Diuréticos de Alça

Diuréticos
Prof.Dra. Alessandra Linardi
Depto. Ciências Fisiológicas
FCMSCSP
2009
Aumento do consumo de sal
Estimulação do centro da sede
Aumento da secreção de
hormônio antidiurético
(vasopressina)
Aumento do volume de líquido extracelular
Elevação da pressão arterial
Aumento da ingestão de sal
Aumento do volume de líquido extracelular
Elevação da pressão arterial
Diminuição da renina e angiotensina
Diminuição da retenção de sal e água
Retorno do volume de líquido extracelular em níveis normais
Retorno da pressão arterial em níveis normais
Papel central do sódio na homeostase
Na+ na dieta
Retenção de Na+
Na+ excretado
sobrecarga de volume
(edema pulmonar)
Excreção de Na+
depleção de volume
(colapso cardiovascular)
Reabsorção de sódio nos
diversos segmentos tubulares
Distribuição
Percentual da
Reabsorção de Sódio
Mecanismo Principal da
Reabsorção de Na+ da
Luz para a Célula Tubular
65
Troca de Na+ por H- (NHE3)
Alça de Henle
20
Co-transporte
Na+-K+-2Cl
Túbulo distal
10
Co-transporte de Na+/Cl- (NCC)
Ducto coletor
5
Canais iônicos de Na+ (ENac)
Segmento
Tubular
Túbulo proximal
Penildon, 7a edição
Diuréticos
1) Substâncias que inibem a reabsorção de Na+ e Cl- diurese e natriurese
2) Ação local
3) Ação direta, na luz tubular após secreção no
túbulo proximal (exceto espironolactona)
Inibidores da anidrase
carbônica
NHE
NBC
Na+
Cl-
Acetazolamida
Dorzolamida e brinzolamida
(uso tópico)
Ducto coletor
Luz
Tubular
Célula principal
K+
K+
Na+
Na+
H+
H+
HCO3
ATPase
K+
Na+
HCO3-
ATPase
H2CO3
AC
-v
Cl-
CO2+H2O
Célula intercalada
Cl-
+v (15 mV)
Diuréticos de alça
1) Os mais potentes diuréticos
- provocam excreção de 15-25% de Na+
- RAE (alça de Henle)
2) Mecanismo de ação
a) Atuam sobre o carreador Na+/K+/2Cl- (NKCC2)
- sítio de Cl- inibem a reabsorção de NaCl
b) Ação vasodilatadora direta (furosemida)
3) Exemplos: Furosemida, bumetanida,
piretanida, torsemida, ác. etacrínico
DIURÉTICOS DE ALÇA
Lúmen
+
Sangue
-
+
Alça de Henle
Lang F et al., Clin. Exp. Nephrol (2005) 9: 91-99
Diuréticos de Alça
Indicações clínicas
- Hipertensão com edema pulmonar, ICC
- Insuficiência renal aguda, hipercalemia
Efeitos adversos
- Hipovolemia ( PA)
- Depleção de Na+ (> ingesta de água), K+, Ca++, Mg++ e Cl- Hipocalemia (predisposição a arritmias/glicosídeos)
- Hiperuricemia
- Hiperglicemia e ototoxicidade
- Alcalose metabólica hipocalêmica
- Reações alérgicas (sulfas)
- Interações (AINES: redução do efeito)
Farmacocinética dos diuréticos de alça
- Administração oral
biodisponibilidade (60-80%)
- Meia-vida curta
- Absorção muito variável (furosemida)
- Administração i.v. (infusão)
Excreção
- Inalterada na urina (50-65%)
- Remoção por secreção no TCP
- transporte de ácidos orgânicos
Diuréticos tiazídicos
Lúmen
Sangue
Tiazídicos e semelhantes
- Hidroclorotiazida - Protótipo do grupo
1. Ação: túbulo contorcido distal
2. Mecanismo de ação
- Diminui a reabsorção de Na+ (5-10%) no lúmen
- Inibe o co-transportador Na+/Cl-
3. Exemplos: hidroclorotiazida, clorotiazida, clortalidona,
indapamida, metolazona, bendroflumetiazida
Tiazídicos
Indicações clínicas
- Hipertensão
- ICC
- Hipercalciúria idiopática (>reabsorção de Ca++)
Efeitos adversos
- Hipocalemia (predisposição a arritmias/glicosídeos)
- Hiperuricemia
- Alcalose metabólica hipocalêmica
- Hiperglicemia
- Depleção de volume (hiponatremia)
- Reações alérgicas (sulfas)
- Interações (AINES: redução do efeito)
- Disfunção erétil
Farmacocinética de diuréticos
tiazídicos
Administração e metabolização
- Biodisponibilidade oral (65 - 95%)
- Metabolização hepática (indapamida)
- Meia vida: 2,5 – 47 h
- clortalidona (47 h)
Excreção
- Renal: 65 – 100%
- Remoção por secreção no TCP
- transporte de ácidos orgânicos
Diuréticos poupadores de
potássio
Célula principal
Célula intercalada
H+
ATPase
HCO3-
H+
ClH2CO3
aldosterona
HCO3-
Cl-
AC
CO2 + H2O
Cl-
CO2 + H2O
Lúmen
Lúmen
Sangue
Sangue
Diuréticos poupadores de K+
Amilorida e Triantereno
Indicações clínicas
- HA (associados a outros diuréticos)
- Pouco potentes
Efeitos Adversos
- Hipercalemia
- Acidose metabólica
- Associações contra-indicadas: IECA, antagonistas AT1
e β-bloqueadores
- AINES (hiperpotassemia)
Farmacocinética da amilorida e triantereno
Amilorida
- Baixa biodisponibilidade
- Meia-vida longa (21 h)
- Excreção urinária (inalterada)
Triantereno
- Biodisponibilidade maior
- Meia-vida curta (4 h)
- Metabolismo hepático
4-hidroxitriantereno (ativo)
Antagonista de receptores de
mineralocorticóides
Receptor
mineralocorticóide
aldosterona
espironolactona
X
Na+/K+
ATP-ase
Na+
mRNA
Ducto coletor
Lang F et al., Clin. Exp. Nephrol (2005) 9: 91-99
Espironolactona
Antagonista da aldosterona
Indicações clínicas
- Hiperaldosteronismo, ICC
- Associação com diuréticos tiazídicos ou de alça
Efeitos adversos
-
Hiperpotassemia
-
Associações contra-indicadas: IECA, antagonistas AT1
e β-bloqueadores
Desconforto TGI (úlceras)
Acidose metabólica
Impotência e  libido
Ginecomastia
-
Farmacocinética da espironolactona
Administração e metabolização
- Biodisponibilidade oral (65%)
- Extenso metabolismo hepático
Meia-vida (1,5 h)
Metabólito ativo (canrenona)
- meia-vida (16,5 h)
- Ação depende da cinética da aldosterona
Excreção de Na+ e H2O
Diurético
 Volume sangüíneo
 Fluxo sangüíneo renal
Angiotensinogênio
Renina
Angiotensina I
Vasoconstrição
Receptor
mineralocorticoide
no TCD
Aldosterona do
adrenal córtex
Angiotensina II
Receptor AT1
Diuréticos osmóticos
Manitol (i.v.), glicerina, isossorbida, uréia
Indicações clínicas
- Elevação aguda da pressão intracraniana
- Glaucoma, IRA
Efeitos adversos
- Hipernatremia (perda de água > eletrólitos) ou
hiponatremia
- Expansão do vol. liq. extracelular
Edema pulmonar e ICC
- Cefaléia, náusea, vômitos (hiponatremia)
Diuréticos
• Inibidores da
anidrase carbônica
• Osmóticos
• Túbulo proximal
• acetazolamida
• glaucoma
• Inertes
• Túbulo proximal, coletor, alça de Henle
• Manitol
Diuréticos
• Tiazídicos
• De alça
• Túbulo distal
• Melhor perfil farmaco-cinético e
dinâmico para a hipertensão
• Alça de Henle
• Muito potente
• Hipopotassemia mais importante
• Poupadores de K+
• Túbulo coletor
• Fraco como diurético
• Evita perda de K+
Diuréticos
Disponíveis no Brasil
Medicamentos
Diuréticos
Tiazídicos
Clortalidona
Hidroclorotiazida
Indapamida
Indapamida SR
Alça
Bumetamida
Furosemida
Piretanida
Poupadores de potássio
Amilorida (em associação)
Espironolactona
Triantereno (em associação)
Posologia
Mínima
Máxima
Número de
tomadas/dia
12,5
12,5
2,5
1,5
25
25
5
5
1
1
1
1
0,5
20
6
**
**
12
1-2
1-2
1
2,5
50
50
5
200
100
1
1-2
1
V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão (2006)
Anti-hipertensivos:
Interações Medicamentosas
Anti-hipertensivo
Fármacos
Diuréticos
Tiazídicos e de alça
Digitálicos
Poupadores de
potássio
Efeitos
Intoxicação digitálica por
hipopotassemia
Antiinflamatórios esteróides Antagonizam o efeito diurético
e não-esteróides.
Efeito diminuído pelos tiazídicos
Hipoglicemiantes orais
Aumento dos níveis séricos do
Lítio
lítio
Suplementos de potássio e Hiperpotassemia
inibidores da ECA
V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão (2006)
Arq. Bras. Cardiol.,Vol. 82 (Supl. 4), 2004
Lâmina
basal
Podócito
Endotélio capilar
(fenestrado)
Células
mesangiais
Carga neg
(parede capilar glomerular) X subst. carga negativa
Insuficiência Cardíaca
• Conceito
É a incapacidade do coração
em bombear sangue a uma taxa
satisfatória às necessidades
dos tecidos metabolizadores, ou
fazê-lo apenas a partir de uma
pressão de enchimento elevada
(Braunwald e Bristow, 2000).
Respostas fisiológicas compensatórias na IC
1- Atividade simpática aumentada
IC
DC
PA
barorreceptores
atividade simpática
Força de contração do coração vasoconstrição
Freqüência cardíaca
TRABALHO DO CORAÇÃO !!!!!
Respostas fisiológicas compensatórias na IC
2- Retenção de líquido
IC
débito cardíaco
fluxo sanguíneo renal
renina
Angiotensinogênio
angiotensina I
ECA
angiotensina II
VASOCONSTRIÇÃO
aldosterona
Respostas fisiológicas compensatórias na IC
3- Hipertrofia do miocárdio
IC
débito cardíaco
musculatura cardíaca
ventrículo incapaz de
bombear o sangue
INSUFICIÊNCIA
SISTÓLICA
volume
intraventricular
INSUFICIÊNCIA
DIASTÓLICA
Tratamento da Insuficiência Cardíaca
Inotrópicos Positivos
• Glicosídeos Cardíacos: Digitálicos (digoxina)
• Agonistas -adrenérgicos: Dobutamina
• Inibidores da fosfodiesterase: Inanrinona e
Milrinona
AGENTES INOTRÓPICOS
Ca++ intracelular
contração do músculo cardíaco
DÉBITO CARDÍACO
Digoxina
5
Bomba cálcio
ATP-ase
3
4
Contração
Entrada de cálcio:
● Abertura de canais de Ca2+ voltagem-dependente
do tipo L
● Entrada de Ca2+ induz a liberação de Ca2+ do
retículo sarcoplasmático
● [Ca2+]i aumenta de 100 nM para 10 μM
● Ca2+ liga-se a troponina C que promove o
deslizamento dos filamentos de actina e
miosina (contração)
Contração
Saída de cálcio:
● Após a contração, o Ca 2+ retorna ao
retículo através de bombas de Ca2+
ATPase
● Ca2+ é bombeado para fora da célula pela
troca eletrogênica de um íon Ca2+ com a
entrada de 3 Na+
Meio extracelular
Glicosídeos
-
Meio intracelular
[Na+]i Impede troca de Na+ por Ca++ (saída de Ca++)
Ca+2
Ca+2 Na+
Na+
K+
Na+/K+
-ATPase
Ca+2
retículo
sarcoplasmático
Ca+2 Na+
Na+
K+
DIGITÁLICOS
(glicosídeos cardiotônicos)
Digoxina
Ca+2 livre
CONTRAÇÃO
DIGITÁLICOS
ATIVIDADE
SIMPÁTICA
TÔNUS
VAGAL
DÉBITO
CARDÍACO
DEMANDA DE
OXIGÊNIO
DIGITÁLICOS
Interação medicamentosa
1- Redução do potássio plasmático potencializa o efeito dos
glicosídeos.
2- Associação com diuréticos de alça ou tiazídicos pode causar
arritmias.
3- Antibióticos (metab. no TGI por bactérias)
4- Associação com verapamil (aumenta níveis séricos da
digoxina)
Efeitos adversos
- Potencial arritmogênico
- Anorexia, náuseas, vômitos e diarréia;
- Distúrbios visuais, alucinações
AGONISTAS β-ADRENÉRGICOS
Canais lentos de Ca++
voltagem-dependente
Dobutamina
Ca++
β1
Adenilato
ciclase
P
Ca++
PKA ativa
AMPc
ATP
PKA inativa
CONTRAÇÃO
Taquicardia excessiva
Arritmias
Tolerância
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
Adenilato ciclase
ATP
AMPc
Fosfodiesterase-3
5´AMP
Coração
Ca++
contração
Inanrinona (Anrinona)
Milrinona
Vasculatura periférica
Ca++
vasodilatação
pré e
pós-carga
5
Levosimendana
Bomba cálcio
ATP-ase
3
4
Levosimendana
- Melhora a força de contração
-Não prejudica o relaxamento
Metabolização
- Meia-vida (1 hora)
-Gera metabólito ativo
(efeito perdura por até 7-9 dias
após interrupção da infusão)
- Acetiladores lentos e rápidos
Reações adversas: cefaléia, hipotensão
redução de hemoglobina
fibrilação atrial, taquicardias
tontura, náusea e vômito
hipocalemia
palpitações
Fármacos sem efeitos inotrópicos
positivos
diuréticos
volume plasmático
edema
pré-carga
trabalho cardíaco
pós-carga
pressão sanguínea
sobrecarga cardíaca
INIBIDORES DA ENZIMA
CONVERSORA DE ANGIOTENSINA
cininogênio de
alto peso molecular
angiotensinogênio
renina
INIBIDORES
DA ECA
angiotensina I
calicreína
plasmática
bradicinina
ECA
angiotensina II
Vasodilatação
aldosterona
tônus simpático
hipertrofia
peptídeos
inativos
vasodilatação
NO
PGI2
EDHF
Bloqueadores dos receptores de
Angiotensina II
Angiotensina II
Losartan, Valsartan,
Candesartan
Receptor AT1
Liberação de aldosterona
Vasoconstrição
Estimulação do SN simpático
Hipertrofia celular
Resistência periférica
débito cardíaco
IECA e bloqueadores AT1
Sal e água
Dilatação arteriolar
Retorno venoso
Pressão diastólica
Resistência periférica
Pré-carga
Pós-carga
Atividade simpática e
remodelagem
 - Bloqueadores
Fármaco
Atividade
Receptores Receptores Receptores simpatomimética
α1
β2
β1
intrínseca
Atenolol
+
0
0
0
Carvedilol
+
+
+
0
Metoprolol
+
0
0
0
Pindolol
+
+
0
+
Propranolol
+
+
0
0
Bisoprolol
+
0
0
0
- bloqueadores
Carvedilol, Bisoprolol e Metoprolol
-
Redução da taquicardia excessiva e dos níveis elevados de
catecolaminas
-
Terapia que exige cautela pois pode agravar a IC
-
Resultado pode levar meses de tratamento
-
Reduz a incidência de morte súbita (antiarrítmico?)
 - Bloqueadores
- Efeitos adversos:
- Hipertensão de rebote (interrupção súbita)
- Pacientes diabéticos (hipoglicemia)
- Broncoconstrição (asmáticos)
- AINES podem reduzir o efeito antihipertensivo (propranolol)
Nitrovasodilatadores
Nitratos
orgânicos
Células
endoteliais
NO
+
Guanililciclase
PDE-5
-
GMPc
GTP
+
PKG
+
Miosina LC
MLCK
miosina fosfatase
+
PO4
Miosina LC-PO4
Actina
Contração
Miosina LC
Relaxamento
Nitrovasodilatadores
Aumento da capacitância venosa
Redução da pressão de enchimento ventricular
Redução da pré-carga
Aumento do fluxo coronariano
NITRATOS ORGÂNICOS
Nitratos orgânicos
Dinitrato de isossorbida
Nitroglicerina
Mononitrato de isossorbida
Efeitos adversos:
- hipotensão postural
- taquicardia
- cefaléia
Limitação:Tolerância
Óxido nítrico
(NO)
Guanilato ciclase
GTP
GMPc
Ca++ intracelular
Ativação de PKG
relaxamento da musculatura
lisa vascular
Insuficiência Cardíaca

Insuficiência cardíaca sistólica


É a mais comum, correspondendo a 70% dos
casos de IC.
Ocorre uma deficiência na contratilidade
miocárdica,  do volume de ejeção, dilatação
cardíaca e elevação da pressão diastólica de V
Insuficiência cardíaca diastólica

Corresponde a 30% dos casos de IC.
O ventrículo não relaxa adequadamente
A ejeção é normal, porém, as custas de uma
elevada pressão de enchimento ventricular