influência de excipientes na manipulação - Apresentação

Disc. Scientia. Série: Ciências da Saúde, Santa Maria, v. 13, n. 1, p. 27-39, 2012.
Recebido em: 10.04.2012. Aprovado em: 11.09.2012.
ISSN 2177-3335
INFLUÊNCIA DE EXCIPIENTES NA MANIPULAÇÃO DE
CÁPSULAS DE FUROSEMIDA1
THE INFLUENCE OF EXCIPIENTS IN THE HANDLING OF
FUROSEMIDE CAPSULES
Tatiane Cogo Machado2, Rosimar Leitenberg da Silveira3,
Luciane Varini Laporta4 e Marcos Roberto dos Santos4
RESUMO
A furosemida é um fármaco da classe dos diuréticos, amplamente comercializado
na forma de cápsulas, manipuladas em farmácias. Considerando a grande procura
por medicamentos manipulados, a importância do desenvolvimento de uma
formulação adequada para cápsulas e o estudo dos excipientes empregados, neste
trabalho, objetivou-se realizar estudos de pré-formulação, desenvolver cápsulas de
furosemida com diferentes excipientes observando a influência destes e avaliar a
melhor formulação através de ensaios de controle de qualidade. Foram elaboradas
4 formulações diferenciadas de cápsulas de furosemida 20 mg, todas em triplicata.
Todas as amostras foram avaliadas físico-quimicamente quanto ao peso médio,
desintegração, dissolução, uniformidade de conteúdo e doseamento. A formulação
A, que possui lactose como diluente, dióxido de silício coloidal (deslizante) e
lauril sulfato de sódio (molhante), foi considerada a formulação mais apropriada
para cápsulas de furosemida 20 mg. Com este estudo, permitiu-se concluir que os
excipientes envolvidos em uma formulação realmente podem exercer influência
significativa na velocidade de liberação e absorção do fármaco.
Palavras-chave: fármaco, formulação, diurético.
Trabalho Final de Graduação - TFG.
Acadêmica do Curso de Farmácia - UNIFRA.
3
Orientadora - UNIFRA. E-mail: [email protected]
4
Professores do Curso de Farmácia - UNIFRA.
1
2
Disc. Scientia. Série: Ciências da Saúde, Santa Maria, v. 13, n. 1, p. 27-39, 2012.
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ABSTRACT
Furosemide is a drug that belongs to the diuretics class. It is widely marketed in
the form of capsules compounded in pharmacies. Considering the high demand
for compounded drugs, the importance of developing a suitable formulation for
capsules and the study of the excipients used in this study, it is aimed to perform
pre-formulation studies, to develop furosemide capsules with different excipients
to observe the influence of these and to test the best formulation through quality
control tests. It was prepared four different formulations of 20mg furosemide
capsules, all in triplicate. All samples were physic and chemically evaluated
concerning the average weight, disintegration, dissolution, content uniformity
and dosage. Formulation A, which has lactose as diluent, colloidal silicon
dioxide (glidant) and sodium sulphate lauryl (wetting), was considered the most
appropriate formulation for the 20mg furosemide capsules. This study allowed to
conclude that the excipients involved in the formulation may exert a significant
influence on the release and absorption rate of the drug.
Keywords: drug, formulation, diuretic.
INTRODUÇÃO
Os diuréticos têm sido utilizados no tratamento de pacientes hipertensos
durante as últimas quatro décadas. São administrados como monoterapia ou em
associação com outros agentes anti-hipertensivos, tornando-se base terapêutica
para a maioria dos pacientes com hipertensão (NIGRO; FORTES, 2005).
A furosemida, um fármaco pertencente à classe dos diuréticos que atua
na alça de Henle, apresenta-se na forma de pó cristalino branco ou levemente
amarelo, inodoro, é praticamente insolúvel em água, facilmente solúvel em
acetona e dimetilformamida, solúvel em metanol, pouco solúvel etanol e éter
etílico, praticamente insolúvel em clorofórmio e solúvel em soluções aquosas de
hidróxidos alcalinos (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2010).
A possibilidade de adquirir medicamentos com menor custo tem feito os
consumidores procurarem as farmácias de manipulação, as quais se tornaram uma
importante alternativa para a aquisição rotineira de medicamentos. Apesar das
inúmeras vantagens que os medicamentos manipulados oferecem em relação aos
industrializados, existem vários obstáculos que dificultam o crescimento do setor,
sendo o maior deles a falta de credibilidade do produto manipulado pela suposta
ausência de um rígido controle de qualidade. A preocupação com a qualidade dos
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medicamentos manipulados tem sido demonstrada pelos usuários destes fármacos,
bem como pelos profissionais de saúde.
Entre os principais problemas encontrados nos medicamentos manipulados
estão as incompatibilidades físicas e químicas entre os componentes da formulação,
uniformidade de doses unitárias, dissolução, estabilidade, entre outros. Para evitar
tais problemas e elaborar uma formulação adequada de cápsulas, há a necessidade
da realização de estudos de pré-formulação (PRISTA et al., 1995).
A maioria dos fármacos administrados em cápsulas requer o uso de
excipientes para se ter uma homogeneidade no enchimento das cápsulas, melhorar
a administração, adequar a velocidade de liberação do fármaco, facilitar a produção
e aumentar a estabilidade da formulação. Embora tradicionalmente os excipientes
sejam vistos como substâncias inertes farmacologicamente, atualmente sabe-se
que estes podem interagir com o fármaco promovendo alterações químicas e
físicas e influências na velocidade de liberação (WELLS, 2005).
Tendo em vista a influência de excipientes na formulação e a grande
procura por medicamentos manipulados em farmácias magistrais, quer pelo
baixo custo ou facilidade de dosagem, faz-se necessário o desenvolvimento de
uma formulação adequada para cápsulas, principalmente no que diz respeito a
medicamentos de baixa dosagem.
Nesse contexto, o objetivo neste trabalho foi realizar estudos de préformulação, desenvolver cápsulas de furosemida com diferentes excipientes,
observando a influência destes e avaliar a melhor formulação através de ensaios
de controle de qualidade no produto acabado.
MATERIAL E MÉTODOS
EQUIPAMENTOS E ACESSÓRIOS
Aparelho para determinação do volume e compactação PHARMA TEST
modelo PT-TD, equipamento para determinação do ângulo em repouso PHARMA
TEST, modelo PTG – 2, Mettler Toledo, Aparelho de desintegração, PHARMA
TEST, modelo PTZ; Aparelho de dissolução, PHARMA TEST, modelo PTWS3E; Espectrofotômetro, SHIMADZU – UV 1650 PC; Balança analítica, BOSCH,
modelo SAE 200; Estufa de secagem, BIOMATIC; Mesa agitadora, TECNAL,
modelo TE 140; Kit de filtração, SARTORIUS; Vidraria calibrada.
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ENSAIOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO
Os estudos de pré-formulação foram realizados com a furosemida
(DELAWARE) e os seguintes excipientes: lactose monohidratada (DELAWARE),
amido de milho (ALPHAQUÍMICA), croscarmelose sódica (DELAWARE),
dióxido de silício coloidal (DELAWARE) e lauril sulfato de sódio (DELAWARE).
Estes foram escolhidos levando em consideração as características físicoquímicas do princípio ativo e excipientes comumente utilizados em farmácias de
manipulação.
Densidade
Determinou-se a densidade bruta e a densidade de compactação dos
excipientes e da furosemida, utilizando-se uma proveta acoplada ao aparelho
volúmetro de compactação PHARMA TEST modelo PT-TD1 para a determinação
dos volumes. A avaliação do tipo de fluxo dos excipientes empregados e da
furosemida foi determinada através do Fator de Hausner (1) e Índice de Carr (2)
que podem ser visualizadas respectivamente nas equações 1 e 2 (WELLS, 2005).
Fator de Hausner (%) = densidade de compactação x 100
densidade bruta
Índice de Carr (%) = densidade de compactação – densidade bruta x 100
densidade de compactação
(1)
(2)
Determinação do ângulo de repouso
A determinação do ângulo de repouso foi obtida com a mistura de cada
formulação por meio do equipamento Pharma Test, modelo PTG – 2, Mettler
Toledo. A interpretação dos resultados foi realizada com base na classificação
descrita por Wells (2005).
ELABORAÇÃO DAS FÓRMULAS
Elaborou-se 4 formulações diferenciadas de cápsulas de gelatina dura
contendo furosemida 20 mg, em triplicata. Os componentes de cada formulação,
funções e quantidades estão demonstradas na tabela 1.
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Tabela 1 – Descrição das formulações de cápsulas de furosemida 20.
Fórmulas
A
B
C
D
Componente
Função na fórmula
Quantidade
Furosemida
Princípio ativo
20 mg
Lactose monohidratada
Diluente
q.s.p
Lauril sulfato de sódio
Tensoativo/Agente molhante
1%
Dióxido de silício coloidal
Deslizante/Regulador de fluxo
0,5 %
Furosemida
Princípio ativo
20 mg
Lactose monohidratada
Diluente
q.s.p
Lauril sulfato de sódio
Tensoativo /Agente molhante
1%
Dióxido de silício coloidal
Deslizante/Regulador de fluxo
0,5 %
Furosemida
Princípio ativo
20 mg
Lactose monohidratada
Diluente
q.s.p
Croscarmelose sódica
Desintegrante
5%
Furosemida
Princípio ativo
20 mg
Lactose monohidratada
Diluente
q.s.p
Croscarmelose sódica
Desintegrante
10 %
Manipulação das cápsulas de furosemida 20 mg
Primeiramente, selecionou-se o invólucro da cápsula de número 3 (0,27
mL), de acordo com o método volumétrico (FERREIRA, 2008). Para o preparo
das formulações, pesou-se 2% a mais de furosemida devido às perdas que podem
ocorrer durante o processo de manipulação. As misturas do princípio ativo e
excipientes foram passadas no tamis (malha de 180 µm) e após homogeneizadas
durante 8 minutos em gral de porcelana, obedecendo a esse tempo de mistura
para todas as formulações. Todas as cápsulas foram preenchidas empregando-se o
método de nivelamento em superfície, utilizando encapsulador manual. A mistura
foi espalhada uniformemente sobre o encapsulador contendo os invólucros de
gelatina dura, com a ajuda de uma espátula. Preparou-se 3 lotes de cada formulação
contendo 120 cápsulas por lote.
CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO DAS CÁPSULAS
MANIPULADAS
Amostras dos 3 lotes de cada formulação foram avaliadas físicoquimicamente quanto ao peso médio, desintegração, dissolução, uniformidade de
doses unitárias e doseamento.
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Determinação de peso
A determinação da variação do peso foi realizada de acordo com o
preconizado pela Farmacopeia Brasileira, por meio da pesagem individual de 20
cápsulas, seguida da determinação da variação percentual do conteúdo da cápsula
em relação à média.
Doseamento
Pesou-se 20 cápsulas, homogeneizou-se o conteúdo e transferiu-se o
equivalente a 100mg de furosemida, para balão volumétrico de 250ml, adicionouse 150ml de hidróxido de sódio 0,1 M, agitou-se mecanicamente por 10 minutos,
completou-se o volume com o mesmo diluente e homogeneizou-se. Filtrou-se
e diluiu-se, sucessivamente, com o mesmo diluente até a concentração de 8µg/
ml. Para a quantificação do produto, construiu-se curva analítica na faixa de
concentração de 4µg/ml a 12µg/ml, utilizando-se furosemida SQR. Mediram-se
as absorvâncias das soluções em 271nm, utilizando-se hidróxido de sódio 0,1 M
para ajuste do zero (PONS Jr., 2006).
Uniformidade de doses unitárias
A determinação da uniformidade de doses unitárias foi realizada pelo
método de uniformidade de conteúdo, segundo os parâmetros validados por Pons Jr.
(2006). Cada uma das 10 cápsulas foram transferidas para balões volumétricos de
100ml, adicionou-se 70ml de hidróxido de sódio 0,1 M, agitou-se mecanicamente
por 15 minutos, completou-se o volume com o mesmo solvente e homogeneizou-se.
Filtrou-se e diluiu-se, sucessivamente, com o mesmo diluente até a concentração
de 40µg/ml. Mediram-se as absorvâncias das soluções em 271nm, utilizando-se
hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero. Calculou-se a quantidade de furosemida
presente nas cápsulas, por meio da equação da reta, obtida da curva analítica descrita
no doseamento (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2010).
Desintegração
Avaliaram-se seis cápsulas de cada formulação, nas seguintes
condições: meio (água), temperatura (37 + 2°C), tempo máximo (45 minutos)
(FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2010).
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Teste de dissolução
O teste de dissolução foi realizado de acordo com os procedimentos
descritos por Pons Jr. (2006), utilizando-se como meio de dissolução tampão
fosfato pH 5,8, sistema de agitação pás, velocidade de 50 rpm e tempo estipulado
de 60 minutos. Calculou-se a quantidade de furosemida dissolvida no meio a partir
da equação da reta obtida da curva analítica para o teste de dissolução que fez uso
das concentrações de 4µg/ml a 12µg/ml.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
DENSIDADE
Na tabela 2 estão apresentados os resultados de densidade, antes e após
compactação, o Índice de Carr e o Fator de Hausner de cada componente.
Tabela 2 – Densidade, Índice de Carr e Fator de Hausner dos excipientes e da furosemida.
Parâmetros
Matéria-prima
dbruta (g/
cm3)
dcompactação
(g/cm3)
IC
(%)
IH
(%)
Lactose
0,57
0,81
29
1,42
Amido
0,46
0,72
36
1,56
Lauril Sulfato de Sódio
0,27
0,47
42
1,74
Croscarmelose Sódica
0,53
0,82
35
1,54
Dióxido de silício coloidal
0,05
0,06
20
1,24
Furosemida
0,29
0,42
d: densidade; IC: Índice de Carr; IH: Fator de Hausner.
30
1,44
No Fator de Hausner todos os componentes apresentaram resultados acima
de 1,25%, o que indica um fluxo desfavorável, com exceção do dióxido de silício
coloidal que apresentou IH de 1,24%, classificado com fluxo bom (WELLS, 2005).
Conforme a classificação do tipo de fluxo em relação ao Índice de Carr
(WELLS, 2005), o lauril sulfato de sódio é o excipiente que apresentou maior
Índice, sendo classificado com fluxo extremamente pobre para o qual os valores
encontrados foram maiores que 38, seguido do amido, classificado com fluxo
muito pobre, cujos valores variam de 25 a 38. A lactose, a croscarmelose sódica e
a furosemida apresentaram fluxo pobre com valores entre 23 e 35. Os resultados
obtidos com o amido estão de acordo com Kibbe (2000) que o cita com densidade
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bruta de 0,462g/cm3 e densidade de compactação de 0,68g/cm3 e com Rowe et al.
(2009) que descrevem o amido como um pó coesivo, com pobres características
de fluxo, sendo que suas propriedades de fluxo dependem estritamente da umidade
contida. O dióxido de silício coloidal apresentou melhor fluxo, comparado com
os demais excipientes e com a furosemida, esta atribuição está de acordo com
Rowe et al. (2009) que citam o dióxido de silício coloidal como um excipiente
com desejáveis características de fluxo, devido, principalmente, ao seu pequeno
tamanho de partícula, grande área superficial e baixa densidade, sendo muito
usado como regulador de fluxo em formulações de cápsulas.
Ângulo de repouso
Todas as misturas das formulações foram classificadas com fluxo muito
fraco (WELLS, 2005). Observou-se que nas formulações A e B, que possuem
adição de 0,5% de deslizante (dióxido de silício coloidal), o ângulo de repouso
obtido foi menor comparado com as formulações C e D que não possuem deslizante
na formulação. As formulações B e D, que possuem amido como diluente,
apresentaram valor do ângulo de repouso maior que nas formulações contendo
lactose, pois o amido possui fluxo muito pobre, conforme foi evidenciado através
do Índice de Carr e Fator de Hausner calculado anteriormente.
Peso médio
Todos os lotes das 4 formulações cumpriram com o teste. As formulações
A e B apresentaram menor variação no peso médio e menor DPR comparada com
as outras formulações. O fato de apresentarem melhor uniformidade de peso está
relacionado ao uso do deslizante (dióxido de silício coloidal) nessas formulações.
O uso de deslizante melhora o fluxo ocasionando o escoamento livre do pó para
dentro da cápsula, sem a necessidade de forçá-lo ou bater o tabuleiro para que o pó
se acomode no interior da cápsula, levando a uma melhor distribuição da mistura.
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Tabela 3 – Resultados obtidos no teste de variação de peso das cápsulas de furosemida
20mg manipuladas.
Amostras
A
B
C
D
Lote
Peso médio (g)
L. S (g)
L. I (g)
DPR (%)
1
0,1390
0,1529
0,1251
1,11
2
0,1429
0,1572
0,1286
1,24
3
0,1513
0,1664
0,1361
1,17
1
0,1261
0,1387
0,1135
1,87
2
0,1253
0,1378
0,1128
1,97
3
0,1292
0,1421
0,1163
1,20
1
0,1402
0,1542
0,1262
2,32
2
0,1410
0,1551
0,1269
1,89
3
0,1389
0,1528
0,1250
2,20
1
0,1199
0,1319
0,1079
2,44
2
0,1279
0,1407
0,1151
2,36
3
0,1348
0,1482
0,1213
2,38
L.S = limite superior; L.I = limite inferior
Doseamento
Os limites especificados pela Farmacopeia Brasileira (2010), para esse
fármaco, são de, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada
de furosemida. Os resultados obtidos foram interpolados na curva analítica (y =
0,0601x - 0,0082), previamente construída, garantindo linearidade na faixa de 4
a 12µg/ml (r2 1,00), não apresentando desvio de linearidade (p=0,05), quando
avaliada pela Análise de Variância (ANOVA). Todas as amostras analisadas
cumpriram com o teste, conforme demonstrado na tabela 4.
Tabela 4 - Resultados obtidos no doseamento das formulações de cápsulas de furosemida
20mg.
Formulação A
Formulação B
Formulação C
Formulação D
Lote
Teor Médio (%)
-DPR (%)
Teor Médio (%)
-DPR (%)
Teor Médio (%)
-DPR (%)
Teor Médio (%)
-DPR (%)
1
101,85 (0,72)
102,90 (1,40)
99,56 (1,35)
102,63 (0,27)
2
101,89 (0,55)
102,21 (1,13)
101,67 (0,19)
102,25 (1,00)
3
100,14 (0,83)
101,80 (0,78)
101,32 (0,44)
102,08 (0,61)
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Uniformidade de doses unitárias
Para cumprir com os requisitos do teste de uniformidade, segundo
a Farmacopeia Brasileira (2010), a quantidade do fármaco em cada uma das 10
unidades testadas deve estar situada entre 85,0% e 115,0% do valor declarado e
o desvio padrão relativo (DPR%) deve ser igual ou menor a 6,0%. Os resultados
obtidos no teste de uniformidade de doses unitárias estão demonstrados na tabela 3.
As formulações B e D, que contém amido como diluente, apresentaram
valores de DPR% maiores, comparadas com as formulações que contém lactose,
provavelmente devido a lactose apresentar melhores características de fluxo que
o amido, influenciando na uniformidade da mistura. Os lotes 2 e 3 da formulação
D obtiveram resultados com DPR% acima de 6% e teor acima de 115%. Esse
resultado reflete a não utilização de um regulador de fluxo nessa formulação
e do uso de diluente com fluxo coesivo, como o amido. A formulação A foi a
que apresentou melhores resultados no teste de uniformidade (teor e DPR),
provavelmente devido a influência da associação entre o deslizante (dióxido de
silício coloidal) e o diluente (lactose).
Tabela 5 – Uniformidade de doses unitárias das formulações A, B, C e D.
Amostras
A
B
C
D
Lote
Média dos teores
encontrados (%)
Maior teor
encontrado
(%)
Menor teor
encontrado
(%)
DPR
(%)
1
102,40
105,64
99,82
1,69
2
102,48
108,76
97,74
3,16
3
102,63
111,05
97,53
3,98
1
100,46
107,72
94,21
4,30
2
102,33
108,34
96,78
4,58
3
99,67
109,38
93,38
5,06
1
106,97
113,96
99,82
3,51
2
99,92
106,47
95,87
3,31
3
98,30
107,72
91,92
5,51
1
99,47
105,43
85,48
5,53
2
104,08
116,03
91,09
7,63
3
102,27
109,59
90,67
6,28
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Teste de desintegração
A Farmacopeia Brasileira (2010) determina 45 minutos como tempo
máximo de desintegração para cápsulas. Todas as formulações analisadas
desintegraram-se antes do tempo especificado, conforme descrito na tabela 4.
O uso da croscarmelose sódica (desintegrante) nas formulações C e D não
favoreceu a desintegração, não sendo necessária sua utilização nas formulações
estudadas, já que a diferença de tempo obtida não é considerada relevante, pois todos
os lotes encontram-se dentro dos limites especificados. O fato das formulações A e B
(sem desintegrante) apresentarem desintegração mais rápida, pode ter relação com
o uso do agente molhante, pois conforme Ashford (2005) e Gil (2007) eles atuam
favorecendo a penetração de água e a molhagem das partículas sólidas compactadas,
auxiliando a dissolução e também a desintegração da cápsula.
Tabela 6 – Teste de desintegração das formulações avaliadas.
Formulação
Lote
A
B
C
D
1
9 min
9 min
15 min
16 min
2
8 min
10 min
16 min
17 min
3
8 min
10 min
15 min
18 min
Teste de dissolução
A curva analítica (y = 0,053x + 0,005;R² = 0,9998) apresenta regressão
linear significativa para p=0,05, sendo que não foi observado desvio significativo
de linearidade, para p=0,05, tendo desvio padrão relativo médio de 1,266%. Os
dados demonstram que a curva pode ser utilizada para a interpolação de valores
experimentais, visando à determinação quantitativa da substância.
O método validado por Pons Jr (2006) estabelece que, no mínimo,
80% (Q) do fármaco deve estar liberado no meio de dissolução, até 60 minutos.
Conforme demonstrado na tabela 7, todos os lotes das formulações A e B foram
aprovados no teste de dissolução e nenhum lote das formulações C e D foram
aprovados no primeiro estágio (E1) do teste, pois várias unidades apresentaram
menos que 80% (Q) ainda que a média dos resultados tenha sido superior a 80%
do fármaco dissolvido (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2010).
As formulações A e B possuem agente molhante na sua formulação
(lauril sulfato de sódio) que, segundo Ashford (2005), favorece a liberação de
fármacos escassamente solúveis. Isso se deve a capacidade que o tensoativo tem
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de reduzir a tensão interfacial sólido/líquido, permitindo que meio de dissolução
molhe o sólido de forma mais eficiente, contribuindo para a dissolução do fármaco.
A formulação A apresentou os melhores resultados no teste de dissolução, pois,
além de possuir o lauril sulfato de sódio, essa formulação tem como diluente a
lactose, que, conforme citado por Gil (2007), possui elevada hidrossolubilidade,
auxiliando o processo de dissolução, principalmente, quando se trabalha com
fármaco hidrofóbico como a furosemida.
Tabela 7- Resultados obtidos no teste de dissolução das formulações de cápsulas de
furosemida 20mg.
Lote
Formulação A
Formulação B
Formulação C
Formulação D
Teor Médio (%)
Teor Médio (%)
Teor Médio (%)
Teor Médio (%)
1
95,12
90,55
84,94
79,75
2
94,16
88,59
82,33
76,72
3
94,05
87,34
81,72
77,43
CONCLUSÕES
De acordo com os resultados obtidos neste estudo, a formulação A
demonstrou ser a mais adequada na manipulação de cápsulas de furosemida 20mg.
Dessa forma, pode-se concluir que realmente há uma influência das propriedades
de fluxo dos excipientes nos resultados obtidos nos ensaios de peso médio e
uniformidade de conteúdo. A utilização de excipiente hidrossolúvel e de agente
molhante na formulação A ocasionou bons resultados no teste de dissolução de
cápsulas com fármaco hidrofóbico, quando comparado às formulações sem agente
molhante e com amido como diluente. Todas as formulações com deslizante
obtiveram bons resultados nos testes de peso médio e uniformidade de conteúdo.
Tanto o amido quanto a lactose monohidratada são muito utilizados em farmácias de
manipulação, principalmente em função de seu baixo custo, porém, conclui-se que
a lactose monohidratada e o amido não são diluentes ideais para serem utilizados
em cápsulas de baixa dosagem, pois ambos possuem pobres características de
fluxo, devendo-se dessa forma redobrar o cuidado durante a manipulação.
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