Transcrição da aula 1 de fármaco

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Psicofarmacologia Aula 1 completa
É a parte da farmacologia que estuda os fármacos com ação no sistema nervoso
central. Para o fármaco ser um psicotrópico, ele precisa penetrar no SNC. Ou ele
tem um sistema de transporte para ele (p. ex. levodopa – utilizada no parkinsonismo)
ou ser absurdamente lipossolúvel para atravessar a barreira hematoencefálica.
Falaremos então de fármacos com elevado VD, meia-vida variável (tendendo a
elevada), com clearance renal-hepático. Todo fármaco que atua no SNC altera o
comportamento, alguns aspectos da cognição (atenção aumentada ou reduzida), a
memória (fica aumentada ou reduzida também), o humor (euforia ou disforia), a
percepção sensorial, motricidade, SNA (através da ação no SNC) e outras funções
somáticas.
Classificação didática:
 Psicoléptico (léptico – do grego – que segura, prende a mente): depressores,
drogas que quebram a ansiedade, que fazem dormir, que controlam convulsões ou
surtos psicóticos.
 Psicoanalépticos (psicoestimulantes): anfetamina (usada em BDH ?),
antidepressivos.
 Psicodislépticos (psicodélicos – drogas que expandem a mente ou
psicotomiméticos – droga que imita o surto psicótico): drogas que não causam nem
excitação pronunciada nem depressão, mas que destorcem a percepção.
São alucinógenos, drogas como o indol, que interfere na transmissão
serotoninérgica, tb LD 25 (o mais potente – faz efeito na ordem de microgramas), a
silocibila ? (psicilocibes mexicana, cubenses – cogumelos que crescem na região de
esterco, usado para chá, só não pode confundir com a hamanita muscaria que contém
muscarina e provoca intoxicação colinérgica) e o DMT (dimetiltripitamina encontrado numa plantinha chamada caabi – quantidade pequena de DMT, então
mistura com a xatrona, que tem um inibidor da MAO e aumenta os níveis de DMT e
faz efeito – e na jurema tb).
O outro grupo, das feniletilaminas (metilamina ligada a um anel aromático com
duas hidroxilas, formando o grupo catecol), que são quimicamente semelhantes à
norepinefrina. Neste grupo está o Mescal, Peyote que contém a mescalina.
Outro grupo é derivado de uma planta conhecida como cânhamos, maconha, marijuana
que são os canabinóides. Dentre esses, o mais efetivo é o Delta 9 Tetrahidrocarbinol
(Delta 9 THC)
PCP ou pó de anjo e o seu derivado a cetamina ou droga K (está voltando às vezes)
(Qualquer atropina em doses altas causa .... No chá d trombeta, tem atropina e
eocina (Buscopan). Buscopan em doses altas causa alucinações)
Para definirmos transtornos mentais, precisamos definir 2 termos importantes:
Psicose e Neurose. Também precisamos definir CID-10 (Classificação Internacional
de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde da OMS) e o mais importante que é o
DSM-IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais), editado pela
sociedade norte-americana de psiquiatria. A conduta em psiquiatria obedece ao
DSM-IV.
Neurose: transtorno crônico ou recorrente, não psicótico, caracterizado
principalmente por ansiedade. A ansiedade é a mesma coisa que o medo que pode ser
expresso de modo direto ou modificado por mecanismos de defesa do ego.
A neurose aparece como sintoma, uma obsessão. O que é uma obsessão? É uma
idéia invasiva o que pode ser normal. A idéia invasiva ocorre quando um indivíduo tem
sua atenção desviada para uma coisa diferente da que ele está fazendo num dado
momento. Ele citou como exemplo o fato de ele dando aula e começa a pensar se
fechou ou não o carro. Mas pessoas normais conseguem freiar a idéia invasiva. Na
neurose, o que falta é o freio para a idéia invasiva. E quanto menos freio, a pessoa vai
ter mais desequilíbrio. (ele cita um exemplo de que, quando a pessoa não consegue
frear seu impulso, ela pode fazer um “ritual” para sentir-se mais calma, como por ex,
ir à igreja, fechar a porta 7 vezes; msm sabendo dessa idéia invasiva, a pessoa não
consegue frear - TOC)
TOC- Transtorno obsessivo compulsivo; a pessoa com esse transtorno realiza
rituais em pelo menos 2 horas por dia
Fobia = Medo não razoável (ex. medo de barata)
Neurose também pode se apresentar em forma de disfunção sexual. Então, na
verdade, a neurose seria um transtorno mental que angustia o sujeito, que reconhece
sua atitude como sendo anormal, estranha, inaceitável socialmente, sendo q o
indivíduo não consegue controlar, o q chamamos de Ego distônico.
Psicose (nem sempre consegue diferenciar da neurose): É um transtorno
funcional, não vejo lesão no cérebro, o paciente não sofreu um AVC, não tem um
tumor, o cérebro, aparentemente, é morfologicamente normal (hj em dia, com
técnicas avançadas de emissão de pósitrons, vemos que há lesão sim, mas a priori, é
funcional). A psicose é desintegração com a realidade e conflito com a verdade. O
psicótico não é capaz de perceber que ele é doente. Indivíduo não consegue
interpretar a realidade. Há, portanto, comprometimento social e pessoal importante
(ex. retraimento). Há perda do nexo (fragmentação do pensamento – não há ordem ou
lógica).
O neurótico desempenha papéis ocupacionais domésticos, o psicótico não.
Em medicina legal ou psiquiatria forense, o médico muitas vezes se depara com
pacientes que decoram os sintomas e tentam imitar, porém a falta de nexo não é
possível de imitar e assim um bom médico é capaz de identificar.
O psicótico tem também: alteração motora, postural e sensorial;
despersonalização; alteração frontotemporal, com atenção, memória e funções
executivas prejudicados; déficits neurocognitivos; habilidade espacial, destreza
motora e tátil; afeto incoerente com o que o indivíduo está vivendo; perda
intelectual; perda de memória; alteração de linguagem.
A separação de psicose e neurose é difícil, então para evitar erros, nós chamamos
de transtornos que cursam com neurose (transtorno de ansiedade generalizada _
TAG_ caráter ansioso) e transtornos que cursam com psicose.
 TAG: para o paciente nada é simples, qq evento tem uma carga emocional
muito grande. Ele não consegue relaxar.
 TOC (transtorno obsessivo compulsivo): o paciente só consegue relaxar
quando realiza determinado ritual
 Pânico – tô dando aula de repente eu sinto que vou morrer por falta de ar! Tô
sendo estrangulado! Isso é um ataque de pânico.
 Transtorno de estresse pós-traumático: neurose secundária a um evento
traumático.
 Transtornos alimentares – anorexia grave. Antigamente a gente falava de
bulimia, mas atualmente acredita-se que ninguém tem só bulimia, sempre tem
alguma outra coisa.
O que cursa com psicose é a esquizofrenia.
Transtorno bipolar – tem depressão maior e quadros de mania. Todo mundo
que tem depressão grave é bipolar.
Psicose. Como a gente faz diagnóstico de psicose: basicamente dois
sintomas tem que aparecer – o delírio patológico e alucinação.
Delírio é um erro de interpretação. O delírio patológico mais comum é o de
achar que “tem alguém querendo me matar!” ou o delírio de referêcia- achar q
as pessoas conversando estão falando mal de vc.
Na alucinação a gente vai ver ilusão, qual a diferença? Ilusão é um erro.
Alucinação e ver uma coisa q não existe. Na psicose, a alucinação mais comum é a
auditiva. Tátil tb é comum.
Agora os problemas....
Aqui nos temos uma pesquisa feita nos EUA perguntando o que se achava da
loucura. A maioria disse que era uma fraqueza emocional, ou falha de criação, ou
o cara aprontou alguma coisa, uma parte acha que é incurável, que ele teria q ser
isolado. Alguns acham que é por religiosidade. Ou seja, pouquíssimos acham q é
doença. É um grande preconceito que nos vivemos....
Quem faz diagnóstico de doença mental é o psiquiatra! Ele não pode esquecer q
ele é médico e deve ser feito diagnósticos por exclusão. Não se pode esquecer
da clínica.
Drogas: estes fármacos mexem com o comportamento, cognição, humor.... uma
molécula pode alterar tudo...
Aí ele conta a historia do cara que inventou o LSD...
O que o psicofármaco faz é alterar a neurotransmissão. Tb pode alterar nas
sínteses, armazenamento, membranas... vamos ver com calma.
Temos que lembrar que um axônio leva uma mensagem pra bem longe. Aqui nós
temos axônio formando cerca de trezentas.....
Parte 2 de 3 - Psicofarmacos
Aqui eu tenho os axônios formando cerca de trezentas mil sinapses. A espinha
dendrítica aqui, formando a conexão. Lembrar que as conexões são plásticas, o nosso
cérebro é plástico. Então, eu sou um neurônio fazendo conexão com esse outro neurônio
aqui, enchi o saco, matei essa conexão, vou agora fazer conexão com outro.
Lembrar que os neurônios podem vir juntos como os cabos telefônicos nos dedos
(???) cada fio ai vai fazer uma sinapse aqui. Lembrar que a ação final do neurotransmissor
pode ser rápida, leve ou lenta. Ação rápida ou lenta, na verdade é a transdução do sinal do
receptor os receptores excitatórios rápidos como, por exemplo, o glutamato, age em canais
de Na, são receptores ionotrópicos pra Na e K. Os inibitórios rápidos, por exemplo, GABA,
abrem canais de cloreto. Ora, cloreto também está mais concentrado fora da célula, abre o
canal de cloreto o cloreto entra. E aqueles lentos são receptores do tipo metabotrópicos,
que vão gerar na célula um segundo mensageiro, que vão começa uma cascata de ativação,
que culmina com a abertura de um canal iônico, por exemplo.
PPSL envolve xxxx de sódio, pode pular. Ta aqui o canal de Na, os receptores
ionotrópicos são geralmente cinco subunidades e são necessárias a ligação de duas
moléculas de transmissor ao mesmo tempo para o canal abrir. Se eu tirar K de dentro da
célula ou se eu fizer entrar cloreto, eu aumento a diferença de potencial, claro, o nome
disso é hiperpolarização. É um potencial pós-sináptico inibitório. Nesse caso eu to freiando
o neurônio. Em tão perceberam que a linguagem do nosso cérebro é igualzinha a do
computador? É binária. 0 /1 ; liga / desliga. Aqui eu tenho o potencial de repouso, em geral
-90 milivolt, nesse caso aqui antes de entrar Na eu provoquei a entrada de cloreto ou tirei
carga positiva de dentro da célula e ai a célula fica mais negativa. Esse fenômeno a gente
chama de hiperpolarização uma célula hiperpolarizada esta inibida. No outro caso, eu faço
entrar Na e gero despolarização (o Na entra primeiro, depois sai K, por isso que num breve
espaço de tempo a célula fica despolarizada). Essa é a linguagem do neurônio, ou ele é
ativado ou inibido, que na verdade é a linguagem da neurotransmissão rápida. E pra que
servem os outros neurotransmissores? Pra modular ou a excitação ou a inibição.
Aqui são os receptores metabotrópicos, eles são ligados a proteína G. Tipos de
proteína G: XXXXXXXX. A proteína GS aumenta o AMPc, que induz PKA (proteínoquinase
A). Uma cinase fosforila. Vai fosforilar ou canais, que são fatores de transcrição ou outras
enzimas. Proteína Gi reduz AMPc e (confusão.. e acaba não falando).
Isso aqui é um receptor metabotrópico, xxxx ptn GS, a nora vai se ligar, PTN G foi
ativada, o AMPc ativou a PKA, a PKA ativou fosforilou o canal de Ca. Ativa a ptn isso no
coração vai causar cronotropismo e inotropismo positivo.
Ptn Gi, olha o que acontece, ta ligada ao GDP vai trocar...
Notem que agora as subunidades gama e beta se ligam ao canal de K e vão abrir o
canal de K. Enquanto o canal de K alfa ligada a GDP vai inibir a adenilciclase.
Só que além de segundo mensageiro a gente vai ter que falar também em terceiros
mensageiros, que são os protooncogenes, são genes de expressão rápida que são ativados,
por exemplo, pelas MA cinases dependentes de AMPc foss ,jun, ras, mi e zif (*não tenho
certeza de nada nessa linha) uma ptn de mesmo nome essas proteínas na verdade são
fatores de transcrição dos genes normais, dos genes de expressão tardia. Notem que agora
a cascata é mais amplificada ainda. O complexo rãs é ativado, por exemplo, pelo receptor
de insulina.
Então, é aqui que atuam os fármacos!
Em fármaco 1 a gente conhece acetilcolina, noradrenalina, histamina e serotonina. Agora a
coisa complicou mais um pouco eu vou ter que falar dos aminoácidos excitatórios, dos
inibitórios, monoamina vocês já conhecem (dopamina, nora e epinefrina), as indolaminas que
são derivadas do L-triptonano (serotonina e melatonina), histamina, acetilcolina, opióides,
que são peptídeos que vocês já conhecem também, uma pancada de peptídeos que funcionam
como neurotransmissores ou neuromoduladores, alguns gases, por exemplo, o monóxido de
carbono, que a gente produz no cérebro e também funciona como neurotransmissor e o NO
que a gente viu em cárdio, que é produzido pela NO-sintase-endotelial, na verdade temos 3
isoenzimas de NO-sintase e uma delas é a neuronal, que vai gerar NO. Tanto o NO como o
MC (?) funcionam como neurotransmissores reversos. A gente aprendeu que a célula pré
sináptica libera uma substância que age na célula pós sináptica. Pode haver dialogo assim?
Se só uma fala? Claro que não. A célula pós sináptica também deve falar alguma coisa pra
pré sináptica. Esse “alguma coisa” são os neurotransmissores reversos. Eles são produzidos
pela célula pós sináptica em resposta a uma estimulação e geram uma ação na célula pré
sináptica. E dentro eles esta a anandamida, que foi reconhecida agora no começo desse
século. É o neurotransmissore mais recente. Foi reconhecida pelo fato de que, na década de
noventa, descobriu-se que temos no nosso cérebro receptores pra maconha. Tem sentido
uma pessoa nascer com receptores pra THC? Se eu, que nunca fumei maconha, tenho
receptores pra THC, só tem uma explicação: Eu produzo a minha própria maconha. Ela tem
funções importantíssimas. Já ouviram falar em “O que vc faria com alguns quilos a menos...”
“ Consulte o seu médico.” rimonabano (???) , que é um antagonista do THC.
Neurotransmissores
O principal neurotransmissor excitatório é o glutamato. Ele tem uma família de receptores
metabotrópicos, M glu 1 à M glu 8 (??), que não vai interessar pra gente agora, e os
ionotrópicos, que são os “quentes”.
O primeiro tipo é chamado de AMPA, o segundo é o NMDA, o terceiro é o receptor K, em
homenagem ao kainato. São canais, sendo que o AMPA e K são canais de Na e K clássicos.
Glutamato ligou, abriu o canal, entra Na, gera potencial pós sináptico excitatório e a célula
despolariza. Já no NMDA, é um canal de Ca. Esse receptor tem uma regulação fina, mais
complexa. Ele tem o sítio do glutamato, na verdade são dois sítios, tem um sitio pra glicina,
o que é um paradoxo. Porque na medula espinhal a glicina é um neurotransmissor inibitório,
também abrem canais de cloreto. Agora, pro canal de Ca abrir tem que ligar dois
glutamatos e uma glicina ao mesmo tempo. Mas não é só isso. Ele tem que estar fosforilado
na subunidade MR1 e quem faz isso é a PKA xxxxx AMPc dentro da célula. Além disso, esse
receptor é mantido bloqueado pelo Mg.
Então, se eu: liberar glutamato, glicina, fosforilar a subunidade MR1 e o Mg estiver aqui o
Ca não entra. Aqui ele tem um sitio de ligação de poliaminas, que não é imprescindível, mas
contribui para ativação, e tem um sitio para drogas bloqueadoras de canal, incluindo etanol,
etanol bloqueia aqui, a Blutadila (Tenho certeza que não é assim que escreve... mas não
achei o raio do nome) que a gente usa no parkisonismo também, e a cetamina, que é um
anestésico geral usado em veterinário e a galera usa também pra ficar doidão em boate, e a
fenciclidina (o pó de anjo), também bloqueiam aqui. A cetamina é mais barata que a
fenciclidina por isso que a galera usa. ***Ele disse o PCP, que é o pó de anjo, era o mais
usado antigamente. Diz também que ele é responsável pela lenda de zumbi. Foi quando na
época da colonização os europeus viam os pajés das tribos soprando o pó em uma jovem e
ela morria, depois de dois dias ela voltava da morte. O europeu estudou o pó e descobriu
que ele promovia uma anestesia geral. A jovem voltava alucinada depois, imunda... E ai,
lógico foi isolado, que é a fenciclidina, ela é muuuito alucinogênica, por manipulação química
ela deu origem a cetamina que é menos um pouquinho alucinogênica. Mesmo assim, causa
tanta alucinação que gente não usa mais em gente. Usa em animal.
Resumindo a ópera: Pra entrar Ca eu preciso remover o MG. E pra fazer isso só tem um
jeito. Eu preciso de uma despolarização sustentada nessa célula, com alta freqüência, pra
que o Mg seja deslocado e ai o Ca entra.
ANIUMAÇÃO: Glutamato ligou em AMPA, entrou Na, despolarizou (normal). Glutamato
ligou em NMDA não aconteceu nada, porque tinha Mg.
Eu preciso liberar muito glutamato pra que entre muito Na nessa célula e desloque o Mg.
Muito glutamato. Sai o Mg e o Ca entra.
Ca + calmodulina, vai ativar ativou a loucitase (?) que vai pegar a L-arginina, converte em
citrulina formando NO. O NO sai da célula pós sináptica e vi agir na célula pré sináptica
liberando mais glutamato. Entendam, se eu to liberando mais glutamato eu gero mais NO,
que libera mais glutamato, que gera mais NO... Eu tenho aqui uma única ativação a NMDA
(?), pode demorar horas ou dias. Detalhe, esse neurônio não precisa mais despolarizar.
Quando o sódio entra com muita FREQUÊNCIA o Mg sai. Enquanto essa célula estiver
despolarizada ela vai ficar sendo ativada. Isso é bom ou é ruim? Depende.
Ca e calmodulina em excesso vão ativar as caspases. E ai vai acontecer apoptose. Isso é
bom ou é ruim?
Na ontogênese isso aqui é fantástico, porque nós nascemos com muito mais neurônio do que
a gente precisava. Isso é fundamental pra matar o excesso de neurônio que a gente tinha.
Na placa neural, onde têm as células tronco, a gente foi gerando neurônio. O neurônio tem
que migrar e chegar no local onde ele ta hoje. Só que a gente produz, produz mais neurônios
pra um local só. O que tem que acontecer? Eles têm que brigar um com outro pra ver quem
chega. Espero que tenham chegado os melhores neurônios. Porque a briga é feia... é guerra
química, um neurônio joga glutamato no outro... pra induzir apoptose no outro. Que esse
sistema tem um controle fino.
Agora é claro, esse sistema tem um controle fino, porque se ele estiver over, ele vai estar
ligado a mortecelular. E ai, eu ouso a dizer que doenças degenerativas, mas não apenas
doenças degenerativas, como depressão e esquizofrenia, estão ligadas também a excessos
de NMDA. Por outro lado o NMDA está ligado à plasticidade cerebral. Então o fato de uma
sinapse estar posicionada com a outra, estar ajustada... esse fato do neurônio ficar
pulsionando sozinho horas ou dias, está ligado a memória e claro, a morte celular, que é o
problema, e por isso tem que ficar sobre controle fisiológico.
Isquemia e Hipoxia: O que acontece quando o paciente sofre um AVC isquêmico ou sofre
hipoxia, o que acontece com o neurônio na hipoxia? Porque que ele morre? O potencial de
membrana desse neurônio fica despolarizado. Lembrando que o repouso é produzido
ativamente pela bomba de Na. Não tem fosforilação oxidativa, bomba de Na não roda? A
célula dispara. Dispara e ela faz entrar mais glutamato... ela faz entrar mais Ca (não sei se
ele se confundiu com o glutamato, e trocou pra Ca, ou se ele queria dizer só Ca.) porque ela
abre NMDA, e assim por diante. Então certamente ele está ligado a aqui também.
Olha só que ironia do destino: esse aqui é o principal neurotransmissor excitatório, por
descarboxilização ele se transforma no principal inibitório. Quem faz isso é uma enzima
chamada de descarboxilaze do ácido glutâmico. Sai a carboxila e o que era glutamato passa
a ser ácido gama Amino butílico, o GABA.
Porque que eu digo que o GABA é o principal neurotransmissor inibitório? Na verdade isso é
uma metáfora porque neurotransmissor não é excitatório ou inibitório. Quem é excitatório
e inibitório são os receptores. Na verdade o GABA tem três receptores. Por falta de
criatividade eles ganharam o nome de GABA A, GABA B e GABA C. Sendo que GABA B é
metabotrópico acoplando(?) que tem na Gi. Ele vai acabar ativando canais de K. Já GABA A
e GABA C, são receptores ionotrópicos, são canais de cloreto. Eu mostrei pra vocês um
receptor glutamato que tem uma regulação fina, que é o NMDA. Vou mostrar pra vocês
agora outro receptor que tem uma regulação fina, que é o receptor GABA A.
Vou falar um pouquinho de mais calma do GABA
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório porque atua em 3 receptores inibitórios:
um GABA b acoplado à proteína GI ( ativa a corrente de potássio), o GABA a e o GABA c
são canais de cloreto.
Vou falar com um pouco mais de calma do GABA. Glutamato eu não falei porque vocês viram
na bioquímica. O glutamato vem do ciclo de Krebs. O GABA deriva do glutamato por
descarboxilação catalisada pela GAD. O GABA foi armazenado em vesícula, liberado por
exocitose, agiu na célula pós-sináptica aos receptores, e depois sofre captação présináptica voltando à célula (“ Neurônio viestes ao neurônio retornarás”). E aqui dentro do
neurônio o GABA é metabolizado pela GABA transaminase. Muitos fármacos que se
prescreve para epilepsia passam por esse processo, incluindo os inibidores da GABA
transaminase ( por ex valcroato de sódio- depaquem, depacot, balpren ). Inibindo a GABA
transaminase o que vai acontecer? Eu aumento o estoque de GABA na célula.
O receptor GABA b é sitio de uma droga importante que a gente vai usar que é o paclofen.
É um relaxante muscular de ação central.
Aqui então é o receptor GABA a que eu disse pra vocês que ele tem uma regulação mais
fina. Tem sitio pra GABA, o GABA ligou no sitio, abriu o canal de cloreto, o cloreto entra na
célula e a célula fica hiperpolarizada. Só que alem desses sítios, o GABA a tem uma pancada
de outros sítios. Eu posso dizer pra vocês que a grande maioria de drogas depressoras
interferem com esse receptor incluindo etanol, gardenal e todos os benzodiazepínicos. Sem
contar alguns outros anticonvulsivantes. Então, aqui em vermelho eu to vendo o sitio Omega,
também conhecido como sitio BZD. Que é onde se ligam os benzodiazepínicos.
Benzodiazepínicos é uma classe de drogas que inclui o diazepan, o bromazepan ( lexotan,
somaluim), o alprazolan, clonazepan, rivotril e por aí vai. Se tem uma coisa que médico tem
que saber é benzodiazepínicos. É o segundo fármaco mais vendido no mundo, só perde pra
aspirina. O médico que mais prescreve benzo é o cardiologista, o clinico vem em segundo
lugar, terceiro o gastro, quarto o dermatologista. Psiquiatra vem em quinto. Você é
cardiologista, seu paciente ta com a pressão La em cima. Você dá pra ele inibidor da ECA
junto com diurético, a pressão dele não diminui. Você associa um terceiro fármaco, a
pressão não diminui. Aí você dá benzo, e a pressão dele cai.
Vocês notaram uma coisa aqui? Eu tenho receptor GABA a em duas conformações. Nessa
conformação aqui o sítio pra GABA ta exposto. Aqui não. Então vou chamar de receptor
sensível ao GABA e receptor insensível ao GABA. Notem que eles ficam se convertendo um
no outro. No equilíbrio, eu vou ter na grande maioria das vezes no repouso, uma freqüência
menor de receptores sensível.
Olha o que acontece quando a gente toma frontal: quando eu entro com benzo, o benzo se
liga nesse sitio e trava o receptor na conformação de alta afinidade. Como eu vou ter
receptor insensível se transformando no sensível, na pratica o que está acontecendo? Estou
aumentando o numero de receptores sensível ao GABA. O curioso disso é que o benzo não
abre o canal. O que o benzo faz é potencializar a ação do GABA. Já o etanol, também se
liga, mas ele liga geral e abre o canal. Vai ser impossível alguém se matar tomando benzo
por via oral. Não tem como morrer. Se misturou com uísque, ai é outra historia. O etanol
tem um sitio no receptor GABA a, ele próprio ( dependendo da dose e concentração) abre o
canal independente do GABA. É gabamimetico. O gardenal, fenobarbiturico também. O
barbitúrico também abre o canal de cloreto independente do GABA. Se eu botar numa
curva dose-resposta, uma dose pequenininha eu tenho efeito de desinibição. Eu vou estar
inibindo neurônios inibitórios corticais. Aí o cara se sente alto, alegrinho. Aumentei a dose,
aí eu tenho o efeito ansiolítico. Aumentei a dose eu tenho efeito hipnótico. Aumentei a
dose, eu tenho efeito de anestesia geral. Aumentei a dose, eu tenho coma. O que ta
acontecendo aqui? Reparem que a depressão cerebral, ou seja, a redução da atividade
elétrica cerebral, está aumentando e na verdade está descendo. Aqui eu to inibindo vias
inibitórias corticais. Aqui eu to inibindo sistema límbico. Aqui eu to inibindo formação
ativadora ascendente. Aqui eu to inibindo espinha, medula. Bom, etanol por via oral também
é complicado. Se você não morrer por aspiração do vomito, pelo menos você elimina uma
pancada do álcool que você bebeu. Mas com gardenal você chega a isso aqui. Pra você chegar
a depressão respiratória com benzo precisaria de uma dose muito grande. Com diazepan
venoso você não vai ver depressão respiratória. Agora, com dormonid, a curva já é assim.
Dormonid é nidazolan. Então é claro que tem uma diferençazinha de um benzo pra outro,
que a gente vai ver depois. Reparem que todos eles mexem com o mesmo receptor que é o
GABA a.
Eu disse pra vocês que todos os neurônios tem receptores pra gaba e glutamato. Enquanto
que a acetilcolina, serotonina, podem ser mapeadas no cérebro. Eu posso creditar algumas
funções a certos neurotransmissores. Se eu matar neurônio colinérgico no hipocampo, o
sujeito começa a esquecer. Isso acontece na doença de Alzheimer. Qual o tratamento
paliativo do Alzheimer? Rivaestigmina. O primeiro a ser usado foi o tacrinol mas é muito
hepatotoxico. A rivaestigmina é um carbamato, é um inibidor da acetilcolinesterase. Então
você aumenta a acetilcolina e você alivia sintoma, melhora a memória. Vigília, atenção, sono
REM também é deflagrado com neurocolinergicos e também controle hidrossalino. Olha que
interessante, no parkinsonismo. Se eu der um fármaco antimuscarinico, eu alivio o tremor (
triex, penidil, artrane, acnenton- são anticolinérgicos usados no parkinsonismo).
A dopamina também pode ser mapeada. A gente encontra 3 vias dopaminérgicas
importantes que formam o sistema mesotelencefálico ( corpo celular no mesencéfalo e
axônios se projetando para as estruturas telencefalicas ). A primeira via é a mesolimbica (
corpo celular, área a10, segmento telencefálico e axônios se projetando para septo,
hipocampo, pelxo amigdaloide, núcleo acumens, ou seja, aquelas estruturas que formam o
sistema límbico). Nessa via a dopamina parece ser um liberador de emoção. Como assim?
Estou andando aqui e sem querer dou um pisão no pé da nossa amiga. O que acontece com
ela? Essa explosão de raiva é causada pela liberação de dopamina no complexo amigdalóide.
O curioso é que na psicose, quando o cara ta alucinando, ele ta delirando, ele apresenta
hiperatividade mesolimbica. Se eu pegar um voluntário da turma, se eu der pra ele uma dose
alta de anfetamina ele vai apresentar um surto psicótico clássico, uma alucinação, delírio
paranoide. Tirando as manifestações simpáticas, o quadro é absolutamente igual ao da
psicose idiopática. Isso é uma pista pra gente entender o que acontece na psicose.
Essa aqui é a segunda via: tegmentos encefálicos, córtex pré-frontal medial. A gente sabe
que é uma região de planejamentos de ações futuras. O cara que sofre de alcoolismo sofre
de hipofrontalidade. Qual o lema dos alcoólicos anônimos? Um dia de cada vez. Esse aqui
não consegue também planejar toda uma semana. Só o hoje. Na esquizofrenia o paciente
faz lesão frontal.
Terceira via: via micro-estriatal. Corpo celular localizado na substancia negra, área a9,
mesencéfalo lateral, axônio se projetando pro neo-estriado (núcleo caudado e putamen).
Essa via integra o sistema extra-piramidal que produz controle do movimento voluntário
automático( ex: andar).
1906- Parkinson descreveu um paciente com paralisia agitante. Ele tinha um tremor de
repouso de extremidades, que desaparece durante o sono, e ao mesmo tempo ele tinha
rigidez muscular (roda dentada). O paciente dele apresentava bradicinesia (mov lentos) e
hipocinesia (perda de movimento). A manifestação mais clássica de hipocinesia é a perda da
mímica facial (fácies do jogador de poker, sem expressar emoção). E perda postural
também. Tempos depois se descobriu que o parkinsonismo está relacionado com lesões na
substancia negra. Eu disse pra vocês que na psicose o individuo faz hiperatividade
mesolimbica. Então não é surpresa que pra controlar o surto psicótico eu uso um
antagonista dos receptores de dopamina (por exemplo, haldol). Só que quando eu entro com
haldol eu acabo bloqueando receptores de dopamina no neo-estriados. Eu gero um
parkinsonismo farmacológico.
Eu vou falar pra vocês depois na aula de esquizofrenia que existem fármacos que não fazem
isso.
Vou falar de outras vias que são menores, mas são importantes. Uma ta aqui vai do núcleo
arqueado no hipotálamo até a iminência media e libera dopamina. Dopamina na neurohipofise
vai inibir a secreção de prolactina pela neuro-hipófise. A importância disso é que aquele
mesmo fármaco que tratava a psicose, mas que causa o que a gente chama de síndrome
extra-piramidal porque bloqueia a dopamina na via Nigro-estriatal, também vai causar hiper
prolactinemia. Vai causar ginecomastia, lactorreia...
A outra via fica aqui: começa na área incerta do tálamo( a17) e o axônio se projeta pra área
pré óptica medial do hipotálamo. Essa é a via de controle do sexo. Liberou dopamina na área
pré óptica medial, o sujeito desperta pro sexo. Durante aquele momento bonito, ele vai
liberando mais dopamina, até que uma overdose de dopamina na área pré-optica provoca a
resposta orgástica. É claro que uma droga que aumenta a dopamina pode causar
hipersexualidade. Uma droga que bloqueia a dopamina vai causar o contrário. No mesmo
hipotálamo existe a via medulo periventricular. A dopamina nessa área provoca inibição do
apetite por comida. O que tem lógica, porque o cara não pode pensar em feijoada e sexo ao
mesmo tempo. Sabendo disso, as mulheres tomam anfepramona. Isso aumenta a dopamina
no espaço periventricular e inibe o apetite. O aumento do apetite sexual nem sempre é
visto. Com ziban, por exemplo, acontece. Com a anfetamina a gente não vê muito isso não
porque alem de aumentar a dopamina aumenta também a noradrenalina. E aqui no bulbo, na
área pós trema (?) a dopamina estimula o reflexo de êmese. Então se eu quiser inibir esse
reflexo, tomo metoclopramida que é um antagonista do receptor de dopamina.
A única diferença da dopamina pra noradrenalina é que a biotransformação da dopamina
envolve a MAO. Existem duas isoformas de MAO: a e b. A MAO a quebra serotonina e
noradrenalina. A MAO b quebra dopamina e estamina.
Aqui são os receptores de dopamina, família d1, família d2. Família d1: aumenta ampc, IP3 e
DAG. Família d2: reduz AMPc.
O sistema mesolimbico e mesocortical, eles tem outro papel importante. Dopamina é
liberada em resposta a estímulos prazerosos. Gera liberação de dopamina no núcleo acubens
(?). Isso explica uma coisa: qualquer droga que aumenta a dopamina direta ou
indiretamente, tem um potencial absurdo de causar dependência psicogênica (significa
reforçar a sinapse de dopamina no núcleo acumbens). E aí é claro, o sujeito começa a
cheirar cocaína, isso não causa muita dependência. Ao invés de cheirar o individuo fumou
crack, aí sim. Porque a dependência não depende só do fármaco, depende de alguns outros
fatores. Por exemplo, tempo entre administração e ação. Quanto mais rápido é o efeito,
maior o potencial de dependência.
Parte 4 - Pedro D. L. de Araujo
A dependência não depende só do fármaco, depende de alguns outros fatores. Por
exemplo, o tempo entre a administração e a ação. Quanto mais rápido é o efeito, maior o
potencial de dependência. Por exemplo, a Úrsula está tensa. Eu posso dar pra ela frontal ou
rivotril. O frontal vai quebrar a sua ansiedade em 15 minutos, o rivotril vai levar meia hora.
A duração é igual, mas o frontal é muito mais eficiente. Claro, ele faz efeito muito mais
rápido.
Aqui eu tenho D1 e D2. D1 aumenta AMPc, D2 reduz. Então, é claro que dependendo
do receptor, a própria dopamina pode ter efeitos opostos sobre o sistema.
Ativei D1, aumentei AMPc, ativou PKA, fosforilou receptor NMDA, favorece a
ativação do glutamato. Então, dopamina modula a ação do glutamato. Por via D2, ela reduz a
ação do glutamato; por via D1, ela aumenta a ação do glutamato.
Na verdade, para esse canal NMDA estar funcional, ele tem que ser fosforilado pela
PKA. Acontece que a dopamina, por ação D2 reduz AMPc, portanto, inibe a PKA e reduz a
ativação de NMDA.
As vias noradrenérgicas também podem ser mapeadas. Praticamente, a maior parte
dos neurônios noradrenérgicos parte da ponte numa região chamada lócus ceruleus (“região
azul”). Na verdade a nora provoca uma ativação inespecífica, geral. Por isso que se usa
ritalina (?) no TDAH. O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade é caracterizado
por redução da atividade elétrica numa área cerebral. E aí o sujeito não se concentra e, por
isso, é hiperativo. Eu aumento a atividade elétrica e ele passa a se concentrar.
A noradrenalina está ligada ao humor. Curiosamente, anti-depressivos aumentam o
drive noradrenérgico cerebral. Também está implicada no controle dos movimentos no
cerebelo. Também, homeostase. No tronco cerebral, a noradrenalina aumenta a pressão.
Então, se eu usar clonidina (a tensina, clonidin), um anti-hipertensivo de ação central que
ativa a2 e reduz o drive simpático. Por quais vias eu posso usar a tensina? Ele lembra que
captopril sublingual não funciona!! Mas a tensina funciona.
A ativação de a2 provoca alguma inibição cerebral, controle efetivo, controle de
vigília, controle de PA e analgesia.
Serotonina
Toda serotonina é produzida nos núcleos da rafe, que vão do mesencéfalo ao bulbo.
Tem projeções descendentes para a medula, fazendo o controle da dor. As projeções
ascendentes chegam ao sistema límbico e ao córtex. Essas projeções serotoninérgicas e
noradrenérgicas para o sistema límbico vão formar as vias ansiogênicas.
Ansiedade é uma reação emocional fisiológica. Passa a ter doença quando você
começa a ter muito medo. Então, esse é um circuito adaptativo, te prepara para reação de
defesa ativa, luta e fuga. Curiosamente, a mesma serotonina que organiza junto com a nora
a reação de luta e fuga, na matéria cinza peri-aquedutal inibe o pânico. Isso é consistente
com a clínica da síndrome do pânico em que eu dou para o paciente uma droga que aumenta a
serotonina.
Isso tem lógica, porque defesa ativa é uma resposta pensada. O pânico é uma
resposta desesperada. Durante o pânico, o cara pode começar a rir, pode chorar, pode
desmaiar...
Receptor de serotonina é um assunto complexo. Já conhecemos oito tipos: 5HT1-8. E
cada tipo tem seus subtipos... 1A, 1B, 1C, 2A, 2B... De importante: 5HT-3 é ionotrópico, é
um canal de sódio, todos os outros são metabotrópicos, alguns aumentam ____, outros
reduzem ____ e assim por diante.
Controla o humor. Serotonina é produzida a partir do triptofano. Ele é hidroxilado e
depois é descarboxilado pela mesma enzima que descarboxila a L-DOPA. Por ação da MAOA, ele é convertido em ácido 5-hidróxi-indolacético, um metabólito.
Está implicada em ansiedade; também, nos núcleos da base, em agitação; e TOC. Um
circuito serotoninérgico controla a impulsividade. Eu posso dizer que a serotonina teria o
papel do freio na impulsividade. Então, qualquer transtorno de impulsividade costuma
melhorar com drogas que aumentam a serotonina. Então, até dependência de drogas...
Controle hídrico; controle de alimentação. A serotonina, em alguns circuitos, também
inibe o apetite. Na grande maioria das vezes, a serotonina é antagonista fisiológica de
dopamina. Então, por exemplo, eu falei que na área pré-óptica medial do hipotálamo a
dopamina estimula o apetite sexual; a serotonina faz o contrário. Isso explica o principal
efeito adverso dos antidepressivos que aumentam serotonina, por exemplo, Prozac:
disfunção sexual.
No controle alimentar, os dos transmissores tem papéis sinérgicos. Uma pessoa que
toma anfipramona fica tempos sem ter fome, atrasa a refeição. Quem toma prozac, que é o
antidepressivo que aumenta serotonina, tem fome, mas fica saciado mais rapidamente,
então, ele come menos. Ele fala que é muito comum, infelizmente, juntarem esses dois
fármacos para emagrecer, o que causa arritmia.
Eu falei para vocês que a linguagem do nosso cérebro é binária: ou o neurônio é ativado pelo
glutamato ou é inibido pelo GABA. Por que essa redundância de neurotransmissores se no final das
contas é liga ou desliga. A redundância é o que explica o controle fino. Na verdade, o que esses outros
sistemas de neurotransmissores fazem é modular GABA e glutamato.
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