • • • • • • • Palato fendido Microftalmia: olhos pequenos Opacidade córnea: olhos brancos Agenesia do rim: não formação do rim Defeito nos membros Retardo do crescimento Outras anomalias múltiplas Representam um problema especial, pois os riscos da epilepsia são tão grandes para a mãe e o feto, e os medicamentos são teratogênicos. ANTICONVULCIVANTES ANTICONVULCIVANTES • Fenitoína (Epelin®) 1. Retardo no crescimento intra-uterino 2. Retardo mental 3. Microcefalia 4. Fácies disfórmica 5. Palato fendido 6. Lábio leporino Retardo mental é o funcionamento intelectual significativamente abaixo da média que ocorre junto a uma deficiência no comportamento adaptativo sendo manifestado durante o período de desenvolvimento da criança. • Trimetadiona (Tridione®) 1. Retardo no crescimento intra-uterino 2. Anomalias cardíacas 3. Microcefalia 4. Fácies disfórmica 5. Palato fendido 6. Retardo mental e morte pósnatal 7. Lábio leporino ANTICONVULCIVANTES • Carbamazepina (Tegretol®) – Apresenta risco de 1% para o fechamento do tubo neural Ausência da maior parte do encéfalo (meroanencefalia), espinha bífida com ausência de fechamento das pregas neurais (mielosquise) • Ácido Valpróico (Depakene®) • 2% de risco para fechamento do tubo neural; defeitos no SNC; microcefalia; anomalias cardíacas e faciais; retardo mental • Fenobarbital (Gardenal®) – Não ocasiona uma síndrome específica, e sim seqüelas neurocomportamentais como diminuição do QI. 5 Talidomida ANTICOAGULANTE CUMARÍNICO Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicas Utilizados em pessoas com cirurgia de válvulas artificiais. A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre causa perda fetal. • Warfarina (Marevan ®) 1. Hipoplasia da cartilagem nasal 2. Defeitos no SNC 3. Retardo do crescimento 4. Hidrocefalia. • No Brasil, continua a ser utilizada para o tratamento da hanseníase (lepra) • Atualmente, um outro potencial uso é para alguma complicações da AIDS, o que torna possível a volta da síndrome da talidomida fetal no nosso tempo Hidrocefalia e fenda palatina INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOSTENSINA (ECA) ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES Utilizados na hipertensão arterial sistêmica. AINE 1. Fechamento prematuro do ducto arterioso • • Captopril (Capoten ®), enalapril (Vasotec ®) 1. Displasia renal 2. Oligodrâmio (pouco líquido amniótico, malformação do rim) 3. Hipoplasia pulmonar e de ossos do crânio 4. Hipotensão neonatal comunicação entre a artéria aorta e a artéria pulmonar (fecha ao nascimento) 2. Hipertensão pulmonar no feto ou neonato DIETILESTILBESTROL (EULEXIN®) CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium ®) • Cardiopatias congênitas • Malformação do coração e grandes vasos. Estrógeno sintético usado em casos de ameaça de aborto ou trabalho de parto prematuro. • 1. 2. 3. Na prole feminina Adenocarcinoma vaginal Distúrbios menstruais Diminuição da fertilidade • 1. 2. 3. Na prole masculina Cisto de epidídimo Criptorquidia, não descida do testículo Hipogonadismo 6 PROPILTIOURACIL (Propilracil ®) e METIMAZOL (Coumadin ®) Utilizados no hipertireoidismo Retinóides sistêmicos Atualmente, esses medicamentos são os mais potentes teratógenos conhecidos em humanos. • Isotretinoína (Isoacne ®) 1.Hipotireoidismo 2.Retardo mental – é utilizada no tratamento da acne cística severa e resistente a outros tipos de terapia • Etretinato (Tigason ®) – é prescrito para pacientes com psoríase crosta na pele) e outros distúrbios de queratinização RETINÓIDES SISTÊMICOS Fármacos do trato gastrintestinal 1. Anomalias crânio-faciais – 2. Anomalias SNC – 3. Os defeitos de sistema nervoso central incluem microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros; Anomalias cardiovasculares – 4. Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular; No sistema cardiovascular, mais freqüentemente, se encontra transposição de grandes vasos, defeitos septais ventriculares e defeitos de arco aórtico; É utilizado na prevenção e tratamento de úlceras duodenais e gástricas. Utilizado indevidamente como abortivo • MISOPROSTOL (Cytotec ®) • Pode ocasionar contrações uterinas e com risco para o embrião/feto Anomalias hepáticas OUTROS • Antibióticos: como Tetraciclinas causam problemas de calcificação óssea e dentes (cor amarelo pardo) • Penicilina, anomalias no tecido conjuntivo • Salicilatos – AAS (AINE) (aspirina) • Iodo – usado em alterações da tireóide e em outros medicamentos como iodo-povidone Drogas teratogênicas de uso não médico Cafeína Nada comprovado Tabaco Além de malformações fetais, aumentam a incidência de abortamento, inserção baixa de placenta e descolamento prematuro de placenta. • Metais pesados, distúrbios do desenvolvimento cerebral – Chumbo – tintura de cabelo (amônia) – Cádmio, arsênio, selênio, cromo, zinco, alumínio, níquel e mercúrio 7 • Maconha • Nível de excitação e irritabilidade é maior, as crianças têm dificuldade de leitura, de concentração e de controlar os impulsos Álcool - Etanol • Cocaína • Lesão do SNC, microcefalia, retardo mental • Fissura labial e palatina • Atresia intestinal • Defeitos no septo atrial e ventricular • Defeitos dos membros, polidactilia • Retardo no crescimento prénatal • Síndrome do alcoolismo fetal – – – – – – – Retardo do crescimento intra-uterino Retardo mental Microcefalia Déficit de coordenação motora Anomalias oculares Anomalias das articulações Patologia de diversos órgãos • O uso do dissulfiram, para ajudar a abandonar o vício, é contraindicado na gravidez pela suspeita de teratogenicidade Polidactilia Radiação Principais efeitos da exposição pré-natal natal • Morte intra-uterina • Anormalidades congênitas: malformação dos órgãos e • Retardamento mental • Leucemia • Alguns tipos de tumores • Anormalidades genéticas Radiação • Mortalidade infantil; Hiroshima e Nagasaki – 23% morte fetal, – 26% morte no 1o ano de vida, – 29% microcefalia Classificação de Risco dos Medicamentos para Uso na Gravidez. Fonte: Briggs et al. 13. A Estudos controlados realizados não demonstraram riscos para o feto durante o primeiro trimestre de gravidez, nem existem evidências de riscos em trimestres posteriores, sendo improvável possibilidade de teratogênese. B Divide-se em: 1. Estudos em animais não demonstraram risco teratogênico, enquanto não se dispõe de estudos controlados na gravidez humana; ou 2. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos que não foram confirmados em grávidas humanas durante o primeiro trimestre da gestação, e não existem evidências de riscos em trimestres posteriores. C Divide-se em: 1. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos sobre o feto e não existem estudos em mulheres; ou 2. Não existem estudos disponíveis em mulheres, nem em animais. São medicamentos que só devem ser administrados se o benefício esperado para a mãe justificar o risco potencial para o feto. D Existem claras evidências de risco teratogênico, mas os benefícios acarretados com o uso possam torná-los aceitáveis. X Os estudos em animais ou em humanos demonstraram evidentes risco de teratogênese, o que claramente supera o possível benefício em mulheres grávidas. Os medicamentos dessa categoria estão contra-indicados em mulheres que estão ou possam ficar grávidas. Uso de medicamentos na gestação • Em uma pesquisa publicada em 2001, estão apresentadas as frequências dos medicamentos prescritos segundo a classificação da FDA, seguida dos três medicamentos mais prescritos dentro de cada uma delas. Foram escolhidas as quatro primeiras categorias como amostra da pesquisa. – Classe A: Sulfato ferroso, Ferro e Vitamina A – 37,5% – Classe B: Paracetamol, Nistatina, Cefalexina – 57,5% – Classe C: Hioscina, Hidróxido de alumínio, Vitamina B6 – 26,6% – Classe D: Iodeto de potássio, Tetraciclina (assoc), Indometacina – 1,5% 8 9
